第二十六章治療充血性心功能衰竭的藥物

Drugsforthetreatmentofchronicheartfailure第一節(jié)概述充血性心力衰竭

chronic(congestive)heartfailure，CHF在各種致病因素的作用下心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，使心輸出量絕對或相對下降，即心泵功能減弱，以致不能滿足機體代謝需要的病理生理過程或綜合征。

特點：心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系統(tǒng)供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血。慢性心衰癥狀動脈系統(tǒng)供血不足：

CO

倦怠、乏力肺充血呼吸困難（勞力性、端坐）肝淤血

上腹飽脹、黃疸、心原性肝硬化

消化道淤血食欲、惡心、嘔吐

腎臟淤血蛋白尿、腎功能減退

靜脈系統(tǒng)淤血一、CHF時心肌的功能和結構變化

1、功能變化

影響心功能的因素：收縮性（Ca2+

收縮性）

前負荷（心室肌在舒張末期所承受的壓力，即左室舒張末壓）

后負荷（泵血阻力）、耗氧量、心率

①收縮功能障礙（心肌收縮性）

②舒張功能障礙（心室舒張功能受限，不協(xié)調，心室的順應性降低）

③血流動力學參數的變化（心輸出量、射血分數、心臟指數、心室壓、±dp/dtmax

；左、右室舒張末壓、右房壓）.2、結構變化

①心肌細胞凋亡和/或壞死（心肌細胞數量）

②心肌細胞外基質（膠原、纖連蛋白等）增加，心肌組織纖維化

③心肌肥厚與心室重構（心肌重量，致形態(tài)和功能改變）二、CHF神經內分泌變化（早期代償，后期惡化）

1、交感神經系統(tǒng)激活

NE濃度升高：胞內Ca2+

,心肌損傷血管收縮（后負荷）心率（耗氧量）

2、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）激活

AngⅡ濃度增高（循環(huán)與局部組織）：收縮血管、促NE釋放，促ET-1生成，生長因子表達，心肌肥厚、醛固酮分泌

3、精氨酸加壓素增多：收縮血管

4、內皮素增多：收縮血管，促生長致心室重構

5、腫瘤壞死因子（TNF-α）增多（巨噬細胞、心肌細胞分泌）促進炎癥反應，負性肌力作用

6、心房鈉尿肽、EDRF、PGI2：排鈉利尿、擴張血管（多為有益）三、受體信號轉導變化1.1受體下調，密度2.1受體與G蛋白脫藕聯(lián)，Gs（興奮性G蛋白）cAMP

胞內Ca2+心肌收縮力

四、CHF藥物治療的演變心腎模式（洋地黃和利尿藥，40~60年代）心循環(huán)模式（強心，利尿+擴血管藥，70~80年代）神經內分泌綜合調控模式（受體阻斷藥，ACE抑制藥，AT1拮抗藥，醛固酮拮抗藥，90年代）現代治療目標：緩解癥狀、防止或逆轉心肌肥厚，延長壽命，降低病死率和提高生活質量

五、治療CHF藥物的分類

1、強心苷類：地高辛等

2、利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米

3、血管緊張素轉化酶抑制藥：卡托普利、依那普利等

4、血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗藥：氯沙坦等

5、醛固酮受體拮抗藥：螺內酯等6、血管擴張藥：硝酸異山梨酯、肼屈嗪等

7、β受體阻斷藥：普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等

8、鈣拮抗劑：氨氯地平等

9、非強心苷類正性肌力藥：米力農、維司力農等（磷酸二酯酶抑制藥）第二節(jié)藥物

強心苷類（Cardiacglycosides，1775)

常用藥物洋地黃毒苷

地高辛毛花苷-丙

毒毛花苷-K化學結構

強心苷=苷元（配基）＋糖

甾核、不飽和內酯環(huán)葡萄糖、稀有糖構效關系

1.苷元：是強心苷作用的關鍵部位

①C3位β–羥基必與糖結合，若脫掉糖，轉為α構型失效

②C14位β–羥基（強心必需)③C17位β–不飽和內酯環(huán)（打開，被飽和失效）

④甾核上“OH”數目影響藥動學（

OH多極性高）毒毛花苷-K（4個“OH”）速效、短效洋地黃毒苷（1個“OH”）慢效、長效數目作用加強稀有糖維持久

2.糖一、藥理作用

(一）對心臟的作用

1.正性肌力作用（positiveinotropicaction)

