劑量-效應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與個(gè)體中發(fā)生的量反應(yīng)強(qiáng)度之間的關(guān)系。曲線基本類型是、形曲線。劑量-反應(yīng)關(guān)系：表示化學(xué)物質(zhì)的劑量與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率之間的關(guān)系。替代法又稱“3R”法：優(yōu)化試驗(yàn)方法和技術(shù)，減少受試動(dòng)物的數(shù)量和痛苦，取代整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法。毒效應(yīng)譜：①機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的負(fù)荷增加；②意義不明的生理和生化改變；③亞臨床改變；④臨床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的類型：①速發(fā)性或遲發(fā)性作用；②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反應(yīng)⑤特異質(zhì)反應(yīng)。急性毒作用帶：為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac=LD50/Limac。Zac值小，說明化學(xué)物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導(dǎo)致急性死亡的劑量圍窄，弓1起死亡的危險(xiǎn)性大；反之，則說明引起死亡的危險(xiǎn)性小。慢性毒作用帶：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：Zch=Limac/Limch。Zch值大，說明Limac與Limch之間的劑量圍大，由極輕微的毒效應(yīng)到較為明顯的中毒表現(xiàn)之間發(fā)生發(fā)展的過程較為隱匿，易被忽、視，故發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險(xiǎn)性小。選擇性毒性：水平：可發(fā)生在物種之間、個(gè)體（易感器官為靶器官）和群體（易感人群為高危人群三個(gè)水平。原因：①物種和細(xì)胞學(xué)差異；②不同生物或組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)生物轉(zhuǎn)化過程的差異；③不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)親和力的差異；④不同組織器官對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異。毒性和毒效應(yīng)的區(qū)別：毒性是化學(xué)物固有的生物學(xué)性質(zhì)，我們不能改變化學(xué)物的毒性。毒效應(yīng)是化學(xué)物毒性在某些條件下弓1起機(jī)體健康有害作用的表現(xiàn)，改變條件就可能影響毒效應(yīng)。ADME過程：吸收：是外源化學(xué)物從機(jī)體的接觸部位透過生物膜屏障進(jìn)入血液的過程。分布：是指外源化學(xué)物吸收后隨血液或淋巴液分散到全身組織器官的過程。代。排泄：外源性化學(xué)物及代產(chǎn)物由機(jī)體向外轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，是機(jī)體中物質(zhì)代過程中最后一個(gè)重要環(huán)節(jié)。毒理學(xué)研究方法的優(yōu)缺點(diǎn)：①流行病學(xué)研究：優(yōu)：真實(shí)的暴露條件；在各化學(xué)物之間發(fā)生相互作用；測(cè)定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗資、耗時(shí)多；無(wú)健康保護(hù)；難以確定暴露，有混雜暴露問題；可檢測(cè)的危險(xiǎn)性增加必需達(dá)到2倍以上；測(cè)定指標(biāo)較粗。②受控的臨床研究：優(yōu)：規(guī)定的限定暴露條件；在人群中測(cè)定反應(yīng)；對(duì)某組人群（如哮喘）的研究是有力的；能測(cè)定效應(yīng)的強(qiáng)度。