藥物多晶型及分析方法詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點（優(yōu)選）藥物多晶型及分析方法目前二頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點

熔點高，化學穩(wěn)定性最好，但溶解度、溶出速度最低。

穩(wěn)定性雖低于穩(wěn)定型，但常溫下仍比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，且有較高的溶解度和溶出速度.不穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型易轉變?yōu)榉€(wěn)定型而影響療效，應采取措施阻止轉型，促使藥物亞穩(wěn)定型穩(wěn)定化。穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型（3）穩(wěn)定性目前三頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點例利福平1976年以前國產的利福平都是無定形，穩(wěn)定性差，分子內部容易發(fā)生氧化、水解及轉化，故無法保證有效期。1977年改變工藝條件后，得到亞穩(wěn)晶型產品，質量顯著提高。目前四頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點2、多晶形與固體制劑的生物利用度和藥效藥物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影響到藥物的生物利用度和藥效。

例無味氯霉素氯霉素的棕櫚酸酯，本身無效，在體內經酯酶水解，釋放出氯霉素。A型----穩(wěn)定型難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，無藥效。

B型----亞穩(wěn)型易被酯酶水解，溶出速度快，易吸收，血藥濃度為A型的7倍，療效高。C型----亞穩(wěn)型易變?yōu)锳型，溶出速度介于A、B之間，血藥濃度不高，與A型同稱為“非活性型”。我國在1975年以前生產的無味氯霉素原料、片劑、膠囊都為無效的A型。目前五頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點例磺胺-5-甲氧嘧啶有3種多晶型物、2種水合物及1種無定型物。將多晶型物Ⅱ、Ⅲ分別與20%阿拉伯膠漿及單糖漿的混合液中制成4%的混懸液，經人口服后，測定血藥濃度——時間曲線。市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制劑，主要含Ⅲ型。KhalilS等.JPharmSci，61，1615，1972吸收速率1.4倍目前六頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點目前七頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點并非所有藥物多晶型均顯示出顯著的生物利用度差異。例：法莫替丁有兩種晶型A、B，分別壓片，人體口服給藥，A晶型片劑口服生物利用度為46.8%，B晶型片劑口服生物利用度49.1%，經統(tǒng)計學處理，表明無顯著性差異。這可能是由于法莫替丁分子上帶有胍基的堿性化合物，在酸性胃液中能迅速溶出，成為溶液狀態(tài)，晶型差別的影響已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型對生物利用度沒有顯著影響。目前八頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點三、藥物多晶型的研究意義

