橫紋肌肉瘤的診治現(xiàn)狀【中圖分類號】R73【文獻標識碼】A【文章編號】1550-1868(2015)01標簽：橫紋肌肉瘤；診斷；綜合治療橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是由不同分化階段的橫紋肌母細胞組成的惡性腫瘤，多見于兒童及青少年，占全部軟組織肉瘤(softtissuesarcoma，STS)的2%-5%［1］。根據(jù)2013年WHO軟組織腫瘤分類［2］，RMS組織學亞型分型分為四種：胚胎性橫紋肌肉瘤(embryonalrhabdomyosarcoma，ERMS)(包括葡萄簇狀、間變性)、腺泡狀橫紋肌肉瘤(alveolarrhabdomyosarcoma，ARMS)(包括實性、間變性)、多形性橫紋肌肉瘤(pleomorphicrhabdomyosarcoma，PRMS)、梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤(spindlecell/sclerosingrhabdomyosarcoma，SRMS)。1診斷1.1活檢及病理組織活檢可以明確病灶性質(zhì)，進行診斷與分級；活檢的方式有粗針穿刺或切取活檢。目前認為正確的活檢途徑及操作不會促進腫瘤播散、轉(zhuǎn)移。術(shù)前評估可完整切除的病灶，不必常規(guī)術(shù)前進行活檢，而對于無法手術(shù)完整切除或需要術(shù)前輔助治療的病例，必須進行活檢明確診斷。鏡下組織形態(tài)學評估仍是肉瘤診斷的金標準。1.2分化標記物目前識別橫紋肌分化最特異性的標志物為myogenin和MyoDl，兩者均為核轉(zhuǎn)錄因子，陽性染色均定位于細胞核；其中至少一種陽性是診斷RMS必不可少的條件［3-5］。然而，myogenin和MyoDl的陽性程度可表現(xiàn)為彌漫強陽性，或局灶陽性，有時陽性細胞可以非常少，但只要有肯定的陽性表達，即支持RMS的診斷。RMS還可表達如desmin、MSA和a-SMA等肌源性標志物，其中desmin在PRMS的診斷中具有重要價值。如desmin在一個多形性肉瘤中的表達為中等陽性或強陽性，在排除多形性平滑肌肉瘤后，則要考慮PRMS的可能性。此外，SRMS的表型與其他類型的RMS略有不同，以彌漫強陽性表達MyoDl為特征，可不表達desmin和myogenin，或僅為灶性表達，因此，如僅行desmin和myogenin染色時可被漏診或誤診為其他惡性腫瘤［6-7］。有研究表明，多形性肉瘤中的嗜伊紅色多形性細胞對PRMS的診斷具有提示性作用，結(jié)蛋白彌漫強陽性、平滑肌肌動蛋白陰性有助于PRMS的診斷，并可與多形性平滑肌肉瘤等腫瘤相鑒別［8］。另一方面，少數(shù)RMS可灶性或部分表達上皮性標志物，包括AEl/AE3、CAM5.2和EMA［7,9］，此時易被誤診為小細胞癌、未分化癌或肉瘤樣癌等。1.3分期及分級臨床上使用最為廣泛的分期系統(tǒng)是Enneking的外科分期系統(tǒng)。Enneking分期系統(tǒng)與腫瘤預后有很好的相關(guān)性，被美國骨骼肌肉系統(tǒng)腫瘤協(xié)會（MusculoskeletalTumorSociety，MSTS）及國際保肢協(xié)會采納，又稱為MSTS外科分期［10］。它將腫瘤的組織學分級及腫瘤大小、深度、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況和遠處轉(zhuǎn)移情況相結(jié)合，反應腫瘤情況，具有指導手術(shù)、輔助治療方法的選擇及預后的價值。此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤的組織學級別（G低度惡性：I期；高度惡性：II期）和局部累及范圍（TA：間室內(nèi)；B：間室外）對惡性軟組織腫瘤進行分期，出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移（M）的患者為III期。