非甾類抗炎藥NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs抗炎藥物的作用治療膠原組織疾病如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病解熱鎮(zhèn)痛藥除苯胺類外，解熱鎮(zhèn)痛藥多具有抗炎作用但長期和大量使用有胃腸道反應(yīng)簡介非甾類抗炎藥始于19世紀(jì)末水楊酸鈉的使用，阿司匹林一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀(jì)40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到迅速發(fā)展甾體抗炎藥將在第十一章激素中學(xué)習(xí)重點(diǎn)學(xué)習(xí)藥物吡唑酮類 - 羥布宗鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸吲哚乙酸類 吲哚美辛芳基烷酸類 布洛芬1,2-苯并噻嗪類 吡羅昔康COX-2抑制劑 塞來昔布羥布宗Oxyphenbutazone羥基保泰松結(jié)構(gòu)與化學(xué)名4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3,5-吡唑二酮4-Butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione發(fā)現(xiàn)-安替比林1884年合成安替比林(Antipyrinee)研究奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物發(fā)現(xiàn)-氨基比林在安替比林分子中引入二甲氨基仿嗎啡結(jié)構(gòu)中的甲氨基解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林優(yōu)淘汰氨基比林曾廣泛應(yīng)用于臨床鎮(zhèn)痛、解熱和抗風(fēng)濕效果與阿司匹林和水楊酸鈉相似，結(jié)構(gòu)卻復(fù)雜的多安替比林和氨基比林都可引起白細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥等各國相繼淘汰發(fā)現(xiàn)-安乃近在氨基比林的分子中引入水溶性基團(tuán)亞甲基磺酸鈉，得到安乃近主要用于解熱，迅速而強(qiáng)大病情危急時(shí)使用水溶性大，可以制成注射劑毒性較低，但仍可以引起粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)現(xiàn)-保泰松1946年合成具有3,5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松在吡唑酮的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上再引入5-酮基N原子再引入一個(gè)芳香基團(tuán)作用類似于氨基比林解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強(qiáng)臨床上用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)促進(jìn)尿酸排泄毒副作用較大發(fā)現(xiàn)-羥布宗1961年發(fā)現(xiàn)保泰松體內(nèi)的代謝物羥布宗

(Oxyphenbutazone)具有消炎抗風(fēng)濕作用毒性低，副作用小發(fā)現(xiàn)-小結(jié)3-吡唑酮類藥物和3,5-吡唑二酮類藥物都具有相似的較嚴(yán)重的毒副作用，因此使用受到限制安替比林安乃定氨基比林保泰松羥布宗酸性3,5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系二羰基增強(qiáng)4-位的氫原子酸性易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液鑒別酸水解后重排，呈芳伯胺反應(yīng)與亞硝酸鈉試液作用生成黃色重氮鹽再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀保泰松的構(gòu)效關(guān)系-H活性增加，-CH3取代活性消失丙基、烯丙基也有抗炎作用，γ-羥基正丁基無活性，γ-酮基正丁基活性增加-OH活性增加，-CH3，-Cl，-NH2也有活性吡咯、異惡唑環(huán)替代吡唑環(huán)有活性環(huán)戊烷、環(huán)戊烯烷無活性保泰松的體內(nèi)代謝鄰氨基苯甲酸類藥物典型藥物-甲芬那酸MefenamicAcid結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-[(2,3-二甲基苯基)氨基]苯甲酸2-[(2,3-Dimethylphenyl)amino]benzoicacid發(fā)現(xiàn)采用生物電子等排原理設(shè)計(jì)以氮原子取代水楊酸中氧原子的衍生物較水楊酸類藥物并無明顯的優(yōu)點(diǎn)生物電子等排體傳統(tǒng)的電子等排方法的發(fā)展不僅具有相同總數(shù)的“外層電子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形狀(包括鍵角，雜化度)構(gòu)象、電子分布脂水分配系數(shù)、pKa化學(xué)反應(yīng)活性和氫鍵形成能力等等BioisostereAbioisostereisacompoundresultingfromtheexchangeofanatomorofagroupofatomswithanother,broadlysimilar,