章章局麻藥詳解演示文稿1目前一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)（優(yōu)選）章章局麻藥2目前二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)布洛芬(三)芳基丙酸類(lèi)三、芳基烷酸類(lèi)芳基乙酸類(lèi)芳基丙酸類(lèi)3目前三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)20世紀(jì)60年代在研究某些植物生長(zhǎng)激素時(shí)，發(fā)現(xiàn)萘乙酸、吲哚乙酸、苯乙酸等化合物都具有一定的消炎作用。1、芳基丙酸類(lèi)的發(fā)現(xiàn)過(guò)程在對(duì)上述結(jié)構(gòu)類(lèi)型的構(gòu)效關(guān)系研究中，發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使消炎作用增加。4-異丁基苯乙酸具有較好的消炎鎮(zhèn)痛作用，對(duì)胃腸道刺激性較小，1966年作為鎮(zhèn)痛消炎藥應(yīng)用于臨床后，發(fā)現(xiàn)它大劑量服用時(shí)，使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高，產(chǎn)生肝臟毒性。4目前四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)后進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在乙酸基的碳原子上引入甲基，得到4-異丁基--甲基苯乙酸，即布洛芬，不但消炎鎮(zhèn)痛作用增強(qiáng)，且毒性也有所降低。布洛芬繼續(xù)對(duì)布洛芬結(jié)構(gòu)類(lèi)似物進(jìn)行研究，得到萘普生、吲哚洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、吡洛芬等芳基丙酸類(lèi)鎮(zhèn)痛抗炎藥萘普生布替布芬布替布芬與布洛芬作用相似，但致潰瘍作用較輕。5目前五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)用于臨床上治療風(fēng)濕性及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、神經(jīng)炎、紅斑狼瘡、咽炎、喉炎及支氣管炎等。2、芳基丙酸類(lèi)的臨床應(yīng)用6目前六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)3、芳基丙酸類(lèi)藥物7目前七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)8目前八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)★布洛芬ibuprofen藥用消旋體本品的消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃腸道副作用小，對(duì)肝、胃及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用。臨床上廣泛用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，一般病人耐受性良好，治療期間血液常規(guī)及生化值均未見(jiàn)異常。9目前九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)布洛芬的合成：Darzen反應(yīng)10目前十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)布洛芬的體內(nèi)代謝布洛芬在體內(nèi)代謝產(chǎn)物主要為S(+)構(gòu)型，R(-)構(gòu)型還可轉(zhuǎn)化為S(+)構(gòu)型11目前十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)萘普生naproxen藥用S(+)異構(gòu)體自上市以來(lái)一直位于該類(lèi)藥物的銷(xiāo)售前列。在抑制前列腺素生物合成方面，是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，布洛芬的3~4倍，但比吲哚美辛低。萘丁美酮（Nabumetone）芳基乙酸的前藥活性代謝物6-甲氧基-2-萘乙酸12目前十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)芳環(huán)或芳雜環(huán)，平面結(jié)構(gòu)4、芳基丙酸類(lèi)的構(gòu)效關(guān)系羧基與芳環(huán)之間相距一個(gè)C原子，羧基位有一甲基，限制COOH的自由旋轉(zhuǎn)，使其保持與靶點(diǎn)適合結(jié)合的構(gòu)象，增強(qiáng)消炎鎮(zhèn)痛作用芳環(huán)上引入疏水基團(tuán)，可以在COOH對(duì)位或間位芳環(huán)COOH的對(duì)位引入疏水基團(tuán)后，還可以在間位引入一個(gè)吸電子基團(tuán)，如F,Cl等，使COOH的對(duì)位基團(tuán)產(chǎn)生扭轉(zhuǎn)，與芳基丙酸的芳環(huán)非共平面，利于與靶點(diǎn)結(jié)合，可增強(qiáng)抗炎活性氟比洛芬13目前十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)5、芳基丙酸類(lèi)的光學(xué)活性*對(duì)映異構(gòu)體的生理活性、毒性、體內(nèi)分布、代謝等方面均有差異一般S構(gòu)型活性大于R構(gòu)型。但目前僅萘普生和布洛芬有單一異構(gòu)體上市，其他仍是消旋體用于臨床手性會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)化。通常R構(gòu)型轉(zhuǎn)化為活性大的S構(gòu)型14目前十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱(chēng)為昔康類(lèi)(Oxicams)，是一類(lèi)結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。