關(guān)于雙膦酸藥物治療選擇第1頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月Page

2內(nèi)容

雙膦酸藥物作用機制循證醫(yī)學1.HORIZON研究—唑來膦酸與安慰劑對比

循證醫(yī)學2.唑來膦酸與利塞膦酸比較循證醫(yī)學3.唑來膦酸與阿侖膦酸對比1234第2頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸藥物作用機制通過抑制破骨細胞抑制骨吸收雙膦酸藥物與骨礦鹽羥基磷灰石(Ca2+)有高親和力雙膦酸藥物與骨表面羥基磷灰石長期結(jié)合，僅在破骨細胞進行骨吸收時，從骨表面被移除。第3頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

雙膦酸類藥物的功能基團R1=–OH,R2=–CH2 利塞膦酸膦酸基團是藥物與骨組織羥基膦灰石結(jié)合的關(guān)鍵部位，決定藥物的生化特性R1=–OH,R2=–(CH2)2NH2

帕米膦酸R1=–OH,R2=–(CH2)3NH2

阿倫膦酸NR1=–OH,R2=–CH2 唑來膦酸NNR2R1COOHOHOHOHOPPR2

基團決定的是藥物抗骨吸收能力，以及與羥基磷灰石的結(jié)合力當R1基團是羥基時，可以增加藥物與骨的結(jié)合力第4頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月雙膦酸藥物—不同的R2

側(cè)鏈結(jié)構(gòu)NPOOPOHOHOHOHOHC利塞膦酸NNPOOPOHOHOHOHHOC唑來膦酸H2NPOOPOHOHOHOHOHC伊班膦酸阿倫膦酸CH3NPOOPOHOHOHOHOHC第5頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月甲羥戊酸牛龍牛兒醇焦磷酸酯法尼酯焦磷酸(FPP)牻牛兒基牻牛兒基焦磷酸(GGPP)HMG-CoAFPP

合成酶膽固醇他汀類藥物X含氮雙膦酸藥物抑制FPP合酶，從而阻止小分子鳥苷三磷酸酶信號蛋白的異戊烯化，而后者對于保證細胞的功能和存活都是必需的。XSSSRasRhoRab雙膦酸藥物作用機制

抑制破骨細胞RogersMJ,FrithJC,LuckmanP,etal.Bone.1999;24(suppl):73S-79CoxonFP,HelfrichMH,LarijanB,etal.JBiolChem.2001;276:48213-48222.被單核細胞吸收可能會引起急性期反應第6頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月CourtesyofDrFraserCoxon,UniversityofAberdeen側(cè)視俯視雙膦酸藥物作用機制

被破骨細胞從骨表面攝取骨表面雙膦酸藥物破骨細胞細胞膜和細胞器細胞骨架破骨細胞骨吸收時從骨表面攝入雙膦酸藥物細胞內(nèi)雙膦酸藥物骨吸收陷凹第7頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸是作用最強的雙膦酸鹽GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.高鈣血癥小鼠體內(nèi)相對抑制強度體外相對抑制強度，骨培養(yǎng)100101102103104105106100101102103唑來膦酸利塞膦酸鹽伊班膦酸鹽阿侖膦酸鹽奧帕膦酸鹽帕米膦酸Neridronate氯屈膦酸鹽羥乙雙膦酸鹽R=0.97動物研究證實：唑來膦酸的骨吸收抑制強度是帕米膦酸鹽的100-850倍第8頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸：關(guān)鍵藥理學特性體外研究：骨表面的強結(jié)合力最強的結(jié)合率最低的脫離率體外研究：強大的FPP合成酶

抑制作用最強的抗吸收作用最低的用藥劑量一年僅需用藥一次NancollasGH,etal.Bone.2006;38:617-627.DunfordJE,etal.JPharmacolExpTher.2001;296:235-242.與羥基磷灰石的結(jié)合力101243KL(L/molx106)CLOETDRISIBAALNZOLALNIBARISZOLIC50(mM)0.00.10.20.30.40.5rhFPP合成酶2第9頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月單次靜脈注射人類的等效劑量

對于骨組織微結(jié)構(gòu)具有保護作用

去卵巢大鼠治療32周后近端脛骨干骺端Micro-CT圖像

GasserJA,GreenJR.Bone.2002;30(3):41S.成人唑來膦酸5mg的等效劑量OVX

4μg/kg

20μg/kg100μg/kgSHAM第10頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸抑制骨吸收與礦化作用

