年4月19日臨床研究方案撰寫指引科學(xué)研究文檔僅供參考，不當(dāng)之處，請(qǐng)聯(lián)系改正。北京大學(xué)臨床研究方案撰寫指南研究方案撰寫指南使用說明：《北京大學(xué)臨床研究方案撰寫指南》是為申請(qǐng)北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審查的研究者撰寫研究方案時(shí)提供的參考；此指南是針對(duì)臨床研究的，對(duì)于北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)、公共衛(wèi)生、流行病、口腔、社會(huì)行為學(xué)等領(lǐng)域的研究，使用時(shí)請(qǐng)參考方案設(shè)計(jì)的主要方面。不鼓勵(lì)照搬本指南語言，而鼓勵(lì)研究者根據(jù)自己研究的特點(diǎn)撰寫研究方案；以下用斜體字標(biāo)注的是為方便研究者理解本指南內(nèi)容而提供的事例。每個(gè)設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)都應(yīng)該有一份詳盡的、設(shè)計(jì)科學(xué)的試驗(yàn)方案，即一份準(zhǔn)確描述如何進(jìn)行研究以及如何收集分析臨床數(shù)據(jù)的綜合計(jì)劃。為幫助北京大學(xué)臨床研究項(xiàng)目申辦者制定臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案及向北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)申報(bào)研究項(xiàng)目倫理審查，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)委托北京大學(xué)臨床研究所姚晨教授、閻小妍博士和李會(huì)娟博士制定該指南。本文件將根據(jù)臨床研究的兩大類別，分別是觀察性研究（用于探索，提出問題，建立假設(shè)）和證實(shí)性研究（用于驗(yàn)證假設(shè)，下結(jié)論）來進(jìn)行方案撰寫格式的闡述。在醫(yī)學(xué)研究中，觀察性研究主要用于評(píng)估潛在有害暴露對(duì)健康的影響及環(huán)境暴露對(duì)公共衛(wèi)生的影響，描述疾病或治療模式的流行病學(xué)，研究罕見轉(zhuǎn)歸（如某新藥不良事件的上市后監(jiān)測(cè)）或確定病因，以及為隨后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供研究假設(shè)等。而證實(shí)性研究是指研究者據(jù)研究目的從研究總體中隨機(jī)抽取部分觀察單位，按要求隨機(jī)分配受試對(duì)象，合理安排處理因素，以對(duì)比和分析處理因素施加于受試對(duì)象后所產(chǎn)生反應(yīng)或效應(yīng)間差別的一系列研究方法，一般會(huì)有干預(yù)存在。對(duì)于觀察性研究和證實(shí)性研究相互關(guān)系，詳見下圖：具體格式見下: 1一般格式要求做到封面、目錄、頁眉、頁腳完全。頁眉頁腳中需包括研究題目、方案版本號(hào)、日期和頁碼等信息。2標(biāo)題頁標(biāo)題：應(yīng)用常見的專業(yè)術(shù)語表述研究設(shè)計(jì)。對(duì)于觀察性研究，建議在標(biāo)題中加入“隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或橫斷面研究等”字眼，如：矽肺宿主、環(huán)境影響因素的病例對(duì)照研究；對(duì)于證實(shí)性研究建議加入諸如“隨機(jī)對(duì)照”字眼，如評(píng)價(jià)××膠囊治療××疾病的有效性、安全性的隨機(jī)對(duì)照研究。日期，版本號(hào)課題負(fù)責(zé)人單位科室課題負(fù)責(zé)人或協(xié)調(diào)員聯(lián)系信息3簽名頁以簽名表示已經(jīng)閱讀和批準(zhǔn)此文件提出的方案，并對(duì)方案相關(guān)內(nèi)容予以認(rèn)同。簽名者應(yīng)包括所有參與方案制定人員。保密聲明。臨床研究人員姓名、職務(wù)、職稱和任職部門。