生物學和康復醫(yī)學第一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生物學+康復（Rehabilomics）生物學包括生物力學、生物化學和生物制品（Biologics）。生物制品一詞的內(nèi)涵包含如生物藥理學、生物治療學、生物技術(shù)藥等。生物制品從基礎(chǔ)來說，不同于藥物學，因為它們主要來自有生命的有機體。在康復范疇，生物制品的概念可擴展至包括那些治療和“由生物體產(chǎn)生”的介入；因此，運動、以活動為基礎(chǔ)的介入可考慮屬于“生物制品為基礎(chǔ)”的治療。機體在內(nèi)外環(huán)境改變下會產(chǎn)生一系列生物反應(yīng)，包括生物標志物。隨著科學進展，各種標志物可被檢出，根據(jù)其特性，有可能作為治療靶點，從而為很多疾病的治療和康復提供依據(jù)和可能。WagnerAK.PMR2011;3:S28-S30第二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日Rehabilomics在臨床，經(jīng)常應(yīng)用生物標志物觀察患者處理或?qū)χ委煹脑u估，作為檢測生物學和病理進程，生物標志物還作為暴露事物的本質(zhì)進行研究。但康復臨床中應(yīng)用還少，基因組、蛋白組學等生物標志物已少量用于針對康復的研究中，例如基因變異可影響腦外傷后預后和癲癇發(fā)作的危險性；同樣，基因表達可與椎間盤退變后的機械力相關(guān)。事實上，生物標志物還可用于動態(tài)觀察從而改變或反映治療情況。因此，應(yīng)提倡在康復醫(yī)學中更為廣泛重視和應(yīng)用生物學的內(nèi)涵。希望能更多接受“康復生物學Rehabilomics”這一新詞。（后綴-omics通常用來整合生物標志物研究的命名，美國匹茲堡大學康復部將之擴展為與康復有關(guān)的一切生物標志物，也意味著康復和生物學結(jié)合新領(lǐng)域）。第三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日將生物學整合在康復醫(yī)學中的一部分是近年來的事。在這一領(lǐng)域中新發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和范圍常促使康復醫(yī)學工作者有新的突破。從急、慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病至肌肉骨骼系統(tǒng)，通過對病理生理的了解和治療的潛在可能，有人更將生物學譽為康復醫(yī)學實踐的潛在革命！SowaG.WhyasupplementonbiologicsinPM&R?PMR2011；3（supplement1）：s1-s2第四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日從分子學看骨關(guān)節(jié)炎病理機制中的合成/分解代謝平衡問題關(guān)節(jié)軟骨是滑膜關(guān)節(jié)中的承重部分，伴有營養(yǎng)代謝慢和極低的基質(zhì)轉(zhuǎn)換率。例如，健康軟骨中軟骨蛋白聚糖（proteoglycan）的核心蛋白-聚集蛋白聚糖（aggrecan）的半衰期為3-24年，而膠原纖維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的半衰期長達100年以上。維持組織結(jié)構(gòu)和構(gòu)型則是合成代謝與分解代謝平衡的結(jié)果。GoldringMB,MarcuKB.Cartilagehemeostasisinhealthandrheumaticdiseases.ArthritisResTher2009；11:224

第五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日發(fā)生肌肉骨骼系統(tǒng)退行性改變時，代謝發(fā)生改變，組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)破壞，結(jié)果是合成代謝與分解代謝失匹配。在骨關(guān)節(jié)炎患者中，分解代謝占優(yōu)勢導致組織退變。從分子病理學作進一步觀察，可以為潛在的治療提供靶目標，進而有可能中止甚至逆轉(zhuǎn)疾病的進程。AbramsonSB.OsteoarthritisCartilage2008；16（suppl2）s15~s20FransenM，McConnellS.J.Reumatol2009;36:1109~1117第六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日骨關(guān)節(jié)炎（病)在60歲以上人群中，9.6%的男性，18%的女性患有此病。