克拉霉素片說明書【藥品名稱】通用名稱：克拉霉素片英文名稱：ClarithromycinTablets漢語拼音：KelameisuPian【成份】本品主要成份為：克拉霉素，其化學名稱為：6-O-甲基紅霉素。其化學結構式為：分子式：C38H69NO13分子量：747.96【性狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。【適應癥】克拉霉素適適用于對其敏感致病菌引發(fā)以下感染，包含：1.下呼吸道感染：如支氣管炎、肺炎等；2.上呼吸道感染：如咽炎、鼻竇炎等；3.皮膚及軟組織感染：如毛囊炎、蜂窩組織炎、丹毒；4.由鳥型分支桿菌或細胞內分支桿菌引發(fā)局部或彌散性感染。由海龜分支桿菌、意外分支桿菌或堪薩斯分支桿菌引發(fā)局部感染；5.克拉霉素適適用于CD4淋巴細胞數(shù)小于或等于100/mm3HIV感染病人預防由彌散性鳥型分支桿菌引發(fā)混合感染；6.存在胃酸抑制劑時，克拉霉素也適適用于根除幽門螺桿菌，從而降低十二指腸潰瘍復發(fā)；7.牙源性感染治療?！疽?guī)格】按C38H69NO13計0.25g【使用方法用量】口服，成人慣用推薦劑量為每日兩次，每次一片（250mg）。嚴重感染時，劑量增加為每次二片（500mg），每日兩次。療程為5～14天，取得性肺炎和鼻竇炎療程為6～14日。腎損害病人肌酐去除率小于30ml/min時，克拉霉素劑量減半，即每次一片（250mg），每日一次；嚴重感染者每次一片（250mg），每日兩次，連續(xù)治療不得超出14天。對于分支桿菌感染，成人推薦劑量為每次二片（500mg），每日兩次。對AIDS病人彌散性MAC感染治療應連續(xù)至臨床顯效，克拉霉素應適用其它抗分支桿菌藥品。治療非結核分支桿菌感染也應連續(xù)用藥。預防MAC推薦劑量為成人每次二片（500mg），每日兩次。治療牙源性感染劑量為克拉霉素每次一片（250mg），每日兩次，服用5天。去除幽門螺桿菌感染推薦劑量為：三聯(lián)用藥：克拉霉素每次500mg，每日二次；蘭索拉唑每次30mg，每日二次；阿莫西林每次1000mg，每日二次；治療10天?；蛘?，克拉霉素每次500mg，每日二次；阿莫西林每次1000mg，每日二次；奧美拉唑每次20mg，每日二次；治療7～10天。二聯(lián)用藥：克拉霉素每次500mg，每日三次；奧美拉唑每日40mg，治療14天，然后再奧美拉唑每日20mg或40mg治療14天?；蛘撸死顾孛看?00mg，每日三次；適用蘭索拉唑天天60mg，治療14天。為使?jié)兺耆斡柙俜杆嵋种苿?。【不良反應】臨床研究中，成人最常見不良反應是胃腸不適，如惡心、消化不良、腹痛、嘔吐和腹瀉，其它不良反應包含頭痛、味覺異常和肝轉氨酶短暫升高。極少有報道稱，克拉霉素造成肝功效異常，如肝轉氨酶升高，黃疸或無黃疸肝細胞性或膽汁淤積性（藥品性）肝炎，這種異?？赡軙車乐氐洺Ｊ强赡孓D。極少數(shù)有肝壞死報道，且多與嚴重疾病和同服其它藥品關于。罕見胰腺炎和驚厥匯報。極少病例引發(fā)血清肌酐濃度升高，但原因不明?？诜死顾兀邪l(fā)生過敏反應匯報，輕者為蕁麻疹和輕度皮疹，重者為嚴重過敏反應和Stevem-Johnson氏綜合癥或毒性表皮壞死。曾有發(fā)生短暫性中樞神經系統(tǒng)不良反應匯報，包含頭昏、眩暈、焦慮、失眠、噩夢、耳鳴、意識含糊、定向力障礙、幻覺和精神病，但因果關系不清楚。有匯報表明，克拉霉素會造成可逆轉失聰、味覺改變和味覺失調?？死顾刂委熎陂g，會發(fā)生舌炎、胃炎、口腔念珠菌病和舌無色。