然而，臨床上更為熟悉的分期為2010年美國癌癥聯(lián)合委員會提出的AJCC軟組織肉瘤分期系統(tǒng)（表1、表2）［11，12］，此分期系統(tǒng)按照腫瘤大?。═）、累及區(qū)域（N）和/或遠處轉(zhuǎn)移（M）進行分類。2治療RMS具有早期就診率低、惡性程度高、進展快及手術(shù)難以完全切除且易致術(shù)后畸形等特點，通常需要進行以手術(shù)為主的綜合治療模式。手術(shù)治療是最主要的治療手段，同時根據(jù)適應證及患者的狀況，合理選擇放療、化療和靶向藥物治療，對于區(qū)域和遠處轉(zhuǎn)移情況，臨床仍應采取積極治療措施。2.1手術(shù)RMS治療失敗常見原因是局部進展和復發(fā)，故局部治療對于RMS非常重要。RMS惡性程度較高，手術(shù)切除的徹底性與預后息息相關(guān)，術(shù)中需對切緣進行冰凍切片檢查，必要時應擴大切除范圍。對于術(shù)后有鏡下腫瘤殘留的患者，化學治療前行二次手術(shù)完整切除腫瘤能提高生存率。對于不能進行腫瘤廣泛切除的病例，術(shù)前應有充分的評估。有研究顯示，對診斷時評估為不可手術(shù)的患者做減瘤手術(shù)和僅做活組織檢查，兩者的生存率無差別［13］。此類患者可先行化學治療以縮小瘤體后行手術(shù)切除；并且還可了解手術(shù)切除的腫瘤組織有無活性腫瘤細胞，研究顯示無活性者EFS升高，但總生存率無差別［14|。目前，臨床上常用的治療軟組織肉瘤的外科術(shù)式包括局限性切除術(shù)、廣泛切除術(shù)、根治性間室切除術(shù)、修復重建術(shù)等。對RMS的手術(shù)一般主張行病灶廣泛切除，但特殊部位腫瘤（如頭頸部）的手術(shù)方式需綜合考慮。對手術(shù)可能導致嚴重損傷的患者，應首選化療和放療。2.2化療盡管手術(shù)是治療RMS最重要的方式，但是單純手術(shù)后的局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率卻值得我們深思，其中10%的患者初診時已有肺轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者總生存期大約為8?12個月［15］。因此，如何通過綜合治療提高腫瘤切除率和保肢率、減少局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移、改善晚期患者的生存質(zhì)量和延長總生存期是當前RMS臨床研究的重點。新輔助化療又稱誘導化療，是指在手術(shù)前給予的化療，包括靜脈化療、選擇性局部動脈灌注以及隔離肢體熱灌注化療等方式。通過新輔助化療可以了解腫瘤的敏感性，防止術(shù)后早期轉(zhuǎn)移，通過化療使局部晚期腫瘤縮小、降期后，可以提高保肢率。盡管新輔助化療很少增加手術(shù)并發(fā)癥，但是，目前支持新輔助化療在肢體軟組織肉瘤中應用的報道仍較少。目前臨床上新輔助化療主要用于：①病理分級高、生長速度快、或化療相對敏感的RMS；②術(shù)后局部復發(fā)者；③腫瘤體積較大、位置較深、侵及周圍組織和鄰近關(guān)節(jié)，預計術(shù)后肢體功能不佳或無法一期切除患者；④W期RMS姑息性手彳標前的患者。輔助化療對RMS和尤文肉瘤家族腫瘤(Ewing’ssarcomafamilyoftumors，ESFT)等化療敏感RMS防止術(shù)后復發(fā)的作用已得到肯定，成人轉(zhuǎn)移性RMS單藥化療有效率(responserate，RR)約為10%?30%［16，17］，聯(lián)合化療RR約為30%?50%。