該類(lèi)藥物是20世紀(jì)70年代，Pfizer公司為了得到不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜環(huán)化合物后而得到的一類(lèi)抗炎藥。本類(lèi)藥物雖無(wú)羧基，但亦有酸性吡羅昔康舒多昔康美洛昔康四、苯并噻嗪類(lèi)15目前十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)昔康類(lèi)藥物（oxicams），其結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系研究表明，R1為甲基時(shí)，活性最強(qiáng)，而R則可以是芳核或芳雜環(huán)。此類(lèi)藥物多顯酸性，其pKa值在4～6之間。芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物。這些使得酸性更強(qiáng)，且更有利于電荷分散而穩(wěn)定16目前十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)吡羅昔康舒多昔康美洛昔康噻吩昔康伊索昔康安吡昔康均為抗炎鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)、毒性小的長(zhǎng)效藥物。美洛昔康對(duì)環(huán)氧酶-2(COX-2)的選擇性較高，因而致潰瘍的副作用小。安吡昔康是吡羅昔康的前體藥物，口服后在胃腸道中轉(zhuǎn)化為吡羅昔康產(chǎn)生作用，其副作用比原藥低。這類(lèi)藥物的半衰期都比較長(zhǎng)，吡羅昔康可達(dá)36~45h。17目前十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)作用機(jī)制解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥的作用機(jī)理主要是抑制環(huán)氧化酶（COX），減少了Prostaglandins的合成，從而起到了解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。18目前十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)花生四烯酸(不飽和脂肪酸)(AA)環(huán)氧化酶COXPGG2PGH2過(guò)氧化氫酶非甾體抗炎藥物前列腺素PG生物合成圖示花生四烯酸與膜上的磷脂呈結(jié)合狀態(tài)磷脂酶PGG2和PGH2：前列腺素PG的內(nèi)過(guò)氧化物前列腺素PG，主要是PGE2，擴(kuò)張血管，導(dǎo)致炎癥性疼痛和發(fā)熱。公認(rèn)的強(qiáng)致熱物。異構(gòu)化酶白三烯(LT)花生四烯酸脂氧酶(LOX)白三烯與PG一樣，是一組化合物。如LTC4、LTD4、LTE4等，可引起過(guò)敏和炎癥反應(yīng)甾體抗炎藥19目前十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)1991年發(fā)現(xiàn),COX至少有兩種亞型存在,即COX-1和COX-2。COX-1:原生酶，保護(hù)胃腸道黏膜、調(diào)節(jié)腎臟血流、促進(jìn)血小板聚集等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。被抑制后可產(chǎn)生胃腸道和腎臟毒性。COX-2:誘導(dǎo)酶，在外來(lái)刺激下才大量產(chǎn)生。通過(guò)對(duì)PG合成的促進(jìn)，介導(dǎo)疼痛、炎癥和發(fā)熱等反應(yīng)。傳統(tǒng)非甾體抗炎藥作用靶點(diǎn)為COX異構(gòu)酶(COX-1、COX-2)。起抗炎作用是通過(guò)抑制COX-2，產(chǎn)生不良反應(yīng)是因?yàn)橐种屏薈OX-1。因此，高選擇性的COX-2抑制劑成為新的研究方向。非甾體抗炎藥物的作用靶點(diǎn)：1、抑制COX20目前二十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)2、抑制花生四烯酸脂氧酶(LOX)LOX催化白三烯LT的合成，主要導(dǎo)致氣管炎的發(fā)生3、COX和LOX雙重阻斷21目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)二芳基雜環(huán)類(lèi)COX-2選擇性抑制劑在90年代初發(fā)現(xiàn)了具有選擇性抑制COX-2的兩個(gè)先導(dǎo)化合物Ns-398和Dup697。經(jīng)結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到塞來(lái)昔布（celecoxib）和羅非昔布（rofecoxib）。塞來(lái)昔布羅非昔布22目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)塞來(lái)昔布為一典型的COX-2抑制劑，為根據(jù)COX酶的特征運(yùn)用現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的方法所設(shè)計(jì)的新藥，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。非甾體抗炎藥物作用的靶點(diǎn)為COX抑制劑，傳統(tǒng)的非甾體抗炎藥是通過(guò)抑制存在包括在胃腸道和腎臟等部位的COX異構(gòu)酶，減少生理上的前列腺素的形成來(lái)產(chǎn)生其生物活性，因此，不可避免產(chǎn)生對(duì)胃腸道和腎臟的毒性。塞來(lái)昔布沒(méi)有胃腸道和腎臟毒害作用。23目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)對(duì)塞來(lái)昔布進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造(多為對(duì)五元環(huán)部分改造)，得到昔布類(lèi)藥物。但近來(lái)發(fā)現(xiàn)，昔布類(lèi)藥物會(huì)影響心血管功能，一些上市藥物被撤銷(xiāo)或被要求修改說(shuō)明書(shū)。