達到哮喘控制減少未來風險修清玉內容2006GINA提出“絕大部分患者可達到并維持哮喘控制”，是基于什么樣的循證醫(yī)學依據(jù)影響哮喘控制的原因——藥物影響哮喘控制的原因——治療策略影響哮喘控制的原因——吸入裝置哮喘治療的目標是：達到并維持哮喘臨床控制GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.

GINA:絕大多數(shù)患者通過藥物治療可以實現(xiàn)哮喘治療目標GINA2006哮喘臨床控制定義無（或≤2次/周）白天癥狀無日?；顒樱òㄟ\動)受限無夜間癥狀或因哮喘憋醒無（或≤2次/周）需接受緩解藥物治療肺功能正?；蚪咏o哮喘急性加重GINA2010哮喘臨床控制定義當前臨床控制未來風險GINA2008.GINA2009..GINA2006.GINAPocketGuiideupdated2010..炎癥危險因素(哮喘的發(fā)生)氣道高反應性危險因素(哮喘的發(fā)作)癥狀氣道阻塞環(huán)境因素使易感的個體發(fā)生哮喘，或誘發(fā)癥狀，或使癥狀加重/持續(xù)宿主因素使個體易于或免于發(fā)生哮喘的因素GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.哮喘發(fā)病機制－氣道炎癥是哮喘發(fā)病的核心中度急性加重重度急性加重白天癥狀控制差緩解藥物使用夜間憋醒

生活質量受損氣道重構&疾病進展–肺功能降低–氣道反應性升高–氣道炎癥死亡通過持續(xù)充分抗炎，以預防癥狀出現(xiàn)、減少緩解藥物使用通過預防癥狀出現(xiàn)，以減少哮喘急性加重抗炎治療可達到“哮喘控制”GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.GINA指出：達到并維持哮喘臨床控制，絕大多數(shù)患者通過藥物治療可以實現(xiàn)這一目標！GINA的主要循證依據(jù)是GOAL研究GOAL(Gaining

Optimal

Asthma

ControL)

獲得哮喘的最佳控制國際多中心臨床的試驗E.D.Bateman.AJRCCM2004;170:836GOAL研究設計：對不同嚴重程度患者進行階梯式治療，以充分抗炎，達到哮喘控制E.D.Bateman.AJRCCM2004;170:8368周控制評估4周控制評估第一階段第二階段舒利迭50/100μg或FP100μg舒利迭50/250μg或FP250μg舒利迭50/500μg或FP500μg舒利迭50/500μg

+口服潑尼松龍第1步第2步第3步周-4041224365256舒利迭50/250μg或FP250μg舒利迭50/500μg或FP500μg舒利迭50/500μg

+口服潑尼松龍第1步第2步周-4041224365256第1層(既往未使用激素)或第2層(既往使用低劑量ICS)的患者第3層(既往使用中等劑量ICS)的患者01234500.60.47周2周1–12周89101112137舒利迭?氟替卡松以往吸入低劑量糖皮質激素（層2）患者首次達到良好控制的周數(shù)達到控制的患者比例GOAL研究：

舒利迭?使患者更快達到哮喘控制E.D.Bateman.AJRCCM2004;170:836208010006040每周達到哮喘控制的患者（％）周舒利迭?氟替卡松-40440444812162428323652820所有患者GOAL研究：舒利迭?使大多數(shù)患者

(約80％)達到哮喘控制E.D.Bateman.AJRCCM2004;170:8360第1階段獲得良好控制

的患者百分比舒利迭?500舒利迭?250氟替卡松500氟替卡松250舒利迭?100氟替卡松100未使用激素(層1)低劑量ICS(層2)中等劑量ICS(層3)20804060GOAL研究：舒利迭?使患者用更少的激素

達到哮喘控制E.D.Bateman.AJRCCM2004;170:836GOAL研究中絕大多數(shù)患者達到并維持

哮喘控制的關鍵藥物策略裝置舒利迭?哮喘控制治療策略準納器?小結哮喘控制的核心是充分抗炎2006GINA提出“哮喘控制”，其循證依據(jù)是GOAL研究GOAL研究證實絕大多數(shù)患者可達到并維持哮喘控制達到并維持哮喘控制的關鍵：藥物、裝置和治療策略2006GINA提出“絕大部分患者可達到并維持哮喘控制”，是基于什么樣的循證醫(yī)學依據(jù)內容影響哮喘控制的原因——藥物影響哮喘控制的原因——治療策略影響哮喘控制的原因——吸入裝置ICS/LABA:控制哮喘達標的首選聯(lián)合藥物GINA2009指出：…“為達到哮喘臨床控制，在吸入性糖皮質激素（ICS）基礎上添加另一種控制藥物治療，療效優(yōu)于增加吸入性糖皮質激素劑量?！薄鞍兹┱{節(jié)劑作為對ICS的添加治療，...大多數(shù)研究均證實，其療效不如LABA?！薄安鑹A作為對ICS的添加治療，其療效不如LABA。”…GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.舒利迭?信必可?氟替卡松沙美特羅布地奈德福莫特羅但是，所有的ICS/LABA具有相同的療效嗎？143026723702004006008001000120014001600氟替卡松倍氯米松布地奈德假設糖皮質激素對孕激素受體的選擇性為1糖皮質激素相對受體選擇性JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S439氟替卡松的受體選擇性更高