傳統(tǒng)的細胞毒化療藥物僅有少數(shù)幾種化療藥物對RMS有效，其中包括蒽環(huán)類藥物如多柔比星、表柔比星、毗柔比星等［18，19］，烷化劑藥物如環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪等。阿霉素聯(lián)合異環(huán)磷酰胺在一線化療方案中療效最好。由于軟組織肉瘤亞型較多，近年不斷涌現(xiàn)的新的化療藥物及化療方案在各種亞型中已獲得一定療效，其中CPT-11在RMS治療領(lǐng)域的作用已日顯突出，意大利STS委員會進行的一項II期研究報道，CPT-11治療32例復治的STS，RR23%(2例CR，5例PR)，其中原始神經(jīng)外胚層腫瘤38%、橫紋肌肉瘤16%。兒童腫瘤協(xié)助組進行的一項II期臨床研究報道，CPT-1120mg/m2d1-52周為一周期單藥治療19例轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤或未分化肉瘤，RR42%，PD32%；聯(lián)合VCR后RR竟高達70%，PD僅8%，可見CPT-11聯(lián)合VCR治療轉(zhuǎn)移性橫紋肌肉瘤的療效較單藥明顯提高。根據(jù)NCCN臨床實踐指南(V.2.2014)推薦CPT-11+VCR和CPT-11+VCR+TMZ聯(lián)合方案用于治療Non-PleomorphicRMS。表3是美國NCCNSTS臨床實踐指南(V.2.2014)推薦治療PRMS的化療單藥和聯(lián)合方案，表4是美國NCCNSTS臨床實踐指南(V.2.2014)推薦治療非PRMS的化療單藥和聯(lián)合方案。2.3分子靶向治療血管生成在軟組織肉瘤的生長和播散的過程中發(fā)揮著重要作用，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)高表達是影響軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移和總生存期的獨立的不利因素。帕唑帕尼是一種新型抗血管生成劑，以VEGFR(VEGFR-1、2、3)、PDGFR、c-Kit為作用靶點。2009年EORTC公布的一項II期研究結(jié)果顯示，44%(18/41)的平滑肌肉瘤、49%(18/37)的滑膜肉瘤、39%(16/41)的其他肉瘤患者PFS建到12周，而僅有26%(5/19)的脂肪肉瘤患者PFS達到12周，最常見的3-4級不良反應示高膽紅素血癥(6.3%)、疲勞(7.7%)、高血壓(7.7%)。有研究顯示，應用帕唑帕尼治療369例晚期軟組織腫瘤患者，可使患者的無進展生存時間明顯延長(4.6個月和1.6個月，PV0.001)，總生存時間也有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P=0.256)。2012年3月20日，美國FDA專家組批準帕唑帕尼用于治療除脂肪肉瘤以外的進展期 STS，美國NCCNSTS臨床實踐指南(V.2.2014)推薦其用于治療PRMS。ARMS的一個特征是存在染色體易位t（2；13）（q35；q14）,這將導致一致癌性融合，即PAX3與FOX01融合，約75%以上的ARMS存在這一現(xiàn)象。PAX3-FOX01的表達能夠使正常的肌肉分化停止，其機制是抑制MyoD和激活細胞周期蛋白1和細胞周期依賴性蛋白激酶4（CDK4）復合物。CDK4直接磷酸化Ser430中的PAX3-FOX01，并促進PAX3-FOX01轉(zhuǎn)錄激活。PD0332991是一種口服類毗啶并嘧啶類衍生物CDK抑制因子，能夠高選擇性地抑制CDK4和CDK6。PD0332991的I期臨床試驗已完成，試驗表明應用PD0332991是安全的，其安全劑量內(nèi)的不良反應主要是中性粒細胞減少、貧血和白細胞減少。2.4放射治療放射治療也是RMS治療的重要手段，85%以上的RMS患者需接受放射治療，僅有手術(shù)完整切除無鏡下殘留的胚胎型RMS可以取消放射治療環(huán)節(jié)。