由于與肥胖和老齡化相關(guān)，所以發(fā)病率可能還會增高。當前的治療，包括物理治療和藥物治療主要是對癥性的，即主要為減輕癥狀：運動治療具有短期的正性效果，電療則不能證實具有明顯和長期的療效。藥物治療如NSAIDs或激素也僅僅是對癥性的姑息治療；生物制劑如氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸等由于效果不一、且缺乏對照研究，療效尚不清楚，有待進一步證實。第七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日關(guān)節(jié)軟骨的‘細胞靜止’(即低代謝率）還與缺少血管有關(guān)，即軟骨無獨立的血管供應(yīng)。關(guān)節(jié)軟骨的顯著特點為大量的細胞外基質(zhì)，其中包含了軟骨細胞，這種基質(zhì)事實上承載了負重。由于受到持續(xù)機械應(yīng)力的損傷或因關(guān)節(jié)軟骨細胞生物合成的代償刺激出現(xiàn)的酶活性，導致代謝失衡，當分解代謝超過合成代謝時，軟骨的退行性改變形成。軟骨代謝受復雜的網(wǎng)絡(luò)因素影響，在退行性變時，無論合成或分解代謝都受影響。這一復雜組織的各個層面都可在以下的機理中提供生物學信息，并可能成為治療靶目標。AignerT,SoederS,HaagJ.IL-1βandBMPs--interactiveplayerofcartilagematrixdegradationandregeration.EurCellMater2006;12:49-56第八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日細胞活素（Cytokines）在骨關(guān)節(jié)炎進程中，分解代謝現(xiàn)象被一系列促炎細胞活素所刺激，包括白介素-1β（IL-1β），腫瘤壞死因子-α（TNF-α），IL-6，和IL-17?；谄鋵浌谴x的不同影響，可分為分解代謝、抗分解代謝和調(diào)節(jié)性的細胞活素。與退行性關(guān)節(jié)病關(guān)系最為密切且研究最多的是IL-1β和TNF-α。藥物抑制這些活素已用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎患者，并證明對骨關(guān)節(jié)炎也是一種治療策略。AbramsonSB,YaziciY.Biologicsindevelopmentforrheumatoidarthritis:Relevancetoosteoarthritis.AdvDrugDelivRev2006;58:212-225GoldringSR,GoldringMB.Theroleofcytokinesincartilagematrixdegenerationinosteoarthritis.ClinOrthopReltRes2004;(427suppl):S27-S36第九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日白介素（Interleukins）在骨關(guān)節(jié)炎的進程中IL-1β，存在于患者的滑液中，由滑膜組織和軟骨細胞表達。在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨中，IL-1β水平增高，可增加基質(zhì)降解酶，降低軟骨細胞合成細胞外基質(zhì)蛋白能力；關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β導致動物模型中蛋白聚糖丟失。IL-1β作用受IL-1受體1（IL-1R1）介導，而IL-1R1濃度在骨關(guān)節(jié)炎軟骨中增高，促使軟骨細胞對IL-1β敏感。IL-1β信號活性又受IL-1β誘導受體IL-1R2調(diào)節(jié)，它與IL-1β結(jié)合使它不能傳達信號至細胞，降低敏感性。除此之外，IL-1β促使協(xié)同細胞活素如IL-6和IL-17，它們或強化或發(fā)揮類同的分解代謝作用。FanZ,BauB,YangH,etal.IL-1βinductionofIL-6andLIFinnormalarticularhumanchondrocytesinvovestheERK,p38andNFκBsignalingpathways.Cytokine2004;28:17-24FlanneryCR,LittleCB,HughesCE,etal.MatrixBiol2000;19:549-553第十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日腫瘤壞死因子(TNF)-αTNF-α與IL-1β作用類似，抑制細胞外基質(zhì)合成，刺激基質(zhì)降解酶的表達。