與人肺糖皮質激素受體相對親和力氟替卡松 180017－單丙酸倍氯米松 1345布地奈德 935地塞米松 100氟替卡松的受體親和力更高H?ggerP,RohdewaldP.Steroids1994:59;597-602氟替卡松與受體結合速度最快00102030405060708090時間(分鐘)丙酸氟替卡松布地奈德曲安奈德甲強龍?zhí)禺愋越Y合(nmol/L)JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S439氟替卡松與受體解離速度最慢時間(小時)100908070605040302010012345678910丙酸氟替卡松布地奈德曲安奈德地塞米松甲強龍?zhí)禺愋越Y合（％）JohnsonM.JAllergyClinImmunol.1998;101:S434-S439氟替卡松肺存留時間長，局部作用更持久90.3012345678氟替卡松布地奈德平均吸收時間（小時）91051.8AllergyAsthmaProc28:671–687,2007.平均吸收時間＝吸入用藥平均存留時間－靜脈用藥平均存留時間，是評估吸入激素在肺部存留時間長短的指標

丙酸氟替卡松：口服生物利用度低，安全性高全身循環(huán)全身性副作用全身生物活性80-90%經(jīng)口咽下10-20%肺部沉積胃腸吸收經(jīng)肝臟“首過效應”失活RespiratoryMedicine1997；91(Suppl.1):22-28吸入激素口服生物利用度丙酸氟替卡松<1%布地奈德11％吸入NielsenLP,DahlR.AmJRespirCritCareMed2000:162;2053-2057p<0.05,FPvsBUDp<0.01,FPvsBUD

布地奈德對皮質醇影響較大效果氟替卡松:布地奈德(PD20乙酰膽堿)安全性氟替卡松:布地奈德

(24小時尿皮質醇)2.510.6*中度哮喘患者(n=66)；FP劑量500–2000g/日;BUD劑量800–3200g/日氟替卡松較有效布地奈德較有效氟替卡松對皮質醇影響較大丙酸氟替卡松與布地奈德比較:6周治療的效果和安全性*丙酸氟替卡松療效優(yōu)于布地奈德，

且對皮質醇影響更小沙美特羅的?2受體選擇性高于福莫特羅，

安全性更高?1：?2福莫特羅1：331.1沙美特羅1：3388.4沙美特羅vs福莫特羅的?2受體選擇性約10倍注：?1受體主要分布在心臟，?2受體主要分布在氣道。?2受體選擇性高，可使藥物主要產(chǎn)生擴張支氣管作用，而對心臟的影響小，安全性更高JillianGBaker.BritishJournalofPharmacology.2010;160:1048–1061.所有ICS/LABA都有協(xié)同互補作用嗎？糖皮質激素可增強β2受體的表達β2激動劑增強糖皮質激素的抗炎作用沙美特羅丙酸氟替卡松糖皮質激素受體支氣管擴張作用抗炎作用＋＋EurRespirJ2002;19:182–191沙美特羅氟替卡松聯(lián)合治療:

針對兩大病因的協(xié)同互補作用支氣管狹窄氣道高反應性腺體過度增生炎癥介質釋放癥狀/哮喘惡化炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚平滑肌功能障礙氣道炎癥氣道重塑沙美特羅長效2受體激動劑氟替卡松ICSEurRespirJ2002;19:182–191Kavuruetal.JAllergyClinImmunol2000-30-20103070天0清晨PEF較基線的平均變化

(L/min)721426384沙美特羅安慰劑5040200-106014355677284970舒利迭(沙美特羅/氟替卡松)50/100FP100CBA舒利迭?具有協(xié)同互補作用C＞A＋B氟替卡松/沙美特羅具有協(xié)同互補作用，

抗炎效應優(yōu)于布地奈德/福莫特羅18.088.0402468101214161820氟替卡松/沙美特羅布地奈德/福莫特羅SOCS-3mRNA在支氣管氣道上皮細胞中的相對表達P<0.05AmJRespirCritCareMed.2009;179:A2835.SOCS-3：細胞因子信號轉導抑制因子舒利迭?更好發(fā)揮協(xié)同作用——同時均勻地沉積在氣道一天兩次，每次一吸給藥，藥物的沉積劑量均勻舒利迭?具有協(xié)同互補作用