atomorgroupofatoms.TheobjectiveofabioisostericreplacementistocreateanewcompoundwithsimilarbiologicalpropertiestotheparentcompoundThebioisostericreplacementmaybephysicochemicallyortopologicallybased結(jié)構(gòu)特點(diǎn)苯環(huán)與鄰氨基苯甲酸不共平面N原子取代芳環(huán)鄰位取代基的存在可能更適合于抗炎藥物受體的要求構(gòu)效關(guān)系氮原子若以O(shè),S,CH2置換，活性降低2，3，6位有取代基的化合物具有較好的活性236代謝同類藥物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸臨床作用用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎抗炎活性約為保泰松的1.5倍甲氯芬酸作用為甲芬那酸的25倍芳基乙酸類Indometacin消炎痛結(jié)構(gòu)和化學(xué)名1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸發(fā)現(xiàn)5-羥色胺

(Serotonin，5-HT)為炎癥的化學(xué)致痛物質(zhì)5-HT的體內(nèi)生物來源與色氨酸(Tryptophan)有關(guān)發(fā)現(xiàn)風(fēng)濕病患者體內(nèi)色氨酸代謝水平較高發(fā)現(xiàn)對吲哚乙酸類衍生物進(jìn)行了研究從300多個(gè)吲哚類衍生物中得到吲哚美辛發(fā)現(xiàn)不能拮抗5-HT,不能糾正色氨酸的異常代謝而是抑制前列腺素的生物合成偶然性消炎痛的出現(xiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎研究工作的必然酬報(bào)罷了-沈宗瀛先生合成理化性質(zhì)酸性水解性鑒別反應(yīng)酸性pKa=4.5幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉溶液水解性可被強(qiáng)酸或強(qiáng)堿水解水溶液在pH2-8時(shí)較穩(wěn)定室溫空氣中穩(wěn)定，對光敏感吸收與代謝口服吸收迅速2-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值與血漿蛋白高度結(jié)合(97%)酸性物質(zhì)(pH=4.5)代謝失活大約50%為去甲基衍生物10%與葡萄糖醛酸結(jié)合作用強(qiáng)力的鎮(zhèn)痛消炎藥藥效約為保泰松的25倍作用較阿司匹林和撲熱息痛強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎毒副作用較嚴(yán)重作用機(jī)理吲哚美辛的作用機(jī)理不是對抗5-羥色胺而是抑制Prostaglandins的生物合成同類藥物齊多美辛為吲哚美辛中氯原子以疊氮基取代的化合物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示比吲哚美辛的抗炎作用強(qiáng)，且毒性較低芳基丙酸類-布洛芬Ibuprofen異丁苯丙酸結(jié)構(gòu)和化學(xué)名α-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸α-Methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaciticacid*發(fā)現(xiàn)-芳基乙酸研究某些植物生長刺激素時(shí)發(fā)現(xiàn)吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎作用發(fā)現(xiàn)-4-異丁基苯乙酸在芳環(huán)上增加疏水性基團(tuán)可使抗炎作用增強(qiáng)4-異丁基苯乙酸(Ibufenac)首先應(yīng)有于臨床發(fā)現(xiàn)-布洛芬大劑量服4-異丁基苯乙酸，使谷草轉(zhuǎn)胺酶增高在α-碳原子上引入甲基消炎作用增強(qiáng)毒性降低臨床常用，即芬必得布洛芬的合成理化性質(zhì)酸性(pKa5.2)易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液代謝迅速主要發(fā)生在異丁基上不同位置的氧化叔碳特別容易氧化氧化成醇，后成酸所有代謝物都失活體內(nèi)手性轉(zhuǎn)化活性成分是S(+)-構(gòu)型布洛芬無論服用布洛芬的哪種異構(gòu)體，其主要代謝產(chǎn)物為S(+)-構(gòu)型R(-)體在體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化成S(+)體兩種異構(gòu)體生物活性等價(jià)在其它芳基丙酸中也能被觀測構(gòu)效關(guān)系引入甲基或乙基，限制羧基自由旋轉(zhuǎn)吸電子基團(tuán)取代，活性增強(qiáng)可使兩個(gè)苯環(huán)不共平面對位取代基可為芳環(huán)、雜環(huán)、脂環(huán)及烷基取代等S(+)異構(gòu)體活性高于R(-)異構(gòu)體同類藥物氟比洛芬酮洛芬萘普生吲哚洛芬臨床應(yīng)用適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等。