4研究摘要目的設(shè)計(jì)（受試人群及參研中心數(shù)、樣本量、病人分組、干預(yù)措施、結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)方法等）5目錄6正文6.1研究概論/背景以及立項(xiàng)理由觀察性研究：對(duì)所報(bào)告研究的背景和原理進(jìn)行解釋，提供研究脈絡(luò)，定位研究在整個(gè)學(xué)科中所處的階段，并描述研究的核心內(nèi)容所在。在此基礎(chǔ)上，總結(jié)所研究主題當(dāng)前已經(jīng)知道的和空白的點(diǎn)是什么。背景資料應(yīng)注明當(dāng)前相關(guān)的研究及系統(tǒng)綜述。證實(shí)性研究：申請(qǐng)者應(yīng)提交一些有效的科學(xué)依據(jù)，包括預(yù)研情況、文獻(xiàn)綜述、臨床前研究結(jié)果或本課題組既往所做與本次申請(qǐng)直接相關(guān)的研究工作，充分闡明申請(qǐng)此項(xiàng)課題的意義和研究基礎(chǔ)。6.2目的觀察性研究：描述較好的目的會(huì)詳細(xì)指明人群、暴露和結(jié)局、將要估計(jì)的參數(shù)，能夠表述成具體的假說或者以問題的形式出現(xiàn)。如：探討矽肺病宿主因素（文化程度、行為因素）、環(huán)境因素（居住條件、家庭和睦、經(jīng)濟(jì)狀況、負(fù)性事件）與矽肺易感性的關(guān)系。證實(shí)性研究：一般分為主要目的和次要目的，推薦一個(gè)研究盡量解決一個(gè)問題。如：本研究的主要目的是與鹽酸曲馬多緩釋片比較，評(píng)估###對(duì)于經(jīng)非甾體類止痛藥物治療療效欠佳而需要阿片類藥物控制疼痛的中度至重度肌肉骨骼源性疼痛患者治療的有效性和安全性。6.3設(shè)計(jì)6.3.1研究現(xiàn)場(chǎng)或研究人群觀察性研究：研究現(xiàn)場(chǎng)：描述研究現(xiàn)場(chǎng)、具體場(chǎng)所和相關(guān)時(shí)間范圍（包括研究對(duì)象征集、暴露、隨訪和數(shù)據(jù)收集時(shí)間）。研究現(xiàn)場(chǎng)的信息包括研究對(duì)象征集地或來源（如選民名冊(cè)，門診登記，癌癥登記，或三級(jí)醫(yī)療中心）。研究具體場(chǎng)所涉及到國家、城鎮(zhèn)及醫(yī)院等調(diào)查發(fā)生地。要寫明具體時(shí)間而不但僅描述持續(xù)時(shí)期。研究對(duì)象：①隊(duì)列研究：描述選擇研究對(duì)象的合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法，描述隨訪方法；②病例對(duì)照研究：描述選擇確診病例和對(duì)照的合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法，描述選擇病例和對(duì)照的原理；③橫斷面研究：描述選擇研究對(duì)象的合格標(biāo)準(zhǔn)、源人群和選擇方法；④如果研究為配對(duì)研究，需描述配正確因素及分組比例等如：“以我市某礦業(yè)公司兩個(gè)礦區(qū)在～由職業(yè)病診斷機(jī)構(gòu)GBZ70-《塵肺病診斷標(biāo)準(zhǔn)》診斷的Ⅰ期矽肺男性患者為病例組；根據(jù)2∶1配比條件，同性別、同工種、同班組、同工齡、年齡相差不超過3歲、攝胸片非矽肺接塵工人為對(duì)照組。”證實(shí)性研究：研究人群應(yīng)該是該臨床研究應(yīng)用目標(biāo)(總體)人群的相關(guān)研究(樣本)人群。因此，在研究開始之前，研究者首先應(yīng)根據(jù)研究的特性確定應(yīng)用的適應(yīng)癥人群，并根據(jù)臨床研究的特點(diǎn)和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定本次臨床試驗(yàn)的研究人群。入選標(biāo)準(zhǔn)一般與年齡、性別、臨床診斷和合并癥有關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)一般是為了保護(hù)受試者安全性而進(jìn)行的選擇。在設(shè)定入選排除標(biāo)準(zhǔn)的時(shí)候要注意不要選擇過于寬泛的人群（導(dǎo)致觀察不到期望的臨床療效）；也不要選擇過于限制的人群（限制了該臨床科研的后期推廣）。