成人及青少年的

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療主要內(nèi)容抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的目標(biāo)介紹如何開始ART特殊人群的ARTARV藥物毒副作用及其處理療效判定換藥的原則常用的縮寫ARV抗逆轉(zhuǎn)錄病毒ART抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HAART高效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療ARV藥物分類核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑融合抑制劑整合酶抑制劑ARV藥物的作用機(jī)制ART的發(fā)展史第一階段：1987年AZT問世，單一治療對HIV的復(fù)制起到一定的抑制作用，但是幾乎100%的服藥者在治療12周后出現(xiàn)病毒載量的反彈第二個(gè)階段：90年代中期使用2個(gè)NRTIs治療病人，作用時(shí)間更長，但是仍不能長期維持療效第三階段：90年代中后期應(yīng)用三藥聯(lián)合療法，可以使HIV-RNA在血漿中達(dá)到檢測不出的水平，并可長期維持療效

抗病毒治療的目標(biāo)抑制病毒復(fù)制：使之達(dá)到檢測不出的水平修復(fù)免疫力降低HIV感染相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率提高病人生活質(zhì)量，延長病人生命時(shí)間(年)相對水平VLCD4急性/早期慢性/無癥狀期晚期/癥狀期ART對HIV感染自然史的影響+HAART+HAART抗病毒治療存在的問題不能徹底治愈病人需要終生治療可能出現(xiàn)嚴(yán)重毒副作用耐藥所有感染HIV的人，即使是那些服用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，病毒載量低于可檢測水平的病人，依然具有感染性成人青少年WHOHIV感染分期臨床Ⅰ期

無癥狀期全身淋巴結(jié)腫大生活質(zhì)量評分1級：無癥狀、活動正常臨床Ⅱ期

體重下降,<原來體重的10%輕度皮膚粘膜表現(xiàn)（脂溢性皮炎、癢疹、指甲真菌感染、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、口角炎）在過去5年內(nèi)出現(xiàn)帶狀皰疹復(fù)發(fā)性上呼吸道感染（如細(xì)菌性鼻竇炎）生活質(zhì)量評分2級：有癥狀，活動正常成人青少年WHOHIV感染分期臨床Ⅲ期

體重下降，>原來體重的10%無原因的慢性腹瀉>1個(gè)月無原因的長期發(fā)熱(間斷或持續(xù))>1個(gè)月口腔念珠菌病(鵝口瘡)口腔毛狀黏膜白斑肺結(jié)核嚴(yán)重的細(xì)菌感染(如肺炎,膿毒性肌炎)生活質(zhì)量評分3級：有上述癥狀或/和在上一個(gè)月每天臥床時(shí)間<50%成人青少年WHOHIV感染分期臨床Ⅳ期

HIV消耗綜合征卡氏肺孢子蟲肺炎弓形蟲腦病隱孢子蟲腹瀉>1個(gè)月肺外隱球菌病除外肝、脾或淋巴結(jié)的CMV感染（如視網(wǎng)膜炎）單純皰疹病毒感染，皮膚粘膜感染>1個(gè)月,或內(nèi)臟感染進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病任何播散性流行性霉菌病食管、氣管、支氣管念珠菌病非典型分枝桿菌播散性感染或肺部感染非傷寒沙門氏菌敗血癥肺外結(jié)核淋巴瘤卡波西肉瘤HIV腦病HIV感染的癥狀性疾病（WHO第Ⅲ、Ⅳ期