具有更高的治療比GreenJR,etal.JBoneMinerRes.1994;9:745-751.2.Dataonfile,Novartis.體外顱骨測量：抑制重吸收vs礦化作用治療比抑制礦化抑制骨吸收化合物400200.05阿倫膦酸IC50(μM)

2IC50(μM)1500帕米膦酸1000.215,0000.00230唑來膦酸0.4氯屈膦酸50125利塞膦酸0.0160060.02伊班膦酸40084.0依替膦酸102.5第11頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸在骨組織循環(huán)的可能機制高吸附力的雙膦酸藥物在骨組織中很少彌散，停留在骨表面附近BPBPBPBP通過循環(huán)強大的再吸附作用BP低脫離BP迅速吸收R.G.G.Russell/Bone40(2007)S21–S25注射后幾個月內(nèi)組織液中仍可檢測到雙膦酸類藥物唑來膦酸與骨礦鹽的強大結(jié)合力:第12頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月Page

13HORIZON-RecurrentFractureTrial一年一次給予唑來膦酸5mg主要終點-降低髖部脆性骨折后手術(shù)治療患者新發(fā)骨折風險次要終點--降低臨床椎體、髖部以及非椎體骨折風險

--治療12、24個月增加非髖部骨折人群全髖、股骨頸BMD第13頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HORIZON-RecurrentFractureTrial隨機、雙盲、安慰劑對照試驗2127男性和女性,148臨床研究中心,23國家治療一年注射一次唑來膦酸或安慰劑起始負荷劑量維生素D50,000–125,000IU鈣劑1000–1500mg/d;vitaminD800–1200IU/d隨訪四次，分別在治療后第6,12,24,和36個月LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第14頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸降低3年臨床骨折累積危險性達35%ZOL5mg 1065 1013 950 895 762 628 473 316 212 129安慰劑 1062 1010 947 884 742 611 443 305 190 11904812162024283236月02468101214161820累積危險性(%)風險率,0.65(95%CI,0.50–0.84)P=.0012危險人數(shù)ZOL5mg(n=1065)安慰劑(n=1062)35%絕對風險降低,5.3%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第15頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸5毫克總死亡率降低達28%月024681012141618風險率,0.72(95%CI,0.56–0.93)P=.0117累積危險性(%)04812162024283236危險人數(shù)ZOL5mg 1054 1029 987 943 806 674 507 348 237 144安慰劑 1057 1028 993 945 804 681 511 364 236 149ZOL5mg(n=1065)安慰劑(n=1062)28%絕對風險降低,3.7%LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第16頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月骨折延遲愈合的發(fā)生率（%）1/584/467/1768/27112/5646/19112/23118/575唑來膦酸5mg安慰劑≤2周>2-4周>4-6周>6周P值OR（95%CI）0.19(0.01,1.35)0.78(0.25,2.40)1.80(0.73,4.67)1.48(0.72,3.20)0.100.670.200.29研究結(jié)論：術(shù)后注射唑來膦酸不影響骨松骨折愈合骨折手術(shù)后滴注唑來膦酸時間

對骨折愈合無臨床影響LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第17頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月HORIZON-RecurrentFractureTrial

結(jié)論ZOL5mg髖部骨折手術(shù)后90天內(nèi)治療：整體臨床骨折風險降低35%椎體骨折風險降低46%非椎體骨折風險降低27%死亡率降低28%沒有出現(xiàn)下頜骨壞死、骨折愈合延遲、心血管以及腎臟毒性反應ZOL5mg是第一個證實具有降低髖部骨折后

再發(fā)骨折以及死亡率的骨質(zhì)疏松治療藥物LylesKW,etal.NEnglJMed.2007.[e-publication10.1056/NEJMoa074941]第18頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸與利塞磷酸

調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)換的比較研究唑來膦酸與利塞磷酸第19頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸與利塞膦酸治療

堿性磷酸酶正?；熜П容^天數(shù)010203040506070809010010286391182*7%

堿性磷酸酶水平正?；颊甙俜直?%) *P<.001.唑來膦酸(n=176)利塞磷酸(n=171) ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.1%*63%*76%*89%26%49%58%第20頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸使平均血漿堿性磷酸酶

