DPP-4抑制劑與糖苷酶抑制劑有效性對(duì)比分析

----來(lái)自中國(guó)的證據(jù)

審批號(hào)：263.510,022有效期至2015年11月10日僅供醫(yī)藥專(zhuān)業(yè)人士參考，詳細(xì)處方備索

目前一頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)需綜合考慮患者狀況確定患者血糖控制目標(biāo)患者的態(tài)度和期望的治療結(jié)果低血糖和其他不良事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)糖尿病病程預(yù)期壽命重要的合并癥確診的血管并發(fā)癥資源及支持系統(tǒng)較嚴(yán)格較寬松積極性高，依從性高，自我管理能力強(qiáng)積極性差，依從性差，自我管理能力差低高新診斷長(zhǎng)無(wú)無(wú)充分病程長(zhǎng)短嚴(yán)重嚴(yán)重受限少/輕少/輕既往2型糖尿病患者的研究顯示，不是所有的患者都會(huì)從嚴(yán)格的血糖控制中獲益，所以制定個(gè)體化的血糖控制目標(biāo)非常重要InzucchiSE,etal.DiabetesCare.2012Jun;35(6):1364-79.目前二頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)強(qiáng)效降糖必須平衡降糖風(fēng)險(xiǎn)降糖作用低血糖

風(fēng)險(xiǎn)體重增加心血管

風(fēng)險(xiǎn)對(duì)細(xì)胞數(shù)量及功能影響目前三頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)多種病理生理缺陷導(dǎo)致血糖升高高血糖腸促進(jìn)胰素分泌減少神經(jīng)傳導(dǎo)異常肝糖產(chǎn)生增加胰島素分泌減少葡萄糖攝取減少脂解作用增加腎臟葡萄糖重吸收增加RalphDeFronzo,2008ADABantingLecture胰高糖素生成增加β目前四頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)糖尿病治療藥物不斷發(fā)展進(jìn)步Availablefrom72thADAwebsite:/webcasts.aspx動(dòng)物胰島素磺脲類(lèi)雙胍類(lèi)人胰島素噻唑烷二酮類(lèi)α-糖苷酶抑制劑人胰島素類(lèi)似物格列奈類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑DDP-4抑制劑目前五頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)Modifiedandadaptedfrom:RodbardHW,JellingerPS,etal.StatementbyanAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists/AmericanCollegeofEndocrinologyConsensusPanelonType2DiabetesMellitus:AnAlgorithmforGlycemicControl.EndocrinePractice2009Sept/Oct;15(6):540–559.二甲雙胍

DPP-4抑制劑GLP-1激動(dòng)劑格列奈類(lèi)磺脲類(lèi)AGITZD收益降低餐后血糖(PPG)+++++或+++++++++降低空腹血糖(FPG)+++++++_++風(fēng)險(xiǎn)低血糖中性中性中性輕度中度中性中性胃腸道癥狀中度中性中度中性中性中度中性腎功能不全患者應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重劑量減少中度中性中度中性輕度肝功能不全禁忌或乳酸酸中毒沉積嚴(yán)重中性中性中度中度中性中度心功能衰竭/水腫使用警惕慢性心衰中性中性中性中性中性輕度/中度3,4級(jí)慢性心衰禁忌體重增加有益中性有益輕度輕度中性中度骨折中性中性中性中性中性中性中度藥物間相互作用中性中性中性中度中度中性中性藥物收益與風(fēng)險(xiǎn)DPP-4抑制劑降糖收益更好，風(fēng)險(xiǎn)更低目前六頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)考來(lái)維侖α糖苷酶抑制劑胰島素±其他藥物=

較少的不良事件

或可能獲益單藥治療*就診時(shí)A1c<7.5%就診時(shí)A1c≥7.5%就診時(shí)A1c>9.0%無(wú)癥狀有癥狀疾病的進(jìn)展*

所列藥物順序?yàn)橛盟幫扑]等級(jí)次序*

*

基于臨床3期試驗(yàn)的數(shù)據(jù)