）CD4＜200，無論有無癥狀CD4在200-350之間時(shí)，要定期檢測，當(dāng)CD4每年下降率大于30%則要考慮治療肺外結(jié)核，無論CD4計(jì)數(shù)多少CD4＞350，且無癥狀者暫不治療成人青少年開始ART的時(shí)機(jī)延遲治療的益處避免影響生活質(zhì)量(如，不方便)避免藥物不良反應(yīng)延緩耐藥的產(chǎn)生當(dāng)HIV疾病的危險(xiǎn)性最高時(shí)，保存最大限度的藥物選擇余地成人青少年開始ART的時(shí)機(jī)成人青少年開始ART的時(shí)機(jī)延遲治療的危險(xiǎn)可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損害不可逆轉(zhuǎn)抑制病毒的復(fù)制可能更困難可能增加HIV傳播的危險(xiǎn)性成人青少年開始ART的時(shí)機(jī)早期治療的益處較早控制并維持病毒的低復(fù)制延緩或防止免疫系統(tǒng)的破壞降低病毒完全耐藥的危險(xiǎn)性可能會減少HIV傳播的危險(xiǎn)成人青少年開始ART的時(shí)機(jī)早期治療的危險(xiǎn)因藥物治療導(dǎo)致的生存質(zhì)量下降藥物副反應(yīng)的累積如果抑制病毒不滿意，會較早產(chǎn)生耐藥未來抗病毒治療的選擇余地有限如果一個(gè)病人CD4210，你認(rèn)為需要開始治療么？一個(gè)患者2006年3月CD4為350，2007年3月CD4為230，請問開始治療么？討論治療前的準(zhǔn)備穩(wěn)定病人的一般狀況依從性準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室基線檢查治療前的準(zhǔn)備穩(wěn)定病人的一般狀況控制嚴(yán)重的機(jī)會性感染合并結(jié)核者先行抗結(jié)核治療2周至2月有嚴(yán)重心肝腎功能異常者先進(jìn)行適宜性評估治療前的準(zhǔn)備依從性準(zhǔn)備使病人了解艾滋病基礎(chǔ)知識、抗病毒治療及可能出現(xiàn)的藥物副作用強(qiáng)調(diào)95%以上依從性的重要性幫助發(fā)現(xiàn)和處理影響依從性的相關(guān)因素幫助建立支持、督導(dǎo)體系預(yù)約至少3次門診，每次間隔1周依從性的重要性高度的依從性與良好的病毒學(xué)結(jié)果和臨床療效有關(guān)，至少保證95%以上的治療依從性依從性差導(dǎo)致低于治療濃度的藥物水平和病毒耐藥性的出現(xiàn)因目前可獲得的藥物有限，確保良好的依從性，保證目前方案能長期使用非常關(guān)鍵依從性不佳與病毒學(xué)失敗的關(guān)系2-3years副反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加

最低有效濃度0耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加劑量漏服劑量劑量服藥延遲藥物水平和耐藥藥物濃度服藥方法0700D4T3TCNVP190012小時(shí)若漏服-補(bǔ)服安全

若漏服-不再補(bǔ)服漏服劑量若漏服-不補(bǔ)服-但要服用每日的藥物300liquid我國目前可免費(fèi)提供的藥物核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTI）齊多夫定（AZT）、去羥肌苷（DDI）、拉米夫定（3TC）、司他夫定（D4T）非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)奈韋拉平（NVP）、依非韋侖（EFV）蛋白酶抑制劑(PI)克力芝（洛匹那韋/利杜那韋，Kaletra）我國成人和青少年的一線方案