缺：耗資多；較低濃度和較短時(shí)間的暴露；限于較少量的人群（一般＜50）；限于暫時(shí)、微小、可逆的效應(yīng)；一般不適于研究最敏感的人群。③體試驗(yàn)：優(yōu)：易于控制暴露條件；能測(cè)定多種效應(yīng)；能評(píng)價(jià)宿主持征的作用；能評(píng)價(jià)機(jī)制。缺：動(dòng)物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性；受控的飼養(yǎng)條件與人的實(shí)際情況不一致；暴露的濃度和時(shí)間的模式顯著地不同于人群的暴露。④體外試驗(yàn)：優(yōu)：影響因素少，易于控制；可進(jìn)行某些深入的研究；人力物力花費(fèi)較少。缺：不能全面反映毒作用，不能作為毒性評(píng)價(jià)和危險(xiǎn)性評(píng)價(jià)的最后依據(jù)；難以觀察慢性毒作用。藥物引起呼吸系統(tǒng)毒性的機(jī)制并舉例：?jiǎn)岱龋汗璉起呼吸中樞抑制；箭毒生物堿：弓I起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介導(dǎo)的氧化損傷；多柔比星：細(xì)胞毒藥物對(duì)肺泡的直接損害；胺碘酮：細(xì)胞磷脂的沉積；紫杉醇：介導(dǎo)P物質(zhì)的釋放；環(huán)磷酰胺：致癌變作用。常用的致突變?cè)囼?yàn)：細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)（Ames試驗(yàn)）、微核試驗(yàn)、染色體畸變分析、姐妹染色單體交換試驗(yàn)SCE、果蠅伴性隱性致死試驗(yàn)、顯性致死試驗(yàn)、程序外DNA合成試驗(yàn)、單細(xì)胞凝膠電泳試驗(yàn)。傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)要點(diǎn)：傳統(tǒng)常規(guī)致畸試驗(yàn)是評(píng)定外源化學(xué)物是否具有致畸作用的標(biāo)準(zhǔn)方法，動(dòng)物首選大鼠（小鼠和家兔），可以作為致畸試驗(yàn)陽(yáng)性對(duì)照物的是維生素A、故枯雙、五氯酚鈉。微核試驗(yàn)MNT：原理：是染色體或染色單體的無(wú)著絲點(diǎn)斷片或紡捶絲受損傷而丟失整個(gè)染色體，在細(xì)胞分裂后期遺留在胞質(zhì)中，單獨(dú)形成的次核，因其比主核小，故稱微核。檢測(cè)的終點(diǎn)：染色體或染色單體的損傷；紡捶絲的損傷。Ames試驗(yàn)原理（細(xì)菌回復(fù)突變?cè)囼?yàn)）：是利用突變體的測(cè)試菌株，觀察受試動(dòng)物能否糾正或補(bǔ)償突變體所攜帶的突變改變，判斷其致突變性。發(fā)育毒性：概念：出生前后接觸有害因素，子代個(gè)體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。表現(xiàn)：發(fā)育生物體死亡，生長(zhǎng)改變，結(jié)構(gòu)異常，功能缺陷。致突變?cè)囼?yàn)的遺傳學(xué)終點(diǎn)：①DNA完整性的改變②DNA重排成交換③DNA堿基序列改變④染色體完整性改變⑤染色體分離改變。急性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：①通過實(shí)驗(yàn)測(cè)定毒物的致死劑量以及其他急性毒性參數(shù),以LD50為最主要參數(shù)；②通過觀察動(dòng)物中毒表現(xiàn)，毒作用強(qiáng)度和死亡情況，初步評(píng)價(jià)毒物對(duì)機(jī)體的毒作用效應(yīng)特征、靶器官、劑量-反應(yīng)關(guān)系和對(duì)人體產(chǎn)生所害的危險(xiǎn)性；③為后續(xù)的重復(fù)劑量、亞慢性和慢性毒性實(shí)驗(yàn)研究以及其他毒理實(shí)驗(yàn)提供接觸劑量設(shè)計(jì)依據(jù)；④提供毒理學(xué)機(jī)制研究的初步線索。急性毒性試驗(yàn)方法的要點(diǎn)：①物質(zhì)蓄積：試驗(yàn)動(dòng)物反復(fù)多次接觸化學(xué)物后，用化學(xué)分析方法能夠測(cè)得機(jī)體存在該化學(xué)物或其代產(chǎn)物。②功能蓄積：有的化學(xué)物在長(zhǎng)期接觸后，機(jī)體雖不能測(cè)出其原型成代產(chǎn)物，卻出現(xiàn)了慢性毒性作用。