——更好改善肺功能NelsonHSetal.JAllergyClinImmunol2003;112:29-36.AubieretalChapmanetal*匯總后的差異BatemanetalVandenBergetal-8-4416012820AubieretalChapmanetal**匯總后的差異BatemanetalVandenBergetal-100-50502000150100250清晨PEF變化（L/min）FEV1（mL）*P=0.005**P=0.054舒利迭?更有效氟替卡松＋沙美特羅分別吸入更有效舒利迭?更有效1+1>2氟替卡松＋沙美特羅分別吸入更有效舒利迭?具有協(xié)同互補作用

——更多無癥狀天數(shù)及無緩解用藥天數(shù)鐘南山等.中國結核和呼吸雜志2002;25(6):371-4.無緩解用藥天數(shù)氟替卡松＋沙美特羅分別吸入n=93氟替卡松＋沙美特羅分別吸入n=93無癥狀天數(shù)舒利迭?n=98******舒利迭?n=98*P＜0.05**P＜0.051+1>2舒利迭氟替卡松/沙美特羅布地奈德/福莫特羅協(xié)同效應+抗炎的差異療效EXCEL研究設計

導入期

舒利迭?50/250μg(1吸bid)準納器?+安慰劑都保周

-2

048

1624

福莫特羅/布地奈德6/200μg(2吸bid)都保+安慰劑準納器1000-2000μgICS(BDP或等效劑量)/天固定劑量舒利迭?

vs.固定劑量福莫特羅/布地奈德N=694N=697DahletalRespiratoryMedicine(2006)100,1152–1162舒利迭?比福莫特羅/布地奈德

顯著減少中重度哮喘急性加重的發(fā)生沙美特羅/氟替卡松50/2501吸Bid福莫特羅/布地奈德6/2002吸Bid研究天數(shù)累計的中/重度急性加重次數(shù)3個月后曲線分離806710090807060504030201000102030405060708090100110120130140150160170DahletalRespiratoryMedicine(2006)100,1152–1162隨時間延長，舒利迭?的益處更明顯舒利迭?比福莫特羅/布地奈德

隨時間延長對中重度急性加重改善更顯著DahletalRespiratoryMedicine(2006)100,1152–1162時間*P=0.006調整后年哮喘中重度加重率00.41-8周9-16周17-24周沙美特羅/氟替卡松福莫特羅/布地奈德0.1050.1570.2440.2020.2270.224降低57%*第1級第5級治療階梯升級哮喘教育環(huán)境控制降級第2級第3級第4級按需使用速效β2受體激動劑按需使用速效β2受體激動劑控制藥物選擇選用一種選用一種加用一種或以上加用一種或全部口服糖皮質激素（最小劑量）白三烯調節(jié)劑中高劑量ICS白三烯調節(jié)劑抗-IgE治療低劑量ICS加白三烯調節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿首選治療方案低劑量ICS+長效β2受體激動劑低劑量ICS*中高劑量ICS+長效β2受體激動劑舒利迭?是哮喘未控制患者的初始或升級治療的首選聯(lián)合用藥GlobalInitiativeforAsthma.Globalstrategyforasthmamanagementandprevention.Updated2009.小結內容影響哮喘控制的原因——治療策略影響哮喘控制的原因——藥物影響哮喘控制的原因——吸入裝置2006GINA提出“絕大部分患者可達到并維持哮喘控制”，是基于什么樣的循證醫(yī)學依據(jù)舒利迭?哮喘控制治療策略

（ACD,AsthmaControlDosing）舒利迭?ACD策略，指規(guī)則，持續(xù)使用適當劑量的舒利迭治療，以達到并維持GINA指南定義的哮喘控制使用固定劑量舒利迭?維持治療，并使用萬托林?緩解癥狀治療采用升降級的階梯治療方案如未達到哮喘控制，則升級到更高劑量舒利迭?治療只有在達到并維持哮喘控制至少3個月后，才考慮在維持哮喘控制的情況下降級治療時間炎癥癥狀用藥強度舒利迭?舒利迭?福莫特羅/布地奈德維持和緩解治療策略福莫特羅/布地奈德維持和緩解治療(SMART)策略指:通過使用福莫特羅/布地奈德復方制劑既作為維持治療又作為緩解癥狀治療是在哮喘癥狀發(fā)作后，被動使用聯(lián)合藥物緩解癥狀的治療，不能預防哮喘癥狀的發(fā)作，不能消除緩解藥物的使用支持性研究中沒有設計階梯治療方案1.RabeKF,etal.Lancet2006;368:744-532.KunaPetal.IntJClinPract2007;61(5):725-7363.Scicchitano,Retal.CurMedResOpinion2004;20(9):1403-184.O'ByrnePetal,AmJRespirCritCareMed2005;171:129-365.VogelmeierCetal,EurRespirJ2005;26:819-28目前兩種治療策略及其支持的循證醫(yī)學證據(jù)1.BatemanEDetal.