IL-1β和TNF-α單獨或協(xié)同抑制軟骨細胞合成蛋白聚糖和膠原。單一或兩者阻滯可減少II型膠原纖維和聚集蛋白聚糖從軟骨中丟失，且阻止基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生，該酶反應(yīng)了細胞外基質(zhì)降解。在分解代謝細胞活素的刺激下，軟骨細胞可產(chǎn)生更多的前列腺素E2和骨形態(tài)形成蛋白-2（BMP-2），兩者均可增加II型膠原的表達，這一效應(yīng)解釋了軟骨細胞為代償增加細胞外基質(zhì)丟失后的一種嘗試。FukuiN,ZhuY,MaloneyWJ,etal.JBoneJointSurgAm2003;85-A(Suppl3):59-66ForriolF.Injury2009;40:(Suppl3):S12-S16MajumdarMK,ChockalingamPS,BhatRA,etal.JCellPhysiol2008;215:68-76第十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日遞質(zhì)（Mediators）一氧化氮（NO）是炎性分解代謝遞質(zhì)，產(chǎn)生于骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細胞。過多的NO可誘導一氧化氮合成酶（iNOS）過度表達。iNOS是由機械力學因子和炎性細胞活素如IL-1β和TNF-α共同誘發(fā)；抑制IL-1β活性可減少NO產(chǎn)生。NO具有抑制蛋白多糖和膠原的生物合成，由IL-1β介導產(chǎn)生MMPs。另外NO可誘導軟骨細胞凋亡.核因子（NF）-κB通路介導促炎基因如IL-1β、TNF-α、iNOS、MMPs等的轉(zhuǎn)錄具有正性調(diào)節(jié)作用。NO出現(xiàn)在骨關(guān)節(jié)炎進展的多個層面，使分解代謝持續(xù)，導致組織退變。WuGJ,ChenTG,ChangHC,etal.JCellBiochem2007;101:1520-1531ManeiroE,Lopez-ArmadaMJ,deAndresMC,etal.AnnRheumDis2005;64:388-395第十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日遞質(zhì)前列腺素：前列腺素E2是骨關(guān)節(jié)炎中炎癥和疼痛重要遞質(zhì)。產(chǎn)生前列腺素E2需要兩個酶：環(huán)氧合酶-2（COX-2)和前列腺素E合成酶，兩者均由IL-1β誘導產(chǎn)生。IL-1β和TNF-α刺激產(chǎn)生前列腺素E2，正性調(diào)節(jié)II型膠原的表達，并有正性反饋調(diào)節(jié)作用。NSAIDs的效應(yīng)是抑制COX-2產(chǎn)生，雖然緩解疼痛，但不能減少軟骨的喪失，所以，應(yīng)用COX-2治療骨關(guān)節(jié)炎僅為對癥性。ParkJY,PillingerMH,AbramsonSB.ClinImmunol2006;119:229-240ThorenS,JakobsonPJ.EurJBiochem2000;267:6428-6434第十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子（轉(zhuǎn)化生長因子、胰島素樣生長因子、成膠原細胞生長因子）轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）：是多種生物信號活性二聚體蛋白家族，包括細胞增生和分化中的一員。在骨關(guān)節(jié)炎中的軟骨細胞，TGF-β促進II型膠原和聚集蛋白聚糖的表達，并下調(diào)基質(zhì)降解酶，這樣拮抗了IL-1β所致的軟骨基質(zhì)的降解。這一效應(yīng)隨增齡減輕和可能是對老化軟骨高層次軟骨退化的應(yīng)答。TGF-1β信號與絲氨酸/蘇氨酸受體激酶TGF-β-RI和TGF-β-RII結(jié)合，隨之磷酸化激活Smad2和Smad3（Smad是細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導蛋白，在TGF-β家族信號傳導過程中與受體型Smad結(jié)合，形成異源復合物，從而調(diào)控下游靶基因的表達。