③亞慢性毒性：是指入或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物連續(xù)接觸較長(zhǎng)時(shí)間，較大劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的中毒效應(yīng)。亞慢性毒性試驗(yàn)：⑴實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的選擇：一種為嚙齒類，另一種為非嚙齒類，以便全面了解受試物的毒性特征。由于亞慢性毒性試驗(yàn)期較長(zhǎng)，所以被選擇動(dòng)物的體重（年齡）應(yīng)較小。⑵染毒方式、劑量選擇、染毒期限：盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式，盡量與預(yù)期進(jìn)行的慢性毒性作用研究的接觸途徑相一致。①經(jīng)口染毒：灌胃法、喂飼法、膠囊法，大小鼠建議灌胃，犬膠囊法或灌胃法。受試物摻入飼料的最大量有嚴(yán)格的規(guī)定，30天試驗(yàn)不得超過10g/100g飼料，亞慢性90天試驗(yàn)不得超過8g/100g飼料，慢性試驗(yàn)不得超過5g/100g飼料，否則會(huì)影響動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀況，從而影響生長(zhǎng)發(fā)育。亞慢性毒性試驗(yàn)每日染毒的時(shí)間應(yīng)保持一致，一般在每日上午進(jìn)行，給藥后喂食。②經(jīng)呼吸道染毒：通常每日2-6h，工業(yè)毒物可以縮短至1h，環(huán)境污染物可延長(zhǎng)至8h。③經(jīng)皮染毒：每天6h，每周對(duì)染毒部位脫毛一次。④經(jīng)靜脈注射染毒：長(zhǎng)期操作實(shí)施困難，必要時(shí)可用腹腔替代。亞慢性和慢性毒性試驗(yàn)的觀察指標(biāo)：①一般觀察：觀察實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的進(jìn)食量、體重、外觀體征和行為活動(dòng)、糞便性狀等；②實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目：血液學(xué)指標(biāo)、血液生化學(xué)指標(biāo)、系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查、可逆性觀察、指標(biāo)觀察時(shí)間、特異性指標(biāo)及其他。靜式與動(dòng)式吸入染毒法的優(yōu)缺點(diǎn)：⑴靜式：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物置于一個(gè)有一定體積的密閉容器，加入定量的易揮發(fā)的液態(tài)化合物或一定體積的氣態(tài)化合物，在容器形成所需要的受試化合物濃度的空氣環(huán)境。染毒柜體積、動(dòng)物數(shù)、時(shí)間，依據(jù)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物最低需氣量計(jì)算。①優(yōu)點(diǎn)：設(shè)備簡(jiǎn)單、操作方便、經(jīng)濟(jì)、受試物消耗少，適合于小鼠方②缺點(diǎn)：氧氣減少，濃度不穩(wěn)定，經(jīng)皮吸收，不適合稍大動(dòng)物。⑵動(dòng)式：采用機(jī)械通風(fēng)為動(dòng)力，連續(xù)不斷地將含有已知濃度受試物的新鮮空氣送入染毒柜，并排出等量的污染氣體，使染毒濃度保持相對(duì)穩(wěn)定。動(dòng)式吸入染毒裝置的組成：染毒柜、機(jī)械通風(fēng)系統(tǒng)、配氣系統(tǒng)。①優(yōu)點(diǎn)：受試物濃度和氧分壓比較穩(wěn)定，特別適于低濃度、長(zhǎng)時(shí)間的慢性吸入染毒及大動(dòng)物急性吸入染毒。②缺點(diǎn)：設(shè)備要求高，消耗受試物量很大，操作比較復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)工，易于污染操作室環(huán)境。亞慢性毒性實(shí)驗(yàn)的目的：①研究受試物亞慢性毒性劑量一反應(yīng)關(guān)系，確定未觀察到有害作用的劑量和其觀察到有害作用的最低劑量，提出安全限量參考值。②觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜，毒作用特點(diǎn)和毒作用靶器官.