研究藥物的多晶型現(xiàn)象的工作，當前已成為日?？刂扑幬锷a和新藥劑型確定前設計所不可缺的重要組成部分。

晶型保護了解某種藥物的多晶型物及其性質后，將有助于解決下列間題:（1）保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理的、化學的穩(wěn)定性;（2）提高藥物的生物利用度，減少毒性，增進療效;（3）保證每批生產的藥物間的等效性;（4）改善藥物粉末的壓片性能;（5）防止藥物在制備或貯存中產生不良晶型而影響質量。目前九頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點四、多晶型的產生及其影響因素結晶是一個復雜的過程，物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，從而形成不同的晶體結構。1、結晶工藝和條件溫度、壓力、冷卻速度、溶劑、干燥工藝條件、研磨微粉化等。2、賦形劑和其他添加劑[例]磺胺甲噁唑水混懸劑不穩(wěn)，在貯存中轉變?yōu)榘胨衔锛谆w維素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分子化合物可延緩或阻止，但羧甲基纖維素鈉可加快。目前十頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點沉淀條件的選擇[晶型沉淀的沉淀條件]稀、熱、慢、攪、陳[無定型沉淀的沉淀條件]濃、熱、快、后稀攪、電解質、不陳化（趁熱過濾）目前十一頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點無味氯霉素：無效晶型A經過熔融（87～89℃）和快速冷卻，即可轉變?yōu)橛行У腂晶型?；前芳讎f唑：溫度，晶型互變；控制冷卻和結晶速度可選擇性制備Ⅰ型和Ⅱ型。利福平是70年代熱點，存在10余種多晶型或溶劑加成物，眾多的OH，CO，NH基團易形成多種氫鍵結合方式及構型；國產主要3種，A\B\SV,A\B吸收良好,SV差,血藥濃度低。溶劑：丁醇、丙酮、乙醇乳糖酸紅霉素：冷凍干燥A型、噴霧干燥B型。甲吲噻腙：研磨晶型轉變?yōu)闊o定性，溶解速率增大了10倍，改變了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺點，增加了生物活性。但在貯存中新鮮研磨的無定性物又有轉變?yōu)榫臀锏内厔荨ｇ摅w化合物、磺胺類、紅霉素等也可經研磨粉化而引起晶型轉變。目前十二頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點第二節(jié)X射線粉末衍射法一、X射線衍射原理1、衍射:兩個波長相同、光程差一定的波2、晶體的X射線衍射晶體的原子間距和X射線波長屬同一個數(shù)量級10-10m次級X射線d晶面間距布拉格方程式平面點陣1平面點陣2目前十三頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點氨芐青霉素4種固相的典型粉末樣圖目前十四頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點3、X射線粉末衍射圖特點：準確度高，分辨能力強。每一種晶體的X射線粉末衍射圖，幾乎同人的指紋一樣，它的衍射線的分布位置和強度有著特征性規(guī)律，因而成為物相鑒定的基礎，在藥物多晶的定性與定量方面起著決定性作用。目前十五頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點二、X射線粉末衍射實驗技術1、輻射源以銅、鉬、鐵、鉻等元素為陽極靶材料的真空管一般采用靶元素的Kα線，用濾光片除去別的輻射。2、粉末衍射儀衍射角、衍射強度、晶面間距注意：相對衍射強度，相對于最強衍射線。3、制樣用瑪瑙研缽把樣品小心研磨成細粉（數(shù)微米），但要注意晶型轉變。衍射線強度的影響因素：晶體的原子的性質、實驗條件目前十六頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點三、應用1、結晶性藥物的定性鑒別參比物質粉末衍射標準品聯(lián)合委員會（JCPDS）多種有機及無機結晶性物質的粉末衍射圖

方法：選取10個最強的數(shù)據比較（1）2θ值，±0.1或±0.2度（2）衍射線的相對強度，20%以內目前十七頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點2、藥物多晶型的鑒別注意（1）研磨樣品有時發(fā)生晶型轉變（2）有些多晶體的衍射圖差異不顯著尼莫地平X-射線衍射譜目前十八頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點利眠寧(氯氮卓)目前十九頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點第三節(jié)熱分析法ThermalAnalysis，TA一、概述物質在加熱或冷卻過程種往往會發(fā)生相變、脫水、分解、氧化、還原等物理變化和化學變化，測定這些過程中能量和質量的變化。

特點：樣品量少、靈敏、快速，在較短的時間內可獲得需要復雜技術或長期研究才能得到的各種信息。目前，發(fā)達國家已把熱分析方法作為控制藥品質量的主要方法，收載在藥典中。在我國申報新藥中，熱分析法列為控制藥品質量的重要分析方法之一。分類：差示掃描量熱法、差熱分析法、熱重法目前二十頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點1、差示掃描量熱法DifferentialScanningCalorimetryDSC在程序控制溫度下，維持樣品和參比物質的溫度相同，測量輸給樣品和參比物的能量差與溫度(或時間)的關系，以熱流率（mJ/s）對爐溫或時間作圖。吸熱或放熱峰的數(shù)目、形狀、位置、峰的面積目前二十一頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點不同純度苯甲酸的DSC圖應用：（1）測定相變點（2）定性鑒別藥物或其多晶型（3）純度檢查（4）測定熱化學參數(shù)或物質的量目前二十二頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點3、熱重法（ThermalgravimetricAnalysis，TGA）在程序控溫條件下，測量物質的質量與溫度關系。應用：測定結晶水和干燥失重2、差熱分析法(DifferentialThermalAnalysis,DTA)在程序升溫爐中，測定樣品和參比物質的溫度差（△T）隨爐溫和時間的變化。目前二十三頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點無味氯霉素的DSC譜二、熱分析法檢測藥物多晶型及研究晶型轉變BA目前二十四頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點[例]阿司匹林中添加環(huán)糊精物理混合：DSC圖譜有兩個吸熱峰，413K，460K研磨后：DSC圖譜413K吸熱峰消失。目前二十五頁\總數(shù)二十七頁\編于十九點第四節(jié)其他藥物晶形分析法一、紅外光譜法紅外吸收頻率與晶狀體中分子之間的排列有關。不同晶型的紅外光譜差別不及粉末圖明顯。其他方面的原因也可能造成紅外