Smad4與腫瘤發(fā)生相關(guān)，如表達缺失易患腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移）。軟骨細胞中TGF-β和Smad2的表達在骨關(guān)節(jié)炎患者和老人中均降低，可對合成代謝生長因子應(yīng)答減退。BlaneyDavidsonEN,ScharstuhlA,VittersEL,etal.ArthritisResTher2005;7:R1337-R1347第十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子骨形成蛋白（BMPs）是信號蛋白TGF-β超家族的一員，用以調(diào)節(jié)發(fā)育和生理過程，其中主要功能之一是維護關(guān)節(jié)軟骨。在軟骨中研究最多的是BMP-2、-4和-7.BMP-2上調(diào)由于炎癥性細胞活素IL-1β和TNF-α導致的骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞，增加細胞外基質(zhì)軟骨細胞中II型膠原的表達；BMP-7為下調(diào)骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞，BMP-7對細胞外基質(zhì)合成具有正性效應(yīng)，并可逆轉(zhuǎn)體外因IL-1β誘導的蛋白聚糖生物合成；這一結(jié)果被認為在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞中的合成代謝和抗分解代謝活性均受影響。ForriolF.Injury2009;(Suppl3):S12-S16MajumdarMK,ChockalingamPS,BhatRA,etal.JCellPhysiol2008;215:68-76第十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日骨形成蛋白（BMPs）有一些研究資料顯示BMP-7具有強烈的抗退變效應(yīng)，如關(guān)節(jié)內(nèi)注射BMP-7，在活體內(nèi)顯示軟骨保護作用。該家族中其他成員，如BMP-4發(fā)現(xiàn)有軟骨細胞的合成代謝效應(yīng)，但其在骨關(guān)節(jié)炎中的作用，無相應(yīng)研究報告。除了調(diào)節(jié)基因表達外，BMPs在活體內(nèi)還受BMP拮抗劑的調(diào)節(jié)，后者為可溶性蛋白，抑制BMPs與它們的關(guān)聯(lián)受體的相互作用；如BMP拮抗劑gremlin和follistatin的表達在骨關(guān)節(jié)炎時受到調(diào)節(jié)，增加了控制的復雜性。不同BMPs對關(guān)節(jié)軟骨細胞的作用是受年齡依賴。HayashiM,MunetaT,TakahashiT,etal.JOrthopRes2010;28:1502-1506TardifG,HumD,PelletierJP.OsteoarthritisCartilage2009;17:263-270

第十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日BMPs

最近，vanderKraan等觀察到了BMPs在骨關(guān)節(jié)炎中的雙重作用：BMP信號既刺激了基質(zhì)的合成，又刺激了終末軟骨細胞的分化，后者可在軟骨細胞生長板上見到。這終末軟骨細胞分化結(jié)果增加了基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，并增加了基質(zhì)的降解。結(jié)論是BMP信號對骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細胞既刺激同化代謝、又有分化代謝效應(yīng)，但尚不清楚何者作用為主。vanderKraanPM，DavidsonEN，vanderBergWR.OsteoarthritisCartilage2010;18:735-741第十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子胰島素樣生長因子-1（IGF-1）：IGF-1通過刺激細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和抑制基質(zhì)降解的作用來維持軟骨的內(nèi)穩(wěn)態(tài)。