③觀察受試物亞慢性毒性作用的可逆性.④為慢性毒理實(shí)驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和觀察指標(biāo)提供依據(jù).⑤為在其他實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的或未發(fā)現(xiàn)的毒作用提供新的信息，比較不同動(dòng)物物種毒效應(yīng)的差異，為受試物毒性機(jī)制研究和將研究結(jié)果外推到人提供依據(jù)。五種類型毒性相互作用：①相加作用：指每一化學(xué)物以相同的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅他們的效力不同。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒效應(yīng)等于各個(gè)外源化合物單獨(dú)對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和.②獨(dú)立作用：當(dāng)兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體作用，其作用的部位一靶器官不同，而且各自的靶部位成靶器官之間生理關(guān)系較為不密切，此時(shí)各外源化合物的毒性效應(yīng)表現(xiàn)為各自的毒性效應(yīng).③兩種或兩種以上的外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)外源化臺(tái)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒效應(yīng)總和，即毒性增強(qiáng).④增強(qiáng)作用：一種化合物對(duì)某些器官成系統(tǒng)并無(wú)毒性，但與另一種化合物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，即為加強(qiáng)作用.⑤拮抗作用：兩種或兩種以上外源化合物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)外源化合物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和。終毒物的四種類型：⑴親電子劑：指含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子。⑵自由基：在其外層軌道中含有一個(gè)或多個(gè)不成對(duì)電子的分子或分子片段。⑶親核物；⑷活性氧化還原反應(yīng)物：一種特殊的產(chǎn)生氧化還原活性還原劑的機(jī)制。靶分子反應(yīng)的類型:⑴非共價(jià)結(jié)合：通過非極性交互作用或氫鍵與離子鍵的形成，具有代表性的是毒物與膜受體、細(xì)胞受體、離子通道以及某些酶等靶分子的交互作用。（2）共價(jià)結(jié)合：親電子劑以共價(jià)結(jié)合方式與靶分子結(jié)合。（3）去氫反應(yīng)：自由基可迅速?gòu)脑椿衔锶コ龤湓?，將這些化合物轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫?。⑷電子轉(zhuǎn)移。⑸■促反應(yīng)。急性毒性試驗(yàn)動(dòng)物：大鼠為首選的嚙齒類動(dòng)物，動(dòng)物要求剛成年，健康，未曾交配和受孕的，試驗(yàn)動(dòng)物的體重與年齡有一定的關(guān)系，常用的動(dòng)物體重圍：大鼠180~220g,小鼠18~25g，兔2~2.5kg；動(dòng)物的性別是雌雄各半。遺傳學(xué)損傷（致突變作用）的類型及其后果：（1）基因突變：1.根據(jù)基因結(jié)構(gòu)的改變分類：包括堿基置換（轉(zhuǎn)換、顛換）、移碼突變（插入或缺失）和大段損傷。2.根據(jù)堿基置換后果分為：①錯(cuò)義突變：突變后弓|起氨基酸序列改變；②無(wú)義突變：突變成終止密碼子，使肽鏈合成提前終止；③同義突變：突變后不引起氨基酸序列改變。3.按照突變的方向分類為正向突變和回復(fù)突變。（2）染色體畸變，包括染色單體型畸變、染色體型畸變。染色體結(jié)構(gòu)異常的類型：①缺失（末端缺失、中間缺失）；②重復(fù)；③倒位（臂倒位、臂間倒位｝④易位。后果：產(chǎn)生穩(wěn)定的畸變成不穩(wěn)定的畸變。⑶染色體數(shù)目改變（基因組突變）。