AZTNVP

或＋

3TC＋或

D4TEFV標(biāo)準(zhǔn)一線抗病毒治療方案 d4T+3TC+NVP -d4T:根據(jù)不同的體重每次服用30/40毫克，每天2次 -3TC:每次150毫克，每天2次 -NVP:200毫克/次，每天2次（開始的兩周內(nèi)，每天1次）（在有3TC之前，DDI＋AZT＋NVP為替代方案）核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑斯坦夫定(D4T)短期毒性較少，耐受性較好線粒體毒性較多30%出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害（PN）5%癥狀嚴(yán)重處理:按體重決定用藥劑量如果體重>60kg，按40mg/kg給藥如果體重<60kg，按30mg/kg給藥出現(xiàn)輕度PN時(shí)減量或者停藥出現(xiàn)中至重度PN時(shí)停藥10-20%病人出現(xiàn)脂萎縮發(fā)生在接受治療的一年后停藥后癥狀可逆轉(zhuǎn)處理:發(fā)現(xiàn)癥狀立即停藥膽固醇升高(罕見)乳酸酸中毒齊多夫定(AZT)短期毒性較多，耐受性較差與D4T和DDI相比，線粒體毒性較少,但仍然存在孕期使用較安全，這一點(diǎn)已經(jīng)確定20-25%病人有惡心、疲乏、消瘦、頭痛可能有10%需要停藥3-5%病人有貧血注意監(jiān)測CBC5-10%的病人出現(xiàn)脂萎縮發(fā)生在治療的2年后發(fā)現(xiàn)癥狀立即停藥DDI粉劑的短期毒性較多（20-35%病人出現(xiàn)）線粒體毒性與D4T相近可有惡心、嘔吐、腹痛可能需要停藥;應(yīng)注意與胰腺炎相鑒別將DDI粉末溶于豆奶中成“泥狀”后服用可能提高其耐受性4%病人發(fā)生胰腺炎嚴(yán)重的危及生命的占0.4%診斷應(yīng)依據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合高淀粉酶檢測結(jié)果5%病人出現(xiàn)周圍神經(jīng)損害與D4T合用時(shí)發(fā)生率達(dá)30-40%避免與D4T合用;尤其是孕婦絕不能同時(shí)用新劑型(咀嚼片)的耐受性和依從性提高，可能時(shí)應(yīng)替換為這種劑型拉米夫定(3TC)耐受性最好的核苷類抗逆轉(zhuǎn)錄病毒抑制劑，副作用很少150mg:每次1片，每天2次即使出現(xiàn)耐藥也可起一定的作用與D4T或AZT或DDI配伍，最佳一線方案NVP肝臟毒性嚴(yán)重的、危及生命的肝臟毒性常伴有皮疹CD4>250的女性危險(xiǎn)性最高(提高12倍以上)CD4>400的男性風(fēng)險(xiǎn)增高(提高3倍以上)前6周危險(xiǎn)性最高(危險(xiǎn)性持續(xù)至18周)癥狀:往往呈非特異性，包括乏力、不適、厭食、惡心、黃疸監(jiān)測第2周、第4周測轉(zhuǎn)氨酶，以后定期復(fù)查出現(xiàn)皮疹時(shí)即復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶皮疹消除前不要加大NVP的劑量非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑NVP2NNRTIs:48周時(shí)與EFV相近無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性(EFV)每天1片x2周,接下來每次1片，每天2次CD4<250的孕婦可服用毒性30%皮疹,1-3%嚴(yán)重皮疹10-15%肝炎,CD>400的男性和CD4>250的女性致死性肝損害很少見EFV前瞻性分析顯示優(yōu)于NVP需多次試驗(yàn)建立“金標(biāo)準(zhǔn)”每天服用1片肝臟毒性較少(與NVP相比)出現(xiàn)嚴(yán)重皮疹的潛在危險(xiǎn)較小毒性：5%可出現(xiàn)皮疹,嚴(yán)重者罕見50%中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,存活時(shí)間短(1-2月)2-3%出現(xiàn)嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：抑郁、神經(jīng)質(zhì)、頭昏眼花、失眠或嗜睡不推薦并且應(yīng)避免聯(lián)合用藥d4T+AZT產(chǎn)生拮抗ddI+d4T嚴(yán)重的不良反應(yīng)育齡期婦女的ART開始ART前，應(yīng)行妊娠檢測，對于可能會懷孕者避免使用EFVART期間，盡量使用避孕套避孕，避免使用激素類避孕藥，因后者可能與NVP、EFV和PI類藥物發(fā)生相互作用孕婦的ART方案AZT＋3TC＋NVP（CD4＜250/mm3）AZT＋3TC＋EFV（CD4＞250/mm3）孕婦的ART與非妊娠婦女抗病毒治療入選標(biāo)準(zhǔn)相同未治療的孕婦，在懷孕3月后啟動ART已開始ART的婦女應(yīng)繼續(xù)，并考慮換用AZTNVP對于CD4＞250/mm3的孕婦可能會產(chǎn)生嚴(yán)重的肝毒性D4T和DDI聯(lián)用可能發(fā)生嚴(yán)重的乳酸酸中毒EFV有潛在致畸性，懷孕前3月應(yīng)避免使用結(jié)核病人的ART抗病毒藥物與抗結(jié)核藥物存在相互作用二者的治療都要注意依從性和藥物副反應(yīng)聯(lián)合治療使病人的藥物負(fù)擔(dān)增加結(jié)核病人的ART用藥方案D4T/3TC/EFVD4T/3TC/NVP注意點(diǎn)CD4＞250/mm3的女性和CD4＞400/mm3