IGF-1的表達是由生長激素產(chǎn)生，生長激素缺失導致IGF-1的缺失，最終在大鼠中產(chǎn)生骨關(guān)節(jié)炎樣病變。在人體，IGF-1及其受體在骨關(guān)節(jié)炎的軟骨細胞中高度表達，然而，這些細胞對IGF-1并不產(chǎn)生應(yīng)答，除非存在IGF-1受體的高水平表達。因為在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞中的IGF結(jié)合蛋白也高度表達，它抑制了IGF-1配基受體的相互作用；特別是在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞中IGF結(jié)合蛋白-3的表達也增加，功能上減少了IGF-1在這些細胞中同化代謝的效應(yīng)。這樣骨關(guān)節(jié)炎的軟骨對IGF-1相互的同化代謝反應(yīng)，受到了IGF結(jié)合蛋白濃度功能的強力調(diào)節(jié)。EkenstedtKJ，SonntagWE，LoeserRF，etal.ArthritisRheum2006;54:3850-3858第十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子IGF-1的同化合成代謝作用，看來包含在骨關(guān)節(jié)炎軟骨細胞對炎癥信號的應(yīng)答中：例如炎癥遞質(zhì)NO抑制了軟骨細胞的IGF-1的合成代謝效應(yīng)。另言之，IGF-1保護軟骨對抗因白介素IL-1誘導受體IL-1R2的上調(diào)而致的IL-1β產(chǎn)生的分化代謝效應(yīng)。StuderRK，LevicoffE,GeorgescuH,etal.AmJPhysiolCellPhysiol2000;279:C961-C969WangJ,ElewautD,VeysEM,etal.ArthritisRheum2003;48:1281-1291

第十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子成膠原細胞生長因子（FGF）：在成膠原細胞家族中有基礎(chǔ)FGF（bFGF，又稱FGF-2）和FGF-18在骨關(guān)節(jié)炎和軟骨自穩(wěn)態(tài)中已作了大量研究。很多學者認為FGF-2在軟骨修復中有合成代謝作用。該研究是經(jīng)FGF-2治療的在體模型，軟骨損傷部位很好充填了軟骨樣物質(zhì)。這一正性效果看來主要由于細胞增生而不是促進基質(zhì)生物合成；換言之其應(yīng)答本質(zhì)上是病理的而不是再生性的，因為FGF-2的有絲分裂作用明顯強于基質(zhì)的生物合成。普遍認為由于生長因子導致軟骨細胞的增生，伴有軟骨細胞表型的喪失。EllmanMB，AnHS，MudasaniP，etal.BiologicalimpactoftheFGFfamilyonarticularcartilageandietervertebraldischomeostasis.Gene2008;420:82-89第二十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日生長因子細胞增生效應(yīng)主要作用于成纖維樣細胞，而不是軟骨細胞，因為膠原I型和II型比值的表達轉(zhuǎn)移傾向于因FGF-2刺激前者，它結(jié)果形成下方的纖維軟骨。FGF-2也具有在軟骨細胞內(nèi)拮抗同化型生長因子，如IGF-1，和BMF-7.還發(fā)現(xiàn)FGF-2的靶基因包括了一系列基質(zhì)MMPs，它又是降解細胞外基質(zhì)的酶。與FGF-2相反，F(xiàn)GF-18有明確的細胞外基質(zhì)生物合成的同化代謝能力。在體外，具有明確的促進人體軟骨細胞增生和基質(zhì)生物合成。兩者不同效應(yīng)可用不同受體結(jié)合來解釋:即FGF-2作用主要通過FGF的1型受體（FGFR1)，結(jié)果激活NF-κB-介導下行信號通路，發(fā)展為骨關(guān)節(jié)炎；相反，F(xiàn)GF-18通過3型受體（FGFR3)而出現(xiàn)明顯的基質(zhì)生物合成和軟骨形成的同化反應(yīng)。MooreEE,BendeleAM,ThompsonDL,etal.OsteoarthritisCartilage2005;13:623-631第二十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日酶類MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）是一群鋅依賴性內(nèi)肽酶包含于降解的細胞外基質(zhì)中，集中后可降解很多組織的所有細胞外基質(zhì)成分。