后果：對(duì)于人類，多倍體大多不能存活。生殖細(xì)胞突變和體細(xì)胞突變的后果：（1）生殖細(xì)胞：①致死性突變（顯性致死：雜臺(tái)子就弓1起胚胎死亡；隱性致死：需純臺(tái)子或半臺(tái)子才弓1起胚胎死亡）；②非致死性突變（顯性遺傳：雜臺(tái)子就出現(xiàn)疾?。浑[性遺傳：純臺(tái)子或半臺(tái)子才出現(xiàn)疾?。?。（2）體細(xì)胞：①癌變（體細(xì)胞突變是細(xì)胞癌變的重要基礎(chǔ)）；②致畸胎；③其他不良后果。發(fā)育毒性的主要表現(xiàn)：⑴發(fā)育生物體死亡：受精卵未發(fā)育即死亡或胚泡未著床即死亡，成著床后發(fā)育到某一階段死亡。（2）生長(zhǎng)改變：生長(zhǎng)遲緩，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)低于正常對(duì)照均值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。（3）結(jié)構(gòu)異常：胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。⑷功能缺陷:生理、生化、免疫、行為、智力等方面的異常?；瘜W(xué)致突變作用：模式：損傷-修復(fù)-突變。DNA損傷修復(fù)機(jī)制：1.直接修復(fù)：依賴光聚臺(tái)酶的光復(fù)活以及依賴烷基轉(zhuǎn)移酶的“適應(yīng)性”反應(yīng)。2.核苷酸切除修復(fù)：DNA切i、DNA聚合i、DNA連接酶，是所有生物體最常見的修復(fù)機(jī)制。3.堿基切除修復(fù)：DNA糖基i,AP切酶、聚臺(tái)酶、連接酶。4.錯(cuò)配修復(fù)：識(shí)別并出去錯(cuò)配的堿基對(duì)。5.雙鏈斷裂修復(fù)：包括同源重組修復(fù)和非同源性末端連接,兩者最大的區(qū)別就是是否需要模版的幫助；6.交聯(lián)修復(fù)：DNA鏈交聯(lián)會(huì)引起雙鏈斷裂，機(jī)體啟動(dòng)兩種修復(fù)為無(wú)誤交聯(lián)修復(fù)和易誤交聯(lián)修復(fù)。遺傳毒理學(xué)試驗(yàn)成組應(yīng)用的原則：①一組可靠的試驗(yàn)系統(tǒng)應(yīng)包括每一類型的遺傳學(xué)終點(diǎn)。②通常的實(shí)驗(yàn)材料有病毒、細(xì)菌、真菌、培養(yǎng)的哺乳細(xì)胞、植物、昆蟲及哺乳動(dòng)物等。包括進(jìn)化程度不同的物種，至少應(yīng)包括真核和原核兩個(gè)系統(tǒng)。③體試驗(yàn)與體外試驗(yàn)配合。外源化合物的致突變的類型：1.基因突變，指基因中DNA序列的改變，又叫點(diǎn)突變，可分為堿基置換和移碼突變兩種類型。2.染色體畸變，指染色體結(jié)構(gòu)的改變，它是指遺傳物質(zhì)大的改變，染色體結(jié)構(gòu)異常的主要類型有，缺失、重復(fù)、倒位、易位。3.染色體數(shù)目的變化，成稱基因組突變，加非整倍體和多倍體，非整倍體指增加或減少一條成幾條染色體；多倍數(shù)體指以染色體組為單位的增加。IARC對(duì)化學(xué)致癌物的分類：①組1：對(duì)人類是致癌物。對(duì)人類致癌性證據(jù)充分者屬于本組。②組2A：對(duì)人類很可能是致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)充分;組2B：對(duì)人類是可能致癌物，指對(duì)人類致癌性證據(jù)有限，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致癌性證據(jù)并不充分。③組3：現(xiàn)有的證據(jù)不能對(duì)人類致癌性進(jìn)行分類。④組4：人類可能非致癌物。化學(xué)致癌的三個(gè)過程及主要特征：弓I發(fā)、促長(zhǎng)、進(jìn)展三個(gè)階段。（1）弓I發(fā)階段：①不可逆性、弓I發(fā)細(xì)胞在形態(tài)學(xué)上無(wú)法識(shí)別；②對(duì)外源性化學(xué)物質(zhì)和其他化學(xué)因素敏感、弓I發(fā)細(xì)胞可能自發(fā)（源性）啟動(dòng)；③需經(jīng)細(xì)胞分裂“固定突變”，劑量-反應(yīng)關(guān)系良好，但很難確定閾值。