AmJRespirCritCareMed2004;170:836–844.2.FitzGeraldJMetal.ClinTherapeut2005;27:1–14.3.DahlRetal.

RespirMed2006;100:1152–1162.4.JarjourNNetal.JAllergyClinImmunol.2006;118:44–52.5.BusseWetal.JAllergyClinImmunol2003;111:57–65.6.O’ByrnePMetal.AmJRespCritCareMed2005;

171:129–136.7.ScicchitanoRetal.CurrMedResOpin2004;20:1403–1418.8.RabeKFetal.Lancet2006;368:744–753.9.RabeKFetal.Chest2006;129:246–256.10.KunaPetal.

IntJClinPract2007;61:725–736.11.BousquetJetal.

AbstractpresentedatERS2007.VS.ACD策略GOAL(2004)1CONCEPT(2005)2EXCEL(2006)3JarjourNNetal.(2006)4BusseWetal.(2003)5SMART策略STAY(2005)6STEP(2004)7SMILE(2006)8STEAM(2006)9COMPASS(2007)10AHEAD(2007)11使用舒利迭?ACD策略持續(xù)治療1年，

使約80％患者達到指南定義的哮喘控制BatemanEDetal.AmJRespirCritCareMed2004;170:836–8449未控制良好控制

(~40%)控制改善(~20%)治療后治療前患者（n=3416）層1–未使用激素層2–使用低劑量激素層3–使用中等劑量激素

完全控制(~40%)舒利迭?ACD策略

更有效減少緩解藥物的使用1.BatemanEDetal.AmJRespCritCareMed.2004;170:836-844./2.FitzGeraldJMetal.ClinTher.2005;27:393–406.3.DahlRetal.RespirMed.2006;100:1152–1162./4.JarjourNNetal.JAllergyClinImmunol.2006;118:44-52.5.BusseWetal.JAllergyClinImmunol.2003;111:57-65./6.O'ByrnePMetal.AmJRespirCritCareMed.2005;171:129–136.7.RabeKF,etal.Chest.2006;129:246–256./8.ScicchitanoRetal.CurrMedResOpin.2004;20:1403–1418.9.RabeKFetal.Lancet.2006;368:744–753./10.KunaPetal.IntJClinPract.2007;61:725–736./11.BousquetJetal.RespirMed.2007;101:2437–240.20緩解藥物的使用（平均吸數(shù)/天）舒利迭?哮喘控制治療策略

福莫特羅/布地奈德SMART策略

GINA目標（≤2次/周）GOAL1(n=1709)CONCEPT2(n=344)EXCEL3(n=694)Jarjouretal4(n=40)Busseetal5(n=281)STAY6(n=925)STEAM7(n=355)STEP8(n=947)SMILE9(n=1113)COMPASS10(n=1107)AHEAD11(n=1151)*平均值*無數(shù)據(jù)舒利迭?

哮喘控制治療策略更有效地減少

重度急性加重*RabeetalLancet2006;368:744?BatemanetalAJRCCM2004:170:836*?12%36%急性加重數(shù)050100150200SMILE研究GOAL研究第三層需急診或住院的急性加重無需急診或住院的急性加重福莫特羅/布地奈德維持與緩解治療策略需急診或住院治療的急性加重比例是舒利迭的3倍為什么使用舒利迭哮喘控制治療策略可更接近或達到GINA提出的哮喘控制目標？舒利迭?ACD策略:

采用階梯治療方案，充分抗炎BatemanEDetal.AmJRespirCritCareMed2004;170:836–8449隨機時，起始治療即采用升級治療方案（添加LABA即舒利迭50/250治療）以充分抗炎隨訪治療時，對哮喘控制不佳患者采用升級治療以充分抗炎階段I階段II口服強的松龍+SFC50/500bdSFC50/500bd或FP500bdSFC50/250bd或FP250bd-4041224365256隨訪周8周哮喘控制評估4周哮喘控制評估12345689487第一步第二步小結內容影響哮喘控制的原因——吸入裝置影響哮喘控制的原因——藥物影響哮喘控制的原因——治療策略2006GINA提出“絕大部分患者可達到并維持哮喘控制”，是基于什么樣的循證醫(yī)學依據(jù)準納器與都保的