6.3.2病人的分組（是否隨機(jī)，隨機(jī)方法，是否設(shè)盲等）針對(duì)證實(shí)性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），在臨床研究中隨機(jī)化可保證組間比較的均衡性；避免主觀選擇偏倚；是統(tǒng)計(jì)分析評(píng)價(jià)療效和安全性的堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。在方案中，對(duì)于隨機(jī)的描述可長(zhǎng)可短，但最好寫明誰產(chǎn)生分配序列,誰登記受試者,誰分配受試者。如：隨機(jī)分組方案由統(tǒng)計(jì)專業(yè)人員按分段方法產(chǎn)生，研究者依據(jù)方案要求負(fù)責(zé)納入受試者，當(dāng)受試者符合納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，由藥品管理人員按照就診順序發(fā)放相應(yīng)的藥物給受試者進(jìn)行試驗(yàn)。正確的應(yīng)用盲法，能夠最大效果的達(dá)到隨機(jī)和評(píng)價(jià)準(zhǔn)確客觀的目的，當(dāng)評(píng)價(jià)指標(biāo)為主觀結(jié)局指標(biāo)時(shí)，盲法的應(yīng)用格外重要。即使是開放性試驗(yàn)，盲法也是能夠被應(yīng)用的。如對(duì)于主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)采取第三方評(píng)價(jià)。在進(jìn)行盲法描述時(shí)，作者應(yīng)說明對(duì)誰使用盲法(如病人、醫(yī)生、評(píng)估者、監(jiān)測(cè)者或資料分析者),盲的方法(如膠囊、片劑)及治療措施特點(diǎn)的相似性(如外表、味道、給藥方法以及模擬片的應(yīng)用)。作者還應(yīng)解釋某些病人、醫(yī)生和評(píng)價(jià)者未采用盲法的原因。6.3.3干預(yù)措施（何種干預(yù)預(yù)措、對(duì)照的選擇等）針對(duì)證實(shí)性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），作者應(yīng)詳細(xì)描述干預(yù)措施包括對(duì)照措施,還應(yīng)詳細(xì)描述安慰劑的特征及如何偽裝。對(duì)于對(duì)照的“常規(guī)干預(yù)措施”或聯(lián)合干預(yù)措施更應(yīng)詳細(xì)描述。在臨床試驗(yàn)中設(shè)立對(duì)照組的主要目的，就是能夠?qū)⑺芯康母深A(yù)因素給患者帶來的效應(yīng)（癥狀、體征或其它病情的改變）與其治療過程中其它因素，如疾病的自然進(jìn)展、研究者或患者的期望、其它治療措施等非研究因素造成的效應(yīng)區(qū)分開來。而對(duì)照的選擇會(huì)影響到對(duì)試驗(yàn)的推理，被招募的受試者類型和募集的速度，研究結(jié)果的公眾可信度等方面。當(dāng)前比較常見的對(duì)照有安慰劑和陽性藥對(duì)照兩種。方案中應(yīng)寫明選擇該對(duì)照的原因。方案中應(yīng)描述對(duì)于研究藥物的管理規(guī)定，比如藥物儲(chǔ)存、運(yùn)輸、交接、發(fā)放藥物、回收藥物、藥物容器、標(biāo)簽以及藥物管理記錄的要求。6.3.4隨訪計(jì)劃（隨訪的周期和內(nèi)容）無論對(duì)于觀察性研究還是證實(shí)性研究，只要是有隨訪的研究，都需闡明臨床試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間及其確定理由。以流程圖或文字的形式，詳細(xì)說明每一步驟的試驗(yàn)操作情況及隨訪時(shí)間，檢查項(xiàng)目等。如：6.3.5主要測(cè)量指標(biāo)或結(jié)局指標(biāo)的選擇和確認(rèn)觀察性研究：明確定義結(jié)局、暴露、預(yù)測(cè)因子、潛在的混雜因子和效應(yīng)修飾因子（如果可能，給出診斷標(biāo)準(zhǔn)）。如：“病例組和對(duì)照組均采用統(tǒng)一的矽肺宿主、環(huán)境影響因素調(diào)查表。由本研究組（經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)）人員經(jīng)過入戶直接詢問的方式調(diào)查。由被調(diào)查本人回答調(diào)查內(nèi)容。調(diào)查項(xiàng)目有一般情況：姓名、年齡、民族、婚姻。宿主因素：文化程度（高中以上、初中以下）、個(gè)人行為（有無嗜煙、酒）。