在健康軟骨中，MMPs呈現(xiàn)低表達，為組織重塑和轉(zhuǎn)運作貢獻。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)展中，促炎癥細胞活素如TNF-α和IL-1β在軟骨中與相關(guān)受體結(jié)合，激活包括轉(zhuǎn)錄因子NF-κB活性蛋白-1（AP-1)，結(jié)果上調(diào)MMPs表達。MMP-13（膠原酶2）在軟骨退變中起關(guān)鍵作用，因為很多分化代謝通路上調(diào)MMP-13活性，MMP-13在清除II型膠原中高度活躍；在敲除MMP-13的大鼠與對照野生動物外科手術(shù)后導致骨關(guān)節(jié)炎相比，可見到對軟骨糜爛產(chǎn)生抵抗。除II型膠原外，MMP-13還降解聚集蛋白聚糖。進一步調(diào)節(jié)MMP活性的是介導金屬蛋白酶的組織抑制劑（TIMPs）。TIMPs抑制聚集蛋白聚糖和TNF-α轉(zhuǎn)化酶可導致敲除TIMP-3大鼠提高TNF-α水平。SahejamS,KhokhaR,MortJS.ArthritisRheum2007;56:905-909MahmoodiM,SahebjamS,SmooklerD,etal.AmJPathol2005;166:1733-1740第二十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日酶類聚集蛋白聚糖：崩解蛋白（disintegrin）及金屬蛋白酶和血小板反應(yīng)蛋白基序（特征結(jié)構(gòu)）（ADAMYS）-4和-5和聚集蛋白聚糖-1、-2相似，在退行性軟骨疾病中起降解聚集蛋白聚糖作用。在人類骨關(guān)節(jié)炎中，ADAMYS-4和-5皆有表達，ADAMYS-4受調(diào)于IL-1和TNF-α。在人滑膜細胞與大鼠相反是ADAMT-5，不是-4，炎性細胞活素如IL-1可使信使核糖核酸表達上調(diào)；除抑制MMP活性外，組織型金屬蛋白酶也是ADAMTS-4和-5的強力抑制劑。SongRH,TortorellaMD,MalfaitAM.ArthritisRheum2007;56:575-585EastCJ,StantonH,GolubSB,etal.JBiolChem2007;282:8632-8640第二十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)Sox9：合成代謝生長因子如IGF-1，TGF-β和骨形態(tài)基因蛋白（BMP）-2至少部分由Sox9，一種轉(zhuǎn)錄因子在高度移動性的群落-去氧核糖核酸箱級所引起。在胚胎發(fā)育期Sox9是對間充質(zhì)的軟骨發(fā)生(mesenchymalchondrogenesis)起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用，并作為軟骨特殊基因如II型膠原和聚集蛋白聚糖表達的促進劑。Sox9通常用來表達軟骨源性和軟骨表型的特性。StokesDG，LiuG,DharmavaramR,et阿萊BiochemistryJ2001；360:461-470第二十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)NF-κB和AP-1：NF-κB信號在關(guān)節(jié)軟骨中的異化分解過程起中心作用。它被軟骨細胞中的IL-1β和TNF-α激活，抑制Sox9的表達，這樣就下調(diào)軟骨細胞外基質(zhì)蛋白如膠原II型。NF-κB激活還包括在FGF-2介導的合成同化代謝過程。大多MMPs還受轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)它們的啟動子（promoters）包含AP-1結(jié)合部位。AP-1是轉(zhuǎn)錄因子，受生長因子和諸如TGF-β，F(xiàn)GF-2和TNF-α等細胞活素激活。NF-κB調(diào)節(jié)MMP-9表達，還對MMP-1和MMP-13的調(diào)節(jié)起作用。StcheranR，CogswellPC，BaldwinASJr.GenesDev2003;17:1164-1172YanC,BoydDD.JCellPhysiol2007;211:19-26第二十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)——NF-κB和AP-1NF-κB對促炎細胞活素如TNF-α、IL-1β和IL-6的表達起正性調(diào)節(jié)。