1,2-苯并噻嗪類-吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康結(jié)構(gòu)和化學(xué)名2-甲基-4-羥基-N-2-吡啶基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物24合成鑒別反應(yīng)吡羅昔康的氯仿溶液與三氯化鐵反應(yīng)顯玫瑰紅色代謝吡羅昔康的代謝產(chǎn)物因物種不同而有差異在人、狗、猴、鼠中基本相似人體代謝吡啶核上羥基化產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合物小部分為苯核上的羥基化還有水解，脫羧等產(chǎn)物所有的代謝物失去活性吡羅昔康的代謝途徑活性抗炎活性比萘普生和保泰松更強(qiáng)和吲哚美辛相近鎮(zhèn)痛作用比萘普生、保泰松和布洛芬更強(qiáng)與阿司匹林相似小于吲哚美辛作用靶點(diǎn)抑制花生四烯酸環(huán)氧合酶的活性從而抑制前列腺素的生物合成抑制多核白細(xì)胞向炎癥部位遷移和抑制這些細(xì)胞中溶酶體酶的釋放構(gòu)效關(guān)系多顯酸性pKa值在4-6芳雜環(huán)取代時(shí)的酸性大于芳香核衍生物酸性更強(qiáng)更有利于電荷分散而穩(wěn)定酸性的解釋類似藥物依索昔康美洛昔康噻吩昔康舒多昔康小結(jié)前列腺素是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí)，便可釋放前列腺素體內(nèi)的花生四烯酸經(jīng)環(huán)氧化酶(COX)的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素作用機(jī)制主要是抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素的合成起到解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用對胃腸道刺激作用的認(rèn)識(shí)羧基對胃腸道的刺激做成生物前體，如萘丁美酮采用藥劑的方法做成糖溶衣片，或者不用胃腸道(栓劑、針劑等)的吸收方式上世紀(jì)70年代認(rèn)識(shí)到藥物作用來自于抑制前列腺素而達(dá)到作用胃部前列腺素對胃起到一個(gè)保護(hù)作用對胃腸道刺激作用的認(rèn)識(shí)環(huán)氧化酶亞型1991年發(fā)現(xiàn)，環(huán)氧合酶COX至少有兩種亞型存在COX-1COX-2發(fā)現(xiàn)者-解維林美籍華人COX-1與COX-2COX-1是生理性酶合成前列腺素來維持機(jī)體的正常功能保持胃粘膜的完整性和穩(wěn)定性COX-2是一個(gè)誘導(dǎo)酶在正常生理狀態(tài)下，COX-2的水平很低或無但在炎癥細(xì)胞中，受炎癥因子的誘導(dǎo)，COX-2可大量產(chǎn)生表達(dá)水平可升高10-80倍引起炎癥部位的PGE2,PGI2和PGE1的含量增加COX-1與COX-2三維結(jié)構(gòu)具有差別均為發(fā)夾結(jié)構(gòu)，但是氨基酸殘基區(qū)別較大氨基酸序列有60%相同利用COX-1和COX-2結(jié)構(gòu)的差異，可能找到選擇性的COX-2抑制劑超級(jí)阿司匹林研究選擇性COX-2抑制劑為炎癥的治療開拓新的前景得到?jīng)]有胃腸道刺激的藥物兩個(gè)酶在結(jié)構(gòu)上有區(qū)別先導(dǎo)和藥物NS-398DuP697塞來昔布羅非昔布塞來昔布Celebrek塞利西布西樂葆結(jié)構(gòu)與命名4-[5-(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺代謝口服吸收快且完全，生物利用度約為99%吸收后分布于全身各組織在肝中經(jīng)P450(CYP2C9)代謝氧化羧酸代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合后從尿中消除作用對COX-2的抑制作用是COX-1的400倍緩解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛胃腸道不良反應(yīng)較傳統(tǒng)的非甾類抗炎藥少對磺胺過敏的病人禁用含磺胺結(jié)構(gòu)上市后監(jiān)督上市至今已有十余年在廣泛的應(yīng)用中，藥物監(jiān)督部門已收到一些不良反應(yīng)如澳大利亞藥物不良反應(yīng)咨詢委員會(huì)在2000年4月已收到919份可疑的不良反應(yīng)報(bào)告其中9份為急性腎衰或使慢性腎衰加重反思對COX-2在體內(nèi)的作用還需更深入的研究現(xiàn)已知在人的腎組織有COX-1和COX-2的表達(dá)這對腎的正常發(fā)育、穩(wěn)定腎的內(nèi)環(huán)境及維持腎的正常功能等，都發(fā)揮有重要作用COX-2抑制劑在腎衰方面的不良反應(yīng)可能與此有關(guān)補(bǔ)充改善病情的抗風(fēng)濕藥(DiseaseModifyingAnti-rheumaticDrugs,DMARDs)改善癥狀的抗風(fēng)濕藥(Symptommodifyingantirheumaticdrugs,SMARDs)非甾類抗炎藥的局限在減少發(fā)炎及減輕疼痛方面十分有效常規(guī)的治療用藥不能預(yù)防或阻止慢性關(guān)節(jié)炎的病理過程改善病情的抗風(fēng)濕藥用篩選非甾體抗炎藥物的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)無效但對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎確實(shí)有效，已使用多年作用產(chǎn)生較慢連續(xù)三個(gè)月有較嚴(yán)重的副作用影響藥物的長期使用通常用作二線抗風(fēng)濕藥金制劑金硫丁二鈉金硫葡萄糖金諾芬?guī)€基化