直接作用于心臟（在體、離體、體外培養(yǎng)細胞）收縮加強、敏捷表現：①心臟左室壓力上升最大速（dp/dtmax)②心肌最大縮短速率(Vmax）－收縮速度加快（敏捷）

③左室功能曲線左移、上升（見圖）結果遷：（1）夾衰心屯心輸殃出量衰心恢心申收縮圖力CO交感世強力祖外阻惡性過循環(huán)輪，CO進一宵步減穩(wěn)少強心士苷（2）衰嶄心工麻作效裁率[]①室壁炊張力T=顆P(室內宜壓）×R(心室綿半徑蘭）②心肌欣收縮譽力③每分抱射血犯時間穩(wěn)＝架每博斗射血臣時間×心率腎上繭腺素轟？心肌塊耗氧缺因素強心曉苷作愛功耗氧狠量強心辨苷作奶用機細制－抑制Na+-K+-A法TP酶正性齡肌力科作用拔：酶活展性部若分抑驢制（曾約20％）Na＋Na＋-C叉a2+交換俘內Ca2+中毒憤機制：酶活欣性抑攔制>30違%中毒（心弦律失池常）細胞竊內失K+最大抽復極天電位細胞湯內Ca2+堆積忙后除爛極與嘗觸發(fā)店活動（治丈療量濕）（過毫量）接近是閾電團位猛自違律性0相除咬極速火度、膽幅度若傳慈導抑仇制2、綁負性將頻率CH窯F病人真由于憶代償掀作用芬會導賽致心爭率加巨快，樂以補昏償心食衰所闖引起攀的心調臟輸勒出減蠅少。恒但同原時也鍵加劇肯了心生臟的放負擔忘，耗壇氧增拴加，靈心肌明損傷扔加大卻。衰心美心輸池出量屑興獸奮迷建走神晚經灘心彼率強心悅苷3、對心肌電生理的作用電生理特性竇房結心房房室結浦肯野纖維自律性降低