圖例

二甲雙胍

GLP-1受體激動(dòng)劑

DPP4-抑制劑

α糖苷酶抑制劑

SGLT-2

**

TZD

SU/GLN若治療3個(gè)月后A1c>6.5%，加用第二種藥物（兩藥聯(lián)合治療）

兩藥聯(lián)合治療*

GLP-1

受體激動(dòng)劑

若3個(gè)月未能達(dá)標(biāo)，則胰島素強(qiáng)化治療

三藥聯(lián)合治療*生活方式干預(yù)(包括醫(yī)療干預(yù)減輕體重)DPP4-抑制劑TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍或其他一線(xiàn)藥物SU/GLN快速釋放型溴隱亭若3個(gè)月后仍未能達(dá)標(biāo)，則三藥聯(lián)合治療二甲雙胍或其他一線(xiàn)藥物考來(lái)維侖α糖苷酶抑制

GLP-1

受體激動(dòng)劑

TZD**

SGLT-2基礎(chǔ)胰島素快速釋放型溴隱亭二線(xiàn)藥物DPP4-抑制劑SU/GLN兩藥聯(lián)合治療三藥聯(lián)合治療

或加藥或胰島素強(qiáng)化治療=謹(jǐn)慎使用2013AACE血糖控制路徑：DPP4抑制劑成為繼二甲雙胍之后，單藥和聯(lián)合治療2型糖尿病的首要選擇EndocrPract.2013;19:327-36目前七頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)有關(guān)DPP-4抑制劑的相關(guān)研究眾多Pubmed文獻(xiàn)檢索結(jié)果*在pubmed中檢索，檢索詞為((Dipeptidylpeptidase4[Title/Abstract])ORSitagliptin[Title/Abstract])ORLinagliptin[Title/Abstract])ORSaxagliptin[Title/Abstract])ORVildagliptin[Title/Abstract])ORAlogliptin[Title/Abstract]目前八頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---ClisoldS.Drugs1988;35:214-243α-糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理目前九頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)胰腺DPP-4抑制劑針對(duì)病因治療——基于GLP-1作用通道

通過(guò)對(duì)α、β細(xì)胞雙重作用機(jī)制，葡萄糖依賴(lài)性降糖胃腸道進(jìn)食β細(xì)胞α細(xì)胞凈效應(yīng)：血糖胰島素釋放增加和延長(zhǎng)GLP-1和GIP對(duì)β細(xì)胞的作用：增加和延長(zhǎng)GLP-1對(duì)α細(xì)胞的作用:胰高血糖素分泌DPP-4抑制劑GIPGLP-1GLP-1DPP-4酶滅活腸促胰素GLP-1和GIPDPP-4抑制劑抑制DPP-4酶從而延長(zhǎng)腸促胰素活性DPP-4酶DruckerDJ,NauckMA.Lancet.2006;368:1696-705.Idris,DonnellyR,DiabetesObesMetab.2007;9:153-65.BarnettA.IntJClinPract.2006;60:1454-70.目前十頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)中國(guó)人群數(shù)據(jù)：沙格列汀單藥顯著降低HbA1c達(dá)0.84%一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行組、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床3期研究，納入568例中國(guó)新診斷成人T2DM患者，最終入組551例，平均基線(xiàn)HbA1c7.0%~10.0%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=277)或安慰劑(n=274)治療，隨訪(fǎng)24周HbA1c自基線(xiàn)的變化(%)P＜0.0001沙格列汀安慰劑基線(xiàn)HbA1c(%)8.18.2PanCY,etal.DiabetesMetabResRev.2012Mar;28(3)268-75.目前十一頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)HOMA-2β較基線(xiàn)的變化值(%)不同基線(xiàn)降糖治療組，沙格列汀添加治療2年對(duì)β細(xì)胞功能的影響P<0.05P<0.01P<0.05P<0.0001SAVOR-TIMI53研究：