放射治療區(qū)域為原發(fā)腫瘤部位、術(shù)后殘留病灶（無或鏡下殘留或肉眼殘留）和受累的區(qū)域淋巴結(jié)。放射治療劑量取決于殘留病灶的數(shù)量。一般而言，術(shù)后鏡下殘留（GroupII），無區(qū)域淋巴結(jié)侵犯患者放射治療劑量為36Gy，有淋巴結(jié)侵犯為41Gy。肉眼殘留（GroupIII）接受40G至50Gy以上放射治療的患者局部區(qū)域復發(fā)率達30%，但是劑量超過60Gy會導致難以接受的長期毒性。目前推薦標準劑量是50.4Gy，5年無進展生存55%?75%。近期的研究顯示，對于化學治療后腫瘤縮小并接受延遲手術(shù)的患者，肉眼切除伴切緣陰性的患者可降低放射治療劑量；化學治療后取得完全緩解的患者如果取消放射治療，5年EFS僅為57%，低于以往的研究。3預后軟組織肉瘤患者一般5年生存率為60%?80%。影響患者預后的主要因素包括：年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、組織學分級和是否存在轉(zhuǎn)移及轉(zhuǎn)移部位。近年來有關(guān)mTOR信號通路蛋白和腫瘤患者預后的研究，多數(shù)學者認為p-mTOR蛋白與預后呈負相關(guān)。童剛領(lǐng)等人探討70例RMS組織時，發(fā)現(xiàn)p-mTOR、p-4EBP1、HIF-1a、VEGF蛋白在RMS組織中均存在高表達，且p-mTOR、p-4EBP1、HIF-1a和VEGF蛋白在RMS中的表達呈正相關(guān)，p-mTOR蛋白表達與RMS患者的病理亞型相關(guān)，ARMS組織中p-mTOR蛋白陽性表達率明顯高于胚胎型和多形型腫瘤組織陽性表達率。P-mTOR蛋白陰性組3年總生存率和無疾病進展生存率均高于陽性組，p-4EBP1蛋白表達與RMS患者的腫瘤大小呈正相關(guān)，p-mTOR、p-4EBP1、HIF-1a、VEGF、分期、病理類型、腫瘤大小是RMS患者的不良預后因素。RMS的某些分子學標記提示預后，70%-80%腺泡型RMS可伴13號染色體的FOX01基因和2號染色體［t（2；13）（q35；q14）］的PAX3基因或1號染色體［t（1；13）（p36；q14）］的PAX7基因之間的獨特異位。PAX/FOX融合基因的表達提示預后不良，且常常出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移的患者?；虮磉_分析顯示，PAX/FOXO1融合基因陰性的腺泡型RMS患者的發(fā)病部位、轉(zhuǎn)移發(fā)生率、生存率、基因表達信號等與胚胎型RMS患者無差別，而與PAX/FOXO1融合基因陽性的ARMS患者差異顯著。近年有研究顯示，間變淋巴瘤激酶（ALK）基因的蛋白表達和拷貝數(shù)與RMS的病理類型、有無轉(zhuǎn)移以及長期生存率等密切相關(guān)，拷貝數(shù)增高的患者5年總生存率明顯減低（62%比82%）。4展望RMS治療的化學藥物及靶向藥物目前仍十分有限，相信未來會有更多新藥、新方案的開發(fā)和研究為RMS患者進一步提高生存率帶來希望。目前腫瘤學的研究已進入基因時代，通過全基因檢測以確定與不同癌腫有關(guān)的基因異常并尋找與之對應的靶向藥物。基因組測序?qū)Q定治療方式，為腫瘤的個體化治療帶入一個嶄新的時代。參考文獻FerrariA，DileoP，CasanovaM，etal.Rhabdomyosarcomainadults.Arespectiveanalysisof171patientstreatedatasingleinstitution.Cancer2003 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