稍稍干擾核糖核酸介導的敲除NF-κB信號可表現(xiàn)為在外科骨關(guān)節(jié)炎模型中，抑制早期軟骨退變事件，抑制IL-1介導和TNF-α-介導COX-2、NOS-2和MMP-9表達。腺病毒基因轉(zhuǎn)移NF-κB、IκBα的抑制劑，阻抑了一些MMPs和聚集蛋白聚糖酶，表現(xiàn)了NF-κB信號在退行性軟骨疾病中的中心作用。BondesonJ,LauderS,WainwrightS,etal.JReumatol2007;34:523-533BuhrmannC,MobasheriA,MatisU,etal.ArthritisResTher2010;12:R127,第二十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日相互作用的調(diào)節(jié)通路在軟骨自穩(wěn)態(tài)中，多種調(diào)節(jié)因子間信號通路極為復雜。一些要點如下：·IL-1β在骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中是主要的促炎細胞活素，可上調(diào)具有同化代謝生長因子特性的BMP-2表達。然而大鼠的膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射IL-1β后，應(yīng)用BMP-2不能拮抗IL-1β的負性效應(yīng)，NO此時起了重要作用。IL-1β對BMP-7的表達是劑量依賴性的，即低劑量時提高而高劑量時抑制。BMP-7可拮抗IL-1β誘導的BMP-13表達，部分由于下調(diào)了促炎細胞活素的表達和激活了包括NF-κB及AP-1的中間分子。第二十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）拮抗IL-1β誘導在軟骨細胞中抑制糖蛋白的生物合成。IGF-1信號通過上調(diào)IL-1引誘物與IL-1β結(jié)合的IL-1R2受體和抑制下游信號轉(zhuǎn)導。IGF-1還抑制IL-1β所致的MMP-13的表達，部分用于下調(diào)促炎細胞活素的表達，激活它們的中間分子包括NF-κB和AP-1因子。換言之，IL-1β通過上調(diào)抑制物IGF-1信號的細胞活素3，抑制了IGF-1對軟骨細胞的同化代謝作用。ImHJ，PacioneC，ChubinskayaS，etal。JBiolChem2003；278:25386-25394SmeetsRL，VeenbergenS,ArntzOJ，etal.ArthritisRheum2006;54:1518-1528第二十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日小結(jié)軟骨內(nèi)的同化-分解代謝的平衡是由一系列復雜信號網(wǎng)絡(luò)以保持組織的自穩(wěn)態(tài)。普遍認為，一旦這種平衡破壞，即可導致組織退變。已明確，骨關(guān)節(jié)炎的分化活性，與健康軟骨相比明顯增強，并且無法代償細胞外基質(zhì)分子的缺損。開始時，骨關(guān)節(jié)炎遭干擾的同化-分解代謝平衡中的同化合成一方更難適應(yīng)，隨之無論同化或抗同化活性出現(xiàn)改變，導致同化生長因子以及下調(diào)和破壞細胞外基質(zhì)分子。為有效地代償分解代謝所致軟骨的缺失將依賴于同化和抗同化信號的相對活性水平和作用部位，但至今不清楚是同化或抗同化活性為主。因此，調(diào)節(jié)平臺是更為復雜的不同同化和分化信號間主動相互作用。第二十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日通過了解骨關(guān)節(jié)炎的病理生理決定治療靶點以阻滯或減輕疾病進展，已有了重大進展。阻滯骨關(guān)節(jié)炎進展的因子可促使某些藥物的產(chǎn)生，如TNF-α阻滯劑、IL-1β拮抗劑等，可能用在類風濕性關(guān)節(jié)炎的治療，但在治療骨關(guān)節(jié)炎中仍需證實。其他潛在的抑制骨關(guān)節(jié)炎進展的生物制劑包括抑制基質(zhì)降解酶，如MMPs和ADAMTS，或調(diào)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的介導信號通路?？傊?，骨關(guān)節(jié)炎是多因子疾病包括改變細胞和代謝活性導致組織退變。在總結(jié)、復習研究的基礎(chǔ)上，恢復同化-分化平衡是治療的重要靶點。進一步的研究，應(yīng)放在什么是關(guān)鍵因子，運動負荷應(yīng)激是否可影響這些因子。第三