沙格列汀顯著減少β細(xì)胞功能的惡化Impactoftreatmentwithsaxagliptinonglycemicstabilityandβ-cellfunctionintheSAVOR-TIMI-53study.ADA.2014NS目前十二頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)低血糖風(fēng)險(xiǎn)：DPP-4抑制劑VSα-糖苷酶抑制劑PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.低血糖風(fēng)險(xiǎn)均較小——遏制“低血糖”低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)(95%CI)目前十三頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)體重變化：DPP-4抑制劑VSα-糖苷酶抑制劑PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.體重均不增加——掃平“攔路虎”體重變化(Kg)加權(quán)平均值的差異(95%CI)目前十四頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)中國(guó)證據(jù)之一：與α-糖苷酶抑制劑相比，

DPP-4抑制劑降低亞洲T2DM患者HbA1c療效更優(yōu)一項(xiàng)薈萃分析，共納入58項(xiàng)關(guān)于對(duì)比AGI與安慰劑或其他口服降糖藥的隨機(jī)對(duì)照研究，其中19項(xiàng)為亞洲人群的RCT(AGI組，n=607例；安慰劑組，n=594)和39項(xiàng)高加索人的RCT(AGI組，n=2212例；安慰劑組，n=2089)，旨在比較亞洲T2DM患者和高加索人T2DM患者使用AGI與安慰劑或其他口服降糖藥對(duì)HbA1c、空腹胰島素、空腹血糖和體重的影響AGI：α-葡萄糖苷酶抑制劑CaiX,etal.PLoSOne.2013Nov13;8(11)：e79421目前十五頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)SaxagliptinIsMoreEffectivein-CellFunctionandGlycemicControlThanAcarboseinAgedType2DiabetesControlledInadequatelywithMetforminAlone.MAN-MANWANG,PAN-WEIMU,LONG-YIZENG,etal.Diabetes,2014;63(Suppl.1):2416中國(guó)證據(jù)之二目前十六頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)研究目的：比較兩藥對(duì)β細(xì)胞功能和血糖控制的不同影響納入標(biāo)準(zhǔn)：二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DMFBG＞9.0mmol/L且HbA1c>8.5%年齡60-70歲干預(yù)方案：隨機(jī)加用沙格列汀5mgQD或阿卡波糖50mgTID治療12個(gè)月觀察指標(biāo)：β細(xì)胞功能(HOMA-β)血糖控制(FBG和HbA1c)血糖波動(dòng)(SDBD,LAGE和7點(diǎn)血糖圖)2014年ADA公布摘要：一項(xiàng)中國(guó)前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照

研究-沙格列汀VS阿卡波糖血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG):血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差代表所有血糖測(cè)定值偏離平均血糖的程度,反映血糖的離散特征,可作為估測(cè)血糖穩(wěn)定性的簡(jiǎn)易參數(shù)。最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE):日內(nèi)最大和最小血糖值之差,反映糖尿病患者日內(nèi)單一的最大血糖波動(dòng)MAN-MANWANG,PAN-WEIMU,LONG-YIZENG,etal.Diabetes,2014;63(Suppl.1):2416目前十七頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)FPG(mmol/L)P>0.05P=0.01相比阿卡波糖，

沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，F(xiàn)BG＞9.0，HbAc>8.5%。隨機(jī)加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個(gè)月HbA1c(%)P>0.05P=0.01沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014ADA2416-P.目前十八頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)與阿卡波糖相比，在二甲雙胍基礎(chǔ)上聯(lián)合

沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的β細(xì)胞功能納入56例二甲雙胍單藥治療控制不佳的T2DM患者，年齡60-70歲，F(xiàn)BG＞9.0mmol/L，HbAc>8.5%。隨機(jī)加用沙格列汀或阿卡波糖治療12個(gè)月P>0.05P=0.02Lg-HOMA-β沙格列汀+二甲雙胍阿卡波糖+二甲雙胍穆攀偉等，2014ADA2416-P目前十九頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)沙格列汀與阿卡波糖