的男性，NVP增加急性肝壞死的危險(xiǎn)結(jié)核病人的ARTARTCD4<200CD4200-350CD4>350

2周到2月后開始ART

四種藥物聯(lián)合抗結(jié)核治療方案抗結(jié)核療程完成后開始ART

不實(shí)施ARTCD4任何值肺外結(jié)核者，2周至2月后開始ARTCD4<50

2月后開始ARTHBV、HCV感染者的ARTART方案的選擇ART方案與非HBV、HCV感染者相同合并HBV感染者若既往未用過3TC抗HBV治療，則ART選用含3TC的方案肝功能異常者的ARTART前肝功能異常ALT＞400U/L，轉(zhuǎn)診指定醫(yī)院ALT200-400U/L，查找原因，開始ART，每月監(jiān)測ALT變化肝功能異常者的ARTART期間出現(xiàn)肝功能異常ALT＞400U/L，停止ART，查找原因ALT200-400U/L，繼續(xù)ART，查找肝損害的原因，監(jiān)測ALT及臨床表現(xiàn)ART療效的判定臨床指標(biāo)：排除免疫重建綜合征，癥狀改善，沒有新的機(jī)會性感染或原有的機(jī)會性感染不再復(fù)發(fā)免疫學(xué)指標(biāo)：CD4計(jì)數(shù)逐漸上升病毒學(xué)指標(biāo)：病毒載量下降，4-6個(gè)月內(nèi)病毒降至檢測不到的水平實(shí)驗(yàn)室基線檢測血糖–空腹腎功能、肝功能、血常規(guī)CD4HBsAg、HCV-Ab胸部X線檢查有條件做病毒載量尿妊娠試驗(yàn)治療期間實(shí)驗(yàn)室評估CD4肝功能、腎功能、血常規(guī)血糖、血脂電解質(zhì)病毒載量妊娠試驗(yàn)抗病毒治療中的監(jiān)測時(shí)間、間隔第一個(gè)月中，每周第二個(gè)月中，每兩周以后，按隨訪表隨訪治療失敗病毒學(xué)失敗治療半年后，仍可在血漿中檢測出病毒以前血漿中檢測不出病毒的患者，現(xiàn)在又能檢測出來治療失敗免疫學(xué)失敗CD4降至治療前水平或更低CD4計(jì)數(shù)上升后再下降CD4持續(xù)＜100治療失敗臨床失敗治療期間又出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)會性感染原有機(jī)會性感染再次出現(xiàn)除外免疫重建綜合征導(dǎo)致治療失敗的因素原發(fā)性耐藥藥物毒副反應(yīng)疾病晚期依從性差，不能堅(jiān)持用藥藥物水平不理想劑量不理想藥物代謝相互作用藥物吸收不良確保ART療效的綜合措施合理選擇治療對象，并作好治療前的各項(xiàng)檢查及時(shí)處理機(jī)會性感染和藥物的毒副反應(yīng)定期隨訪檢查服藥督導(dǎo)，經(jīng)常進(jìn)行服藥的依從性教育適當(dāng)?shù)纳罹戎睦碇С衷跅l件準(zhǔn)許時(shí)，應(yīng)進(jìn)行耐藥檢測換藥的原因毒性或難以忍受的副反應(yīng)治療失敗病毒學(xué)失敗最先出現(xiàn)免疫學(xué)失敗最后出現(xiàn)臨床失敗因目前無二線藥物，故仍堅(jiān)持原方案換藥的原則嚴(yán)重的不良反應(yīng)，或藥物的不良反應(yīng)引起病人的依從性差時(shí)，則可更換單一藥物在依從性好的前提下如果病毒載量反彈，應(yīng)考慮耐藥之可能，經(jīng)藥物抵抗實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可更換具有耐藥性的單一藥物治療失敗者，不能更換一種藥物或僅僅增加一種藥物，最好更換全部三種或至少更換二種藥物如何換藥NVP的嚴(yán)重肝毒性或嚴(yán)重皮疹：EFVNVP相關(guān)致命性皮疹：IDV/rD4T相關(guān)的胰腺炎或脂肪代謝障礙：AZTEFV相關(guān)持續(xù)的中樞神經(jīng)毒性：NVPAZT相關(guān)持續(xù)胃腸癥狀或骨髓抑制：D4T目前如何應(yīng)對治療失敗因目前沒有二線藥，繼續(xù)原方案仍可獲得部分療效做好機(jī)會性感染的預(yù)防強(qiáng)化依從性教育，為以后更換二線藥做準(zhǔn)備停藥的方法停止抗病毒治療時(shí)，必須避免因停藥產(chǎn)生耐藥，建議在停止非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NVP、EFV）5-7天后再停核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（AZT、ddI、d4T、3TC）毒副作用的處理ART的利弊風(fēng)險(xiǎn)短期和長期毒性益處

提高生存率減少癥狀改善生活質(zhì)量降低機(jī)會性感染病毒藥物病人醫(yī)生依從性疾病分期復(fù)制速度

突變率

耐藥性耐受性便利性耐藥性醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)交流技巧決定抗病毒治療成敗的因素中止ART的主要原因病毒學(xué)失敗藥物毒副作用其他d'Arminio