也有牙變色匯報，但牙變色可經過專業(yè)牙科逆轉。極少有發(fā)生低血糖癥匯報，有些是同服降血糖藥或胰島素造成。極少會發(fā)生白細胞和血小板降低癥。與其它大環(huán)內酯類藥品類似，克拉霉素極少會造成Q-T間期延長及心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。免疫低下患者對AIDS和其它免疫低下病人采取較高劑量克拉霉素長久治療分支桿菌感染時，極難區(qū)分副作用到底是克拉霉素造成還是HIV病癥或并發(fā)癥。對成人患者，克拉霉素天天總劑量為1克時最常見不良反應是：惡心、嘔吐、味覺失調、腹痛、腹瀉、皮疹、胃氣脹、頭痛、便秘、聽覺障礙、SGOT和SGPT升高、白細胞和血小板數(shù)降低。較少患者還出現(xiàn)BUN升高?！窘伞繉Ρ酒坊虼蟓h(huán)內酯類藥品過敏者禁用?？死顾亟古c以下藥品適用：阿司咪唑、西沙必利和特非那丁?！咀⒁馐马棥烤妫横t(yī)生在考慮給妊娠尤其是妊娠三個月婦女服用克拉霉素時，應仔細權衡其利弊。據(jù)報道，幾乎全部抗生素包含大環(huán)內酯類可能會造成輕度至危及生命假膜性大腸炎。克拉霉素主要由肝臟排泄，所以，對肝功效損傷病人用藥應慎重，中度至嚴重腎功效損傷病人使用本品也應注意。應注意克拉霉素和其它大環(huán)內酯類藥品交叉耐藥性，如林可霉素和克林霉素。【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦和哺乳期婦女服用克拉霉素安全性還未確認。克拉霉素可由乳汁排出?！緝和盟帯刻嶙h使用克拉霉素干混懸劑或顆粒劑等?！纠夏暧盟帯繀⒁姟舅幋鷦恿W】老年患者內容?！舅幤废嗷プ饔谩颗c細胞色素P450代謝藥品相互作用：有數(shù)據(jù)表明，克拉霉素主要由肝細胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝，這是造成許多藥品相互作用主要機制。該機制下，與克拉霉素同時使用其它藥品代謝受到抑制，從而其血清中藥品濃度升高。以下一些或一類藥品已知或有可能是經過肝細胞色素P4503A（CYP3A）同功酶代謝路徑：阿普唑侖、阿司咪唑、卡馬西平、西洛他唑、西沙必利、環(huán)孢菌素、丙吡胺、麥角生物堿、洛伐他汀、甲潑尼龍、咪達唑侖、奧美拉唑、口服抗凝藥（如華法林）、匹莫齊特、奎尼丁、利公布丁、西地那非、辛伐他汀、他克莫司、特非那丁、三唑侖和長春堿。經過細胞色素P450系統(tǒng)中其它同功酶代謝、機制相同藥品還有苯妥因、茶堿及丙基戊酸鈉類抗癲癇藥。臨床研究表明，當茶堿或卡馬西平與克拉霉素適用時，其在循環(huán)系統(tǒng)濃度輕度升高但有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；當克拉霉素與奎尼丁、丙吡胺適用時應檢測血藥濃度?？死顾嘏cHMG-CoA還原酶抑制藥（如洛伐他汀和辛伐他?。┻m用時，極少有橫紋肌溶解報道。西沙必利與克拉霉素適用會升高病人西沙必利血藥濃度，造成Q-T間期延長、心律失常，如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。克拉霉素與匹莫齊特適用也會有此作用。大環(huán)內酯類藥品能改變特非那丁代謝而升高其血濃度，造成心律失常如室性心動過速、室顫和充血性心力衰竭。對14名健康受試者研究發(fā)覺，克拉霉素與特非那丁適用會引發(fā)特非那丁酸性代謝物血濃度升高2～3倍，造成Q-T間期延長，但無任何臨床癥狀。