水平恢復正常* P<.001 010286391182天數(shù)0100200300400500全血堿性磷酸酶水平(U/L)*****隨訪時平均血漿堿性磷酸酶水平(SE)唑來膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)正常范圍 ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;353:898-908.* P<.001 * P<.001 * P<.001 * P<.001 第21頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸使平均尿CTX水平恢復正常0300600900120015001800210024002700300033003600*****唑來膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)天數(shù)尿α-CTX(mg/mmolcreat)010286391182隨訪時平均尿CTX水平變化絕對值ReidIR,etal.NEnglJMed.2005;358:898-908.*P<.001.第22頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸使平均血漿P1NP水平恢復正常0100200300400500600血漿P1NP(ng/mL)*****唑來膦酸(n=176)利塞膦酸(n=171)010286391182天數(shù)參考范圍*P<.001betweengroups.ReidI,etal.PosterpresentedatECCEO6;March15-18,2006;Vienna,Austria.第23頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月唑來膦酸與利塞膦酸療效比較

結(jié)論單次靜脈輸注15分鐘唑來膦酸與利塞膦酸比較：治療僅一個月時即產(chǎn)生更強的治療反應，患者血漿堿性磷酸酶水平正常率過高堿性磷酸酶水平降低≥75%患者百分比無論患者基線狀態(tài)，均維持更強療效持久的緩解期第24頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月25唑來膦酸5mg和阿侖膦酸鹽70mg

治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥療效對比研究入選主要標準絕經(jīng)后女性年齡在45-79歲之間篩查前3個月內(nèi)腰椎或股骨頸DXA掃描的T評分≤-2.0隨機分配128位患者（117位完成試驗，11位中止研究）唑來膦酸與阿侖膦酸鹽第25頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月

SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.研究目的主要目的：通過比較與1周時尿液NTX基線變化的百分比，評價對骨轉(zhuǎn)換的起效速度次要目的：與基線相比，評價尿液NTX、血清β-CTX和骨特異性堿性磷酸酶隨時間變化的百分比評價患者對每年一次靜脈輸液或每周口服治療

（第24周調(diào)查問卷）的傾向性第26頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月27平均尿NTX（±標準差）(nmolBCE/mmol肌酐)ZOL5mg

(n=69)ALN70mg

(n=59)*P＜0.001SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.基線和一周時的尿NTX水平46.145.815.235.501020304050基線第1周基線第1周P<.0001*第27頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月Page

2828*P＜0.001表示ZOL與ALN相比自基線的相對變化ALN＝阿侖膦酸鹽；NTX=Ⅰ型膠原的N端肽；ZOL＝唑來膦酸SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.平均血清β-CTX隨時間的變化平均血清β-CTX(±標準差)

(ng/mL)0.30.202468101214161820222426周0.00.50.40.1*?****ZOL5mg(n=69)ALN70mg(n=59)第28頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月29SaagK,etal.Bone.2007;40:1238-1243.患者傾向性調(diào)查表研究結(jié)束時（此時患者仍處于盲態(tài)）向患者發(fā)放傾向性調(diào)查表要求患者針對下述4種標準選擇一種治療（每年一次靜脈輸注、每周口服片劑或兩種均可）更方便更滿意更希望長期治療總體傾向性第29頁，課件共35頁，創(chuàng)作于2023年2月Page

30~0.7mg52%48%通過腎臟排出1,3<0.4mg70mg/w(52x70mg=3640mg/y)阿侖膦酸鈉口服:<1%

生物利用度>99%經(jīng)過消化系統(tǒng),而不被吸收3KhanSA,KanisJA,VasikaranSetal(1997)Eliminationandbiochemicalresponsestointravenousalendronateinpostmenopausalosteoporosis.JBoneMinerRes12:1700–1707*Invivopotency:Doseatwhicha20%BMDincreaseisobserved(Drugsubstancemicrogram/kg)12ChenT,BerensonJ,VescioRetal(2002)Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofzoledronicacidincancerpatientswithbonemetastases.JClinPharmacol42:12281RussellRGG,WattsNB,EbetinoFHandRogersMJ(2008)Mechanismsofactionofbisphosphonates:similaritiesanddifferencesandtheirpotentialinfluenceonclinicalefficacy.OsteoporosInt19:733–7590.08*1.52*靜點與口服雙膦酸藥物有何不同?約1:205mg/y劑量血漿骨組織61%3mg39%通過腎臟排出(24h)1,22mg唑來膦酸5mgIV:100%

生物利用度所需藥物濃度*(52wx<0.4mg<21mg/