MonforteA

etal.AIDS.2000;14:499-507.依從性差N=312例中止治療立即危及生命潛在致命性急性或短期發(fā)生于開始治療后的幾個(gè)月內(nèi)能影響抗病毒治療的依從性慢性或長期發(fā)生于任何時(shí)間長期治療的病人易發(fā)生毒副作用的類型常見的臨床表現(xiàn)惡心腹瀉頭痛疲乏輕度皮疹腹痛中度的噩夢

頭昏眼花周圍神經(jīng)病惡心原因大多數(shù)ARVs治療給止吐藥：如胃復(fù)安飯前半小時(shí)口服一次只服用少量的食物/液體避免高脂肪，高鹽或很甜的食物，奶制品清湯，淡茶，清淡飲食可能有用腹瀉原因除3TC的絕大多數(shù)的ARVs治療抗-腹瀉藥物(如易蒙停)選擇易消化的食物，如稀飯，面條少吃多餐避免高脂肪/纖維的食物如生的蔬菜，水果頭痛原因DDI，AZT治療撲熱息痛，布洛芬可以緩解疼痛確保充足的休息，保證水和食物的攝入避免濃茶疲乏原因除3TC外的大部分ARVｓ治療維持液體和食物的攝入，高能量的小吃避免濃茶和其他刺激性食物注意休息以保存能量皮疹原因NVP最常見，EFV輕中度皮疹表現(xiàn)紅斑搔癢彌漫性斑丘疹脫屑輕中度皮疹的處理導(dǎo)入期出現(xiàn)的輕中度皮疹延長導(dǎo)入期，皮疹改善后將NVP加至全劑量導(dǎo)入期后出現(xiàn)的輕中度皮疹不用停藥，繼續(xù)抗病毒治療，觀察病情變化維生素C，撲爾敏，或賽庚啶外用藥物：爐甘石洗劑，3%的硼酸或0.1%的洗必泰溶液重度皮疹之表現(xiàn)起皰，表皮壞死溶解，脫落性皮炎粘膜受累皮疹伴有高熱，肝酶升高，腎損害重度皮疹的處理立即停用所有抗病毒藥物立即轉(zhuǎn)診至指定醫(yī)院

腹痛原因AZT，DDI，D4T治療撲熱息痛可以緩解部分疼痛避免一次進(jìn)食大量富含蛋白質(zhì)和脂肪的食物觀察腹痛的變化，排除其他病因頭昏眼花，惡夢原因EFV治療臨睡前服用EFV給患者提供咨詢和支持，向其解釋EFV的副反應(yīng)肝毒性原因：NVP常見，EFV少見AZT，DDI，D4T罕見，表現(xiàn)：黃疸，肝腫大，胃腸癥狀，疲乏，厭食NVP相關(guān)性肝損害可以是超敏反應(yīng)的組成部分，可同時(shí)有藥物疹，全身癥狀肝毒性(續(xù))處理：如果在最初治療的4個(gè)月中，ALT>200，則建議轉(zhuǎn)診如果病人治療較長時(shí)間后出現(xiàn)ALT＞200，短期觀察病情變化，患者出現(xiàn)黃疸、淤斑、出血傾向、肝性腦病，立即停用所有抗病毒藥物急性胰腺炎原因：DDI，D4T，二者合用更常見，3TC(罕見)。發(fā)病率低表現(xiàn)：惡心，頻繁嘔吐，腹部疼痛并向背部放射，血壓下降處理立即停用所有ARV藥物，病情恢復(fù)后采用不含上述藥物的ART方案乳酸酸中毒臨床表現(xiàn)早期：先前病情較穩(wěn)定的病人出現(xiàn)惡心，嘔吐，腹部疼痛；厭食；突然出現(xiàn)無明顯誘因的體重減輕；肝腫大晚期：全身疲乏和虛弱；呼吸急促和呼吸困難；器官衰竭乳酸性酸中毒（續(xù)）病因：主要由NRTI引起，特別是D4T+DDI時(shí)診斷：目前診斷主要依賴臨床表現(xiàn)，血清陰離子間隙升高可供參考，并注意排除其他疾病乳酸性酸中毒（續(xù)）處理：停用ARV藥物是最重要的處理措施馬上轉(zhuǎn)診至定點(diǎn)醫(yī)院病情恢復(fù)后換用PI和NNRTI類藥物周圍神經(jīng)損害原因：NRTI（DDI，D4T）表現(xiàn)：服藥3月以上的病人逐漸出現(xiàn)雙下肢疼痛，麻木，襪套樣感覺，并逐漸向上發(fā)展，繼之出