克拉霉素與阿司咪唑適用也會有此作用。與其它藥品相互作用：克拉霉素與地高辛會引發(fā)地高辛血藥濃度升高，故應進行血藥濃度監(jiān)測。HIV感染成年人同時口服克拉霉素與齊多夫定會引發(fā)齊多夫定穩(wěn)態(tài)血藥濃度下降，這主要是因為克拉霉素會干擾齊多夫定吸收，故錯開服用時間可防止這種影響。但HIV感染兒科病人同時服用克拉霉素混懸劑和齊多夫定或二脫氧肌苷（Dideoxyinosine）時未出現(xiàn)上述相互影響。藥動學研究表明，利托那韋（200mg，天天三次）和克拉霉素（500mg；天天二次）適用，克拉霉素代謝會顯著被抑制?？死顾谻max、Cmin和AUC分別增加31%、182%和77%，14-OH克拉霉素生成受到顯著抑制。因為克拉霉素治療窗較大，當病人腎功效正常時，無需降低劑量，但對腎功效損傷病人，應按以下方法進行劑量調整：肌酐去除率為30～60ml/min患者，克拉霉素劑量降低50%；肌酐去除率小于30ml/min患者，克拉霉素劑量降低75%?？死顾靥焯靹┝看笥?g時，不應與利托那韋適用?！舅幤愤^量】匯報表明，攝入過量克拉霉素會產生胃腸道癥狀。一名精神紊亂患者曾一次服用8g克拉霉素，造成精神狀態(tài)改變，偏執(zhí)，低血鉀和血氧過少。對因過量所致不良反應，應及時地排除未吸收藥品并采取一定治療。與其它大環(huán)內酯類藥品一樣，血液或腹膜透析不能降低克拉霉素血藥濃度。【藥理毒理】藥理作用克拉霉素屬于半合成大環(huán)內酯類抗生素?？死顾乜膳c細菌核糖體5OS亞基結合，從而抑制其蛋白合成而產生抗菌作用。在體外，其對標準菌株和臨床分離菌株均具備很好抗菌活性，對多個需氧和厭氧革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌均具備很好抗菌作用。通常，克拉霉素最低抑菌濃度（MIC）為紅霉素最低抑菌濃度對數(shù)稀釋濃度。體外藥效學研究結果表明，克拉霉素能抑制嗜肺軍團菌和肺炎支原體，殺滅幽門螺桿菌，其中性條件下活性強于酸性條件下。體內外數(shù)據(jù)表明，它對分支桿菌臨床作用顯著。體內數(shù)據(jù)顯示，腸桿菌屬、假單胞菌屬和其它非乳糖代謝革蘭氏陰性菌對克拉霉素不敏感。體外藥效學研究和臨床觀察資料均證實克拉霉素對以下細菌有抗菌活性，對其引發(fā)感染有效：需氧革蘭氏陽性菌：金黃色葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿鏈球菌和單核細胞增多性李斯特菌。需氧革蘭氏陰性菌：流感嗜血桿菌，副流感嗜血桿菌，卡他摩拉克氏菌，淋球菌，嗜肺性軍團菌。其它：肺炎支原體，肺炎衣原體。分支桿菌：麻風分支桿菌，堪薩斯分支桿菌，海龜分支桿菌，偶發(fā)分支桿菌，鳥型分支桿菌和胞內分支桿菌。β-內酰胺酶產生不影響克拉霉素活性。注意：大多數(shù)耐新青霉素Ⅰ和Ⅱ菌株對克拉霉素都有耐藥性。螺桿菌：幽門螺桿菌。104名病人于治療前分離、培養(yǎng)幽門螺桿菌后，經MIC水平克拉霉素治療，其中，4名有耐藥菌株，2名有中度易感菌株，98名有易感菌株。體外藥效學研究證實克拉霉素對以下細菌有抗菌活性，但因為缺乏足夠臨床試驗，其用于臨床感染治療安全性和有效性有待確定：需氧革蘭氏陽性菌：無乳鏈球菌，鏈球菌（C、F、G族），草綠色鏈球菌。需氧革蘭氏陰性菌：百日咳博代氏菌，多重巴斯德菌。需氧革蘭氏陽性菌：棱菌屬，尼日爾胨球菌，瘦瘡丙酸桿菌。厭氧革蘭氏陰性菌：黑色素原擬桿菌。