改善老年T2DM患者的血糖波動(dòng)相似56例單純接受二甲雙胍治療的老年T2DM患者，年齡60-70歲，HbA1c＞8.5%，F(xiàn)BG＞9.0mmol/L，隨機(jī)接受沙格列汀或阿卡波糖治療，隨訪(fǎng)6個(gè)月，旨在對(duì)比沙格列汀與阿卡波糖對(duì)整體血糖控制和血糖波動(dòng)的影響血糖水平的標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)(mmol/L)最大血糖波動(dòng)幅度(LAGE)(mmol/L)沙格列汀阿卡波糖沙格列汀阿卡波糖P＞0.05P＞0.05治療初始3個(gè)月6個(gè)月治療初始3個(gè)月6個(gè)月時(shí)間時(shí)間2013ADAPresentationAbstract2626-P目前二十頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)小結(jié)相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的血糖控制相比阿卡波糖，沙格列汀更有效改善老年T2DM患者的β細(xì)胞功能沙格列汀有效降低降低血糖波動(dòng)幅度，效力與阿卡波糖相當(dāng)目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)中國(guó)證據(jù)之三：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)新診斷2型糖尿病患者的療效與安全性目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)相比阿卡波糖，

沙格列汀組患者2hPPG、HbA1c下降更顯著一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周HbA1c自基線(xiàn)的變化(%)基線(xiàn)HbA1c(%)7.837.81P＜0.052hPPG自基線(xiàn)的變化(mmol/L)P＜0.05基線(xiàn)(mmol/L)11.411.4呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周相比阿卡波糖，

沙格列汀組患者的HbA1c達(dá)標(biāo)率高達(dá)83.33%HbA1c達(dá)標(biāo)率(%)P＜0.05呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)HOMA-IR自基線(xiàn)的變化P＜0.05基線(xiàn)值3.023.01與阿卡波糖相比，

沙格列汀更顯著改善胰島素抵抗一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周空腹胰島素水平自基線(xiàn)的變化(U/L)P＜0.05基線(xiàn)值8.178.15與阿卡波糖相比，

沙格列汀顯著增加空腹胰島素水平呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)沙格列汀、阿卡波糖治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化情況一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周沙格列汀阿卡波糖P值肝功能天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶無(wú)變化無(wú)變化>0.05丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶無(wú)變化無(wú)變化腎功能肌酐無(wú)變化無(wú)變化>0.05尿素氮無(wú)變化無(wú)變化血脂總膽固醇無(wú)變化無(wú)變化>0.05高密度脂蛋白膽固醇無(wú)變化無(wú)變化低密度脂蛋白膽固醇無(wú)變化無(wú)變化甘油三酯無(wú)變化無(wú)變化體重下降2kg下降2kg>0.05身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)下降1kg/m2下降1kg/m2>0.05低血糖事件1例1例—胃腸道不良反應(yīng)012例—呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)與阿卡波糖相比，

沙格列汀治療無(wú)胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762胃腸道不良反應(yīng)(例)目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)沙格列汀漏用、錯(cuò)用藥患者比例低，

依從性?xún)?yōu)于阿卡波糖一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，納入中國(guó)新診斷T2DM患者180例(均為單用二甲雙胍12周而血糖尚不達(dá)標(biāo))，基線(xiàn)HbA1c為7.81%~7.83%，隨機(jī)接受沙格列汀(5mgqd，n=90)或阿卡波糖(50mg

tid，n=90)治療，隨訪(fǎng)12周漏用藥率(%)P＜0.05錯(cuò)用藥率(%)P＜0.05呂春鳳,余珮,周賽君,等.中華糖尿病雜志,2013,12,5(12)：759-762目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)選擇藥物需考慮多方面的因素作用機(jī)制，降糖療效藥物安全性指南推薦患者依從性目前三十頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)沙格列汀是T2DM患者降糖治療的優(yōu)選直擊病因：沙格列汀雙重機(jī)制，更有效保護(hù)β細(xì)胞功能強(qiáng)效降糖：療效確切，顯著改善胰島β細(xì)胞功能和血糖波動(dòng)安全性良好：不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，心血管安全性好(不增加心肌梗死、非致死性缺血性卒中或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn))，胃腸道不良反應(yīng)少依從性好：一天一次，服用簡(jiǎn)便，依從性好直擊病因，強(qiáng)效降糖安全性良好沙格列汀依從性好目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十四頁(yè)\編于十二點(diǎn)指南概覽：DPP-4抑制劑地位不斷提高：已被AACE、IDF老年指南、2013