如羅非昔布，2004年被默沙東召回有報(bào)道稱(chēng)，非甾體抗炎藥物(阿司匹林除外)可能均有此副作用，但強(qiáng)度低，故在使用該類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)按藥物說(shuō)明書(shū)使用。24目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)A.5-羥色胺B.組胺C.組氨酸D.賴(lài)氨酸吲哚美辛是以（）的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)進(jìn)行研究的A.萘丁美酮B.雙氯酚酸C.萘普生D.阿司匹林E.塞來(lái)昔布芳基丙酸類(lèi)藥物最主要的臨床作用是（）A.阿司匹林主要抑制COX-1B.COX-2抑制劑能避免胃腸道副反應(yīng)C.COX-2在炎癥細(xì)胞的活性很低D.阿司匹林的胃腸道副反應(yīng)主要是酸性基團(tuán)造成下列哪一個(gè)說(shuō)法正確（）下列非甾體抗炎藥中，哪個(gè)在體外無(wú)活性（）A.中樞興奮B.抗血栓C.降血脂D.抗病毒E.消炎鎮(zhèn)痛25目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

peripheralnervoussystemdrugs26目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)第五節(jié)局部麻醉藥

LocalAnesthetics27目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)麻醉藥是指能使整個(gè)機(jī)體或機(jī)體局部暫時(shí)、可逆性失去知覺(jué)及痛覺(jué)的藥物。華佗是世界上第一個(gè)對(duì)病人實(shí)施麻醉后進(jìn)行手術(shù)的醫(yī)生，他在手術(shù)中使用“麻沸散”對(duì)病人進(jìn)行麻醉。28目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)19世紀(jì)中期后才有現(xiàn)代外科手術(shù)莫爾頓把乙醚用于全麻手術(shù)成功1846第一次公開(kāi)麻醉手術(shù)29目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥吸入麻醉藥?kù)o脈麻醉藥中樞系統(tǒng)的麻醉，用于大型手術(shù)或不能用局部麻醉藥的患者。外周系統(tǒng)的麻醉，適用于小型手術(shù)或局部手術(shù)的麻醉藥，在口腔、眼科、婦科、外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛恩氟烷：1，1，2-三氟-2-氯-乙基-二氟甲醚鹽酸氯胺酮作用于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干，可逆性地阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦的傳導(dǎo)，在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺(jué)消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。30目前三十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)特點(diǎn)：意識(shí)清醒、無(wú)痛覺(jué)特性：對(duì)神經(jīng)組織有高度的選擇性，局部應(yīng)用無(wú)刺激性，不損傷組織，作用快而作用時(shí)間長(zhǎng)，安全范圍大而毒副作用小。副作用：主要是對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的副作用局部麻醉藥是指當(dāng)局部使用時(shí)能夠可逆性地阻斷神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物局麻藥使用后，痛覺(jué)溫覺(jué)觸覺(jué)深部感覺(jué)運(yùn)動(dòng)功能依次消失定義:在意識(shí)清醒的條件下引起局部組織暫時(shí)痛覺(jué)消失，以便順利地進(jìn)行外科手術(shù)。31目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)酯類(lèi)普魯卡因酰胺類(lèi)利多卡因氨基醚類(lèi)氨基酮類(lèi)氨基甲酸酯類(lèi)脒類(lèi)其它類(lèi)局部麻醉藥結(jié)構(gòu)分類(lèi):32目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型天然生物堿可卡因普魯卡因酯類(lèi)局部麻醉藥局麻藥的發(fā)展過(guò)程體現(xiàn)了剖析活性天然產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)，通過(guò)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、作用優(yōu)化、類(lèi)型衍化，進(jìn)行藥物化學(xué)研究的思路經(jīng)典例子★普魯卡因苯甲酸氨基醇33目前三十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)1532年秘魯人通過(guò)咀嚼南美洲古柯樹(shù)葉止痛。1860年從古柯樹(shù)葉中提取出可卡因，1884年作為局麻藥正式用于臨床。但具有成癮性，且有中樞興奮作用，已成為國(guó)際上主要的毒品之一。從可卡因到普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程：34目前三十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)①兩個(gè)酯基水解從可卡因到普魯卡因的結(jié)構(gòu)改造過(guò)程：可卡因愛(ài)康寧HR必要基團(tuán)R：其它羧酸均無(wú)局麻作用局麻作用降低或消失35目前三十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)局麻活性﹥甲氧羰基并非活性所必須的基團(tuán)托哌可卡因可卡因36目前三十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十六點(diǎn)莨菪