螺旋菌：伯氏疏螺旋體，蒼白球密螺旋體。彎曲桿菌：空腸彎曲桿菌?？死顾卦谌祟惡推渌`長類動物體內主要代謝為具備生物活性14-OH克拉霉素，代謝物對多數(shù)微生物活性與克拉霉素一樣或僅為其1/2或1/4，但對副流感嗜血桿菌活性卻是克拉霉素兩倍。在體外或體內，對流感嗜血桿菌不一樣菌株，克拉霉素和14-OH克拉霉素有疊加或協(xié)同作用。在多個動物感染模型中發(fā)覺，克拉霉素活性是紅霉素2～10倍。比如，在小鼠全身感染、小鼠皮下膿腫和由鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌引發(fā)小鼠呼吸道感染中，克拉霉素活性均較紅霉素高，在豚鼠軍團菌感染中更顯著，即克拉霉素腹腔給藥劑量為1.6mg/kg/天，比紅霉素50mg/kg/天更有效。毒理研究急性、亞慢性和長久毒性分別進行了小鼠、大鼠、狗和猴單劑量和6個月口服克拉霉素毒性研究試驗。在小鼠和大鼠急性毒性研究中，單劑量為5g/kg時，大鼠死亡一只。故半數(shù)致死量高于5g/kg，此為最高可行給藥劑量。靈長類動物在劑量為100mg/kg/天，給藥14天和劑量為35mg/kg/天，給藥一個月時無毒副作用。一樣，大鼠在劑量為75mg/kg/天，給藥一個月；35mg/kg/天，給藥三個月或8mg/kg/天，給藥六個月時無毒副作用。狗對克拉霉素較敏感，無毒副作用耐受劑量為50mg/kg/天，給藥14天；10mg/kg/天，給藥一至三個月或4mg/kg/天，給藥六個月。在中毒劑量時，主要臨床表征為嘔吐、虛弱、食欲不振、體重減輕、流涎、虛脫和好動。400mg/kg/天劑量組，10只猴中有2只在第八天死亡；存活至28天猴糞便為黃色脫色狀。全部物種中，毒性主要靶向器官為肝臟。肝毒性表現(xiàn)為堿性磷酸酶、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉移酶、γ-谷丙轉氨酶和/或乳酸脫氫酶血清濃度升高。停藥后，這些參數(shù)通常能恢復或趨于正常。研究表明，克拉霉素對其它組織如胃、胸腺及其它淋巴器官和腎影響不大。治療劑量時，只有狗出現(xiàn)結膜充血和流淚。大劑量400mg/kg/天時，一些狗和猴出現(xiàn)角膜混濁或水腫。生育能力、生殖和致畸性對生育能力和生殖影響試驗研究表明，日服150～160mg/kg/天劑量對雄性和雌性大鼠性欲、生育力、分娩和子代數(shù)量和發(fā)育無副作用。Wistar（口服）和Sprague-Dawley大鼠（口服和靜注）以及新西蘭白兔和獼猴致畸性試驗均未能發(fā)覺克拉霉素有任何致畸作用。僅在一項附加Sprague-Dawley大鼠試驗中出現(xiàn)過少見且無統(tǒng)計學意義心血管異常（6%），這主要是因為群體內基因自然表示改變。對小鼠兩項研究也表明，70倍于人日常臨床劑量（500mg，日服二次）時，出現(xiàn)上腭分裂現(xiàn)象（3～30%），但35倍于人最大日服臨床劑量時，無此現(xiàn)象，這一結果提醒，其為繼發(fā)于母體毒性胚胎毒性而非致畸性。懷孕20天后，給予猴10倍于人日常臨床較高劑量（500mg，日服二次）克拉霉素，會造成流產。這主要是由極高劑量藥品毒性所致。在一項附加試驗中，給予猴2.5～5倍于最大日常劑量克拉霉素，沒有危及胚胎。小鼠顯性致死試驗（1000mg/kg/天劑量，約70倍于人最大日服臨床劑量）中，致突變結果為陰性，而且，大鼠Ⅰ段生殖毒性試驗中，500mg/kg/天劑量（約35倍于人最大日服臨床劑量）給藥80天，未發(fā)覺雄性大鼠因長久服用高劑量克拉霉素出現(xiàn)性功效損傷。