環(huán)境因素：居住條件（較好：人均10平方米及以上；較差：人均9.9平方米以下或簡(jiǎn)易棚居住者）、家庭和睦（和睦：無離婚史、無家庭暴力史；不和睦：有過離婚史及家庭暴力發(fā)生）、經(jīng)濟(jì)狀況（好：家庭成員人均月收入500元及以上者；差：家庭成員人均月收入499元以下者）、家庭負(fù)性事件（被調(diào)查者在近內(nèi)有無家庭成員去世或傷病住院）?！弊C實(shí)性研究：主要結(jié)局指標(biāo)是估算樣本量的重要指標(biāo)，在方案中的主要指標(biāo)應(yīng)充分報(bào)告。對(duì)于次要指標(biāo)也應(yīng)列出完整定義。而且作者應(yīng)充分描述主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量方法，并說明為提高測(cè)量可信度是否采用了特殊措施。結(jié)局指標(biāo)一般分為有效性指標(biāo)：主要、次要指標(biāo)；安全性指標(biāo)：不良事件、實(shí)驗(yàn)室檢查、生命體征檢查等。如：“主要療效指標(biāo)：陽性癥狀4項(xiàng)指標(biāo)刀割樣痛、燒灼感、針刺痛、麻木的總體癥狀評(píng)分(TotalSymptomsScore,TSS)改進(jìn)情況。次要療效指標(biāo)：①周圍神經(jīng)機(jī)能臨床檢查變化的評(píng)價(jià)②糖尿病病情控制指標(biāo)（空腹靜脈血糖、糖化血紅蛋白和空腹胰島素）的變化”。6.3.6樣本量的計(jì)算和推理涉及新診斷、治療、評(píng)估及其它干預(yù)方法的臨床研究，鼓勵(lì)設(shè)置預(yù)實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估新方法的安全性，在證實(shí)安全性的基礎(chǔ)上再進(jìn)行有效性等方面的評(píng)估。觀察性研究樣本量的計(jì)算依賴于研究背景。一般在研究計(jì)劃早期計(jì)算樣本量，這種計(jì)算的不確定性高于證實(shí)性研究中的樣本量估算，可是仍鼓勵(lì)申辦者正式恰當(dāng)?shù)貓?bào)告樣本量的計(jì)算。其它情況下，作者應(yīng)該指明樣本大小的確定方法。在證實(shí)性研究中所需樣本量與研究目的、觀察指標(biāo)的性質(zhì)、個(gè)體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗(yàn)的具體內(nèi)容以及I、II型誤差、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計(jì)對(duì)樣本量也有影響。而以上參數(shù)，能夠經(jīng)過同類研究的文獻(xiàn)回顧或者是小樣本的預(yù)調(diào)查而獲得。樣本量描述舉例如下：為評(píng)價(jià)##藥治療骨骼源性疼痛患者的有效性和安全性，為陽性對(duì)照藥的平行設(shè)計(jì)，采用非劣效性評(píng)價(jià)方法。假設(shè)檢驗(yàn)為：其中,和μT和μC分別為試驗(yàn)藥和對(duì)照藥治療后疼痛評(píng)分相對(duì)于基線的差值；δ為非劣效界值。單組樣本計(jì)算公式如下，單側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.025，power定為85%。根據(jù)公式n=每組樣本量；σ=標(biāo)準(zhǔn)差；Ζ1-α=Ζ0.975=1.96；Ζ1-β=Ζ0.85=1.04。根據(jù)已有研究文獻(xiàn)報(bào)道σ取3.5，δ取1.5，帶入上述公式，如下：計(jì)算得每組需要樣本98例，兩組病例按1：1分配，考慮30%的脫落率，則需入選260-280例病人，以保證200例病人完成試驗(yàn)。6.4數(shù)據(jù)管理6.4.1數(shù)據(jù)錄入（選擇紙質(zhì)/電子記錄表格，是否雙錄入，是否電子化數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)等）應(yīng)詳細(xì)描述數(shù)據(jù)來源以及數(shù)據(jù)傳遞過程和手段，若有中心實(shí)驗(yàn)室，也應(yīng)寫明中心實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)導(dǎo)入數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的過程。