（2）促長(zhǎng)階段：①在基因表達(dá)和細(xì)胞水平上有可逆性；②持續(xù)給以促長(zhǎng)劑才可維持促長(zhǎng)細(xì)胞群：③對(duì)衰老、飲食和激素因子敏感；④劑量-反應(yīng)關(guān)系顯示有可測(cè)閾值和最大作用。（3）進(jìn)展階段：①生長(zhǎng)速度快；②侵襲性和轉(zhuǎn)移能力強(qiáng)；③生化學(xué)和免疫性狀改變?；瘜W(xué)致癌物的分類：根據(jù)化學(xué)致癌物弓I起癌變的機(jī)制和模式分類：⑴遺傳毒性致癌物，其中又可分為直接致癌物（不需代活化而與親核分子共價(jià)結(jié)合為加合物）和間接致癌物（需經(jīng)代活化才有致癌作用）；⑵非遺傳毒性致癌物，包括致癌劑激素免疫抑制劑固態(tài)物質(zhì)過氧化物酶體增生劑細(xì)胞毒物；⑶暫未確定遺傳毒性的致癌物。嚙齒類動(dòng)物致癌試驗(yàn)選擇的特點(diǎn)：⑴動(dòng)物選擇：物種和品系：可選用兩種嚙齒類動(dòng)物，加大、小鼠。在選擇物種和品系時(shí)，應(yīng)考慮自發(fā)腫瘤率;性別：雌雄各半；③年齡：使用剛斷乳的動(dòng)物,以保證有足夠長(zhǎng)的染毒和發(fā)生癌癥的時(shí)間，而且幼年動(dòng)物解毒酶及免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)致癌作用比較敏感。（⑵動(dòng)物數(shù)量：每組雌雄至少50只,共100只⑶劑量選擇：一般設(shè)3個(gè)染毒劑量組和1個(gè)對(duì)照組。①高劑量：發(fā)生腫瘤劑量組，最大耐受劑量MTD；②中劑量：閾劑量組，高劑量1/2或1/3（按等比級(jí)數(shù)下推）；③低劑量：無(wú)作用劑量組，中劑量的1/2或1/3。⑷試驗(yàn)期限與染毒時(shí)間：原則上試驗(yàn)期限要求長(zhǎng)期或終身。一般情況下小鼠最少1.5年，大鼠2年。發(fā)育各階段毒作用特點(diǎn)（主要表現(xiàn)）:⑴著床前期：此時(shí)很少發(fā)生特異的致畸效應(yīng)，易發(fā)生胚泡死亡,稱為著床前丟失。⑵器官形成期：著床后孕體即進(jìn)入器官形成期，直到硬腭閉臺(tái)。發(fā)育毒性的表現(xiàn)以結(jié)構(gòu)畸形最為突出，也可以有胚胎死亡和生長(zhǎng)遲緩。該期是發(fā)生結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期，也稱致畸敏感期。⑶胎兒期：胎兒期外源化學(xué)物的不良作用主要表現(xiàn)為生長(zhǎng)遲緩、特異的功能障礙、經(jīng)胎盤致癌和偶見死胎。⑷圍生期：和出生后的發(fā)育期圍生期是一生中對(duì)致癌物最敏感的時(shí)期。研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常和兒童期腫瘤。發(fā)育毒性作用的特點(diǎn)：致畸作用敏感期是器官發(fā)生期、劑量反應(yīng)關(guān)系復(fù)雜、典型致畸作用的劑量-反應(yīng)曲線的斜率比較大、發(fā)育毒性尤其是致畸作用存在明顯的物種差異。常用的發(fā)育毒性替代試驗(yàn)：⑴體外初篩試驗(yàn)：①大鼠全胚胎培養(yǎng)；②胚胎細(xì)胞微團(tuán)培養(yǎng)；③小鼠胚胎干細(xì)胞試驗(yàn)。（2）體初篩試驗(yàn)。四階段毒理學(xué)安全性評(píng)價(jià)的主要容及目的：⑴第一階段：急性毒性和局部毒性試驗(yàn)。目的：主要是測(cè)定LD50或LC50,對(duì)受試物的急性毒性進(jìn)行分級(jí)，為其他試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)提供參數(shù)，根據(jù)毒作用的性質(zhì)、特點(diǎn)推測(cè)靶器官。與皮膚、眼接觸者需做剌激試驗(yàn)。（2）第二階段：重復(fù)劑量毒性、遺傳毒性與發(fā)育毒性試驗(yàn)。目的：了解受試物多次接觸造成的潛在危害（14和28天），并研究是否具有遺傳毒性與發(fā)育毒性（致畸試驗(yàn)）。（3）第三階段：亞慢性毒性試驗(yàn)、生殖毒性試驗(yàn)和毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。目的：亞慢性毒性試驗(yàn)是為了確定較長(zhǎng)時(shí)間反復(fù)接觸受試物所弓I起的毒效應(yīng)強(qiáng)度、性質(zhì)和靶器官，初步估計(jì)LOAEL和村0入￡1,預(yù)測(cè)對(duì)人體