致突變?yōu)樵u價克拉霉素致突變能力，進行了加和不加代謝活化系統(tǒng)Ames試驗。結果表明，藥品濃度為每碟25mcg或更低時，無致突變能力。濃度為50mcg時，對全部試驗菌株產生毒性?！舅幋鷦恿W】成人口服克拉霉素后藥品動力學研究結果表明，克拉霉素口服吸收快，絕對生物利用度為50%。多劑量無蓄積，且代謝方式不變。進食能增加生物利用度約25%，但這種增加對在推薦劑量范圍內無臨床意義。食物對克拉霉素藥動學無影響。體外體外研究表明濃度為0.45～4.5mcg/ml時，克拉霉素人血漿蛋白平均結合率為70%；濃度為45mcg/ml時，結合率下降為41%，提醒結合位點飽和，但該濃度遠遠高于藥品治療濃度。健康受試者克拉霉素250mg，日服二次，2～3天達穩(wěn)態(tài)峰值血藥濃度，克拉霉素片和14-OH克拉霉素穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為1mcg/ml和0.6mcg/ml，半衰期分別為3～4和5～6小時。500mg，日服二次，克拉霉素及其14-OH代謝物在第5劑時可達穩(wěn)態(tài)峰值血藥濃度。第5和第7劑后，克拉霉素穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為2.7mcg/ml和2.9mcg/ml，14-OH克拉霉素穩(wěn)態(tài)峰值濃度Cmax分別為0.88mcg/ml和0.83mcg/ml。半衰期分別為4.5～4.8和6.9～8.7小時。穩(wěn)態(tài)時，14-OH克拉霉素濃度不隨克拉霉素劑量成百分比增加?？死顾丶捌?4-OH代謝物半衰期在高劑量時顯著延長。高劑量時，克拉霉素非線性藥品動力學行為及其14-OH和N-脫甲基產物降低預示著克拉霉素非線性代謝在高濃度時變得更顯著。成人口服單劑量克拉霉素250mg或1200mg時，腎排泄分別為37.9%和46.0%，糞便排泄分別為40.2%和29.1%（包含一個14.1%受試者數(shù)據(jù)）?；颊呖死顾丶捌?4-OH代謝物極易在組織和體液中分布。少數(shù)病例數(shù)據(jù)提醒，口服克拉霉素后，腦脊液中藥品濃度不能達成有效血濃，即因為血腦屏障，腦脊液中藥品濃度僅為血清中1～2%。通常，組織中藥品濃度較血清中高數(shù)倍。口服250mg克拉霉素，扁桃體和血清中濃度分別為1.6mcg/ml和0.8mcg/ml，肺和血清中濃度分別為8.8mcg/ml和1.7mcg/ml。肝功效不全者在對比健康受試者與肝功效不全組研究中，250mg克拉霉素，日服二次，服用兩天，第三天服用一次，結果表明，兩組間克拉霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度和系統(tǒng)去除率無顯著差異。然而，肝功效不全組14-OH克拉霉素穩(wěn)態(tài)濃度顯著降低。14-OH克拉霉素代謝去除降低部分被原形藥品腎去除率增加所抵消。這表明，對于肝功效不全但腎功效正常者無須改變給藥劑量。腎功效不全者研究中，對比了腎功效正常和不全者服用多劑量500mg克拉霉素藥動學曲線，發(fā)覺克拉霉素及其14-OH代謝物血藥濃度、半衰期、Cmax、Cmin和AUC均高于腎功效不全組，去除速率常數(shù)Kelim和腎排泄較低，這一改變與腎功效程度關于，腎功效越弱，差異越顯著（見使用方法用量）。老年患者研究中，對比了健康老年男性和