如：研究者根據(jù)受試者的原始觀察記錄，將數(shù)據(jù)及時(shí)、完整、正確、清晰地載入病例報(bào)告表。經(jīng)過監(jiān)察員審核、簽字后的調(diào)查表應(yīng)及時(shí)送交臨床研究數(shù)據(jù)管理員。錄入采用相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)雙人雙機(jī)錄入，之后對(duì)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行兩遍比對(duì)，期間若發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)通知監(jiān)查員，要求研究者做出回答。她們之間的各種疑問及解答的交換應(yīng)當(dāng)采用疑問表形式，疑問表應(yīng)保存?zhèn)洳椤?.4.2數(shù)據(jù)核查和管理的內(nèi)容和方式需在方案中寫清數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)和過程，以及對(duì)數(shù)據(jù)鎖定的要求。如：當(dāng)所有病例報(bào)告表經(jīng)雙份輸入并核對(duì)無誤后，由數(shù)據(jù)管理員寫出數(shù)據(jù)庫檢查報(bào)告，其內(nèi)容包括研究完成情況（含脫落受試者清單）、入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等。在審核會(huì)議上，由主要研究者、申辦單位代表、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)人員對(duì)受試者簽署知情同意書、數(shù)據(jù)庫檢查報(bào)告中提出的問題做出決議，寫出審核報(bào)告，數(shù)據(jù)庫同時(shí)將被鎖定。6.4.3數(shù)據(jù)存檔如：病例報(bào)告表在按要求完成數(shù)據(jù)錄入和核查后，按編號(hào)的順序歸檔保存，并填有檢索目錄等，以備查考。電子數(shù)據(jù)文件包括數(shù)據(jù)庫、檢查程序、分析程序、分析結(jié)果、編碼本和說明文件等，應(yīng)分類保存，并有多個(gè)備份保存于不同磁盤或記錄介質(zhì)上，妥善保存，防止損壞。所有原始檔案應(yīng)按相應(yīng)規(guī)定內(nèi)的期限保存。6.5統(tǒng)計(jì)分析觀察性研究：①描述所有統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，包括控制混雜方法。②描述亞組和交互作用檢查方法。③描述缺失值處理方法。④隊(duì)列研究：如果可能，解釋失訪的處理方法；病例對(duì)照研究：如果可能，解釋病例和對(duì)照的匹配方法；橫斷面研究：如果可能，描述根據(jù)抽樣策略確定的統(tǒng)計(jì)方法。⑤描述敏感度分析。證實(shí)性研究：①描述統(tǒng)計(jì)分析人群：明確說明對(duì)各種類型的偏離方案、病例退出及缺失值的處理方法，根據(jù)意向性分析（Intention-to-Treat，簡(jiǎn)稱ITT）的基本原則，主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有隨機(jī)化的受試者，無論其是否完成試驗(yàn)。因此，常采用全分析集進(jìn)行分析。②描述缺失值處理方法：在選擇全分析集進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，對(duì)主要指標(biāo)缺失值的估計(jì)，能夠采用最接近的一次觀察值進(jìn)行結(jié)轉(zhuǎn)，如在評(píng)價(jià)磁療儀減輕疼痛的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中，有一病例在隨機(jī)入組治療2周后失訪，試驗(yàn)評(píng)價(jià)的終點(diǎn)是治療后4周，這例患者的療效指標(biāo)可采用第2周隨訪時(shí)所記錄的觀察值。③描述詳細(xì)的統(tǒng)計(jì)方法，包括基線分析、主要療效指標(biāo)、次要療效指標(biāo)、安全性指標(biāo)、依從性指標(biāo)等的分析原則。