增高傳導性減慢有效不應期縮短

縮短4.對心榜電圖園的影訪響治療幼量：T波壓藏低，率雙相翼，倒個置ST煩-T波呈設魚鉤雞狀P-淺R間期蜘延長（房害室傳司導減足慢）Q-戒T間期鹽縮短（復暑極加極快，購浦肯野纖猴維、啄心室張肌AP擁D縮短拴）P-虛P間期譯延長（心湯率社）中毒設量：各種翅心律早失常（二）葵對腎股臟的啊作用強心旁苷CO腎血控流量Na+-K+-A洲TP酶馬（腎碎小管濕細胞紙）Na+重吸矛收財利娛尿抑制RA補AS活性（三伶）對血暮管的折作用正常界人收縮疊血管串，外遮周阻洲力增啄加，沾局部者血流阻減少宜，心衰沉病人強心賭苷抑歷制交器感神憲經，意外阻太降低唇，局亡部血流種增加二、班體內幫過程吸收爪率嗎起拾效然作掀用消徹半炕衰期腫消除幻玉肝腸忙循環(huán)(%掘)時間許失時示間漿方標式(%腫)洋地帆黃毒襪苷90比-1然002-爐4h3-窯10努d5-欠7d肝為插主26地高課辛60足-8芳51-耐2h1-疏2d33隱-3亮6h60遭-9圓0%腎排毛花死苷C20掘-3貌010戴-3纖0他1蘿-1擺.5濾d饒3深3h級90秒-1燒00婦%少mi逐n毒毛海花苷K2-游5踩5-憤10請6h好1嘆9h發(fā)1側00驅%少mi哪n腎排三、墻臨床瘋應用1.CH蛋F：增加皮心輸褲量，汁降低難舒張充末壓糧與容摧積，擺改善呼血流動力戒學，崗緩解楊癥狀衛(wèi)（水翼腫、勇呼慰吸困閱難）謝，提油高生活只質量調。伴高牧血壓鳳、瓣填膜病求、先霸天性許心臟金病療效好嚴重逆二尖挑瓣狹年窄及裝縮窄鐵心包史炎無效貧血茅、甲泥亢、Vi詞tB1缺乏境、肺枝心病全、心翼肌炎派誘發(fā)CH攤F較差2.心律認失常心房川顫動佩：減慢幅房室宇結傳共導，斜減慢史心室橋率心房潑撲動雪：縮短敬心房冊肌ER擋P，房技撲慶房泥顫柄心室限率陣發(fā)絞性室轎上性晉心動捕過速四、弓不良刊反應1、胃誤腸道政反應鈴：厭食蔽、惡殖心、僅嘔吐兆、腹逐瀉、腹痛2、神嚼經系夸統(tǒng)：頭痛成、疲鍵乏、顯眩暈紅、惡貪夢、等視力模件糊、智色視圾障礙疲（黃膚、綠沒視）停藥希指征3、心租臟毒炕性：最嚴淚重，竿最高失發(fā)，普約5刃0%刑的發(fā)生率強心給苷抑咬制Na挺+-壓K+高-A賓TP酶Ca2+快速訊型心糞律失撿常K+房室民傳導準阻滯K+心動砌過緩中毒早救治唱：1.停藥2.血K+應補K+（口傭服或估靜滴齒）3.心動殘過緩庸、傳剖導阻透滯（阿僑托品灣）4.苯妥撲英鈉（阻典止強砌心苷養(yǎng)與受際體結每合）5.吊利多濕卡因（室耀顫首偷選）6.地高命辛抗埋體Fa龍b片段（中則和地架高辛吧）五、狀藥物鹽相互姓作用1、奎尼聲丁提高追地高毀辛血聽濃度（組才織置咳換）2、胺碘煩酮、敘鈣結縮慧抗藥歷、普貓羅帕涌酮提高費地高諸辛血件濃度3、苯妥萄英鈉地高援辛濃廟度全效灣量法（洋隔地黃吃量、刮負荷棋量，體即有終效控曲制癥斥狀的訂足夠粘劑量敏）適用攻于急傭、重捆癥（富少用趁，中林毒率茄達20％）每日繡維持電量給鹽藥方俊法地高批辛全效朗量0.距25意mg勸ti旦d×駝2維持否量0.腥25漁mg/天每日酸維持圈量0.蕉25惕mg/天，6－7天達凳穩(wěn)態(tài)命濃度給藥雨方法血管失緊張丑素Ⅰ轉化淡酶抑組制藥及血扔管緊墳張素Ⅱ受體程拮抗哄藥一、繼血管兵緊張肺素Ⅰ轉化巾酶抑詢制藥（AC前EI瞧)卡托新普利（ca爆pt赤op線ri茄l）依那需普利興（en濱al辨ap險ri稱l）西拉涉普利府（ci摧la斧za鹿pr此il）貝拉聾普利曠（be遇na渴za唐pr騎il）雷米秒普利體（ra屯mi詢pr鞋il）血管搞緊張瘋素原腎素An脆gⅠ緩激饑肽PG探I2、NOAC擊EAn忘gⅡ失活荒肽屋舒碼血管抗生湊長增糟殖收縮棟血管促NE釋放促醛允固酮盾分泌促ET嚇-1分泌促細暖胞增串殖AC更E抑制蒜劑1、治自療CH切F的作碎用機含制AC蠅E抑制信藥孫抑先制循鍵環(huán)與拾局部速組織AC沾EAn誦gⅡ緩激喊肽①擴張槽血管耳，降乏低前析后負鑼荷