6.6安全性評(píng)價(jià)無論是觀察性研究還是證實(shí)性研究，特別是在有干預(yù)的情況下，都應(yīng)該對(duì)安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)臨床研究中出現(xiàn)的明顯不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)十分重要。應(yīng)該盡可能綜合的從這些病人中搜集相關(guān)的安全信息。在分析過程中所有的安全變量都應(yīng)該引起足夠的重視，應(yīng)該仔細(xì)記錄所有出現(xiàn)的不良事件。特別應(yīng)該報(bào)告那些導(dǎo)致了入院治療，住院時(shí)間延長(zhǎng)以及另外進(jìn)行手術(shù)或內(nèi)科治療或死亡的事件。6.6.1不良事件（AE）和嚴(yán)重不良事件（SAE）的概念不良事件是病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種治療后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件,但并不一定與治療有因果關(guān)系，它可能是新的疾病、治療時(shí)癥狀或體征的惡化、伴隨疾病的惡化、對(duì)照藥物的作用或與參加該試驗(yàn)無關(guān)。不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)按與受試產(chǎn)品肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、肯定無關(guān)等五級(jí)評(píng)價(jià)，前三者計(jì)為不良反應(yīng)發(fā)生率。嚴(yán)重不良事件是臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、對(duì)器官功能產(chǎn)生永久損傷、危及生命或死亡、致癌、致畸、致出生缺陷等事件。6.6.2不良事件的報(bào)告如發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件或重要的不良事件，無論是否與研究干預(yù)有關(guān)，也無論是否已實(shí)施干預(yù)操作，均必須在發(fā)生/獲知24小時(shí)內(nèi)經(jīng)過電話／傳真通知申辦者。6.7受試者保護(hù)（知情同意、受試者利益與風(fēng)險(xiǎn)、保密、利益沖突等倫理考慮）在試驗(yàn)方案及受試者知情同意書未提交并獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)之前，試驗(yàn)不得開始。如果進(jìn)行方案修訂，只有相應(yīng)修訂部分及修訂的知情同意書(如果存在)經(jīng)倫理委員會(huì)審閱并獲批準(zhǔn)后才能開始執(zhí)行，并要求將北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批件的復(fù)印件提供給臨床監(jiān)查員。如果方案的修訂旨在降低受試者的明確危險(xiǎn)，則能夠立即實(shí)施，但必須盡快提交相關(guān)部門及倫理委員會(huì)備案。根據(jù)中國相關(guān)法規(guī)規(guī)定，試驗(yàn)開始前，研究者應(yīng)就研究的背景、性質(zhì)、意義、步驟、受益、風(fēng)險(xiǎn)、補(bǔ)償、損傷賠償、退出等向受試者作出書面和口頭的解釋，必須獲得每一位受試者(或受試者法定代理人)簽署的知情同意書。知情同意書要標(biāo)明日期，知情同意書及其副本由研究者和受試者分別保存。知情同意書設(shè)計(jì)可參考北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)提供的《知情同意書模板》。6.8研究管理研究主要環(huán)節(jié)質(zhì)量控制，如臨床研究過程的質(zhì)量控制、實(shí)驗(yàn)室流程、數(shù)據(jù)管理質(zhì)量控制，人員培訓(xùn)等。6.8.1方案修改（定義項(xiàng)目開始后方案修改的原則及流程）可能由于監(jiān)查人員發(fā)現(xiàn)不遵守入選標(biāo)準(zhǔn)的現(xiàn)象持續(xù)存在導(dǎo)致了變化，也可能是由于入選標(biāo)準(zhǔn)過于嚴(yán)格導(dǎo)致了招募人數(shù)過低。研究方案中對(duì)于這部分的變化進(jìn)行的修訂應(yīng)該考慮到任何統(tǒng)計(jì)學(xué)上的影響，