，CO②擴張賓冠脈揭，增努加冠奴脈供趙血，故保護畢心肌法，增邊加運織動耐亂量③腎血蹦管阻艙力，赴腎血卵流量擠，腎償小球想濾過宵，厭尿量④減少質醛固烈酮釋僚放，坦減輕雷水鈉桌潴留⑤減少NA釋放氣和ET拍-1分泌頭，保砍護心疲臟⑥抑制遷心肌端和血徹管的恰肥厚澆、增賣生，監(jiān)阻止蟻或逆害轉重侮構肥辟厚逆轉頓重構遍肥厚封的機煤制An薄gⅡ增加彈心肌怎細胞綱內DN極A、RN診A含量侵，增伍加蛋辜白合認成An歲gⅡAn琴gⅡ受體帖激捎活多卷條信寶號轉判導途揉徑①An奪gⅡ與AT1結合秒激替活PL扣C三磷虎酸肌妄醇、筆二酰炊甘油細胞蠟內Ca2+激活C-匯fo谷sxc-my聲c促細料胞生肝長②激活子酪氨托酸蛋杜白激娘酶通友路唉激活巨核內滅轉錄栽因子促細援胞生譜長③激活鹽絲裂川原激母活的饅蛋白患激酶享（MA厭PK）核蛋跪白磷酸支化醬促臟細胞猜生長2、臨床見應用抽－廣幟泛用智于治宜療CH尼F改善林血流跌動力縱學，哨改善漲左心赴室功江能提高寨運動劇耐力繁，逆曠轉心套肌重貧構肥冷厚改善跨生活彼質量疑，降賄低死撓亡率為治榜療CH亭F的基葬礎藥愧物，園與利膝尿藥爪、地高哄辛合之用二、英血管裹緊張幟素Ⅱ受體（AT1）拮抗氯沙子坦（lo旺sa自rt修an）深纈舒沙坦廊（va脅ls恥av淡ta蹄n）粗厄貝斃沙坦刮（ir卷be他sa薦rt餡an）治療CH培F作用捆同AC黑E抑制表藥完全胖阻斷An房誠gⅡ的作岔用（AC擺E和糜突酶途蟻徑）對緩伯激肽炒無影山響（歐避免哪干咳逗、血捆管神排經性組水腫撫）利尿茄藥中效判能：噻嗪圣類（扭氫氯笑噻嗪并、氯勁酞酮款、吲怪達帕勢胺等肺）高效風能：呋塞搖米、繁托拉虎塞米歲等低效錄能：螺內迅酯、間阿米決洛利一、態(tài)藥理毒作用水鈉歌排泄誦血群容量撲前負翁荷利尿從藥其鈉退排泄沿胞內Ca2+外圍伯阻力紗后夜負荷改善浪心功含能，CO，緩醫(yī)解淤驗血癥抄狀二、甘臨床備應用輕度CH攏F——單用券噻嗪掙類中度CH東F——袢利龜尿藥權或噻朽嗪類輪和留鉀仰利尿俱藥合序用重度CH狹F、慢曉性CH這F的急劫性發(fā)太作、急性灰肺水濫腫——呋塞拋米β受體華阻斷秩藥美托擔洛爾（me緩to憤pr梯ol曠ol）比素漸洛爾（bi騙so宣pr療ol同ol）卡維叢洛爾（ca差rv層ed婦il搏ol）CH翠F交感宜神經積活性雙增高心肌吸耗氧蔽量，璃損傷亮心肌RA拘AS活性β受體刊下調湯（桶肌漿摧網攝腎入Ca2+，加豆劇CH鞏F舒張逗功能曾障礙詢）一、漢藥理平作用兇及機蹤蝶制1、阻蔑斷β受體娘，阻肅斷兒材茶酚謎胺的寫心臟楚毒性2、抑RA流AS和精獅氨酸檢加壓危素的酒作用擾，擴初張血鵝管，鎖減輕水鈉住潴留霧，降肢低心眠臟前照后負宗荷，纏減少譯心肌孩耗氧辨量3、減珠慢心娃率，惜延長彼左室扔充盈弄時間映，增嘩加心伐肌血張流灌伯注4、抗框心率割失常貫作用備，降貴低CH忘F猝死萍的發(fā)斯生率5、卡暑維洛趣爾阻葉斷α受體巖，降色低后負秋荷。二、橫臨床臂應用負性別肌力膝作用納－可撤能使CH字F惡化線（19顛75年前翁禁用幟）用途鑒：1.擴張碎型心給肌病析的CH捏F2.伴有村高血新壓、劑心律癥失常再、冠軟心病搭、心榜梗等3.常規(guī)扣治療范無效冒者應用倉注意1.小劑霉量（俯大劑通量可捏加重呼心衰煎）2.療效瞞發(fā)揮僅需2－3月3.合用火其他怪抗CH址F藥（栽如利年尿藥謀、AC妄EI、強謀心苷兼等）4.嚴重回心動半過緩脾、左縱室功相能減希退、沸房室傳晝導阻在滯、姻低血淡壓及隔支氣謊管哮學喘慎用手或禁閃用。鈣拮溜抗藥短效練制劑芝：硝苯仗地平度、地拳爾硫糖卓、耍維拉雷帕米—致CH膚F惡化減，CH包F者的皮病死彼率，命不用長效金制劑攜：氨氯常地平——大規(guī)棕模研占究仍工在進揮行中（可佛能與嘗心肌絡肥厚謝、抗AS、抗TN希F-菌α及白警介素趣等作盞用有匠關）非強今心苷導正性貼肌力迎藥磷酸賺二酯今酶抑迎制藥米力透農（mi胖lr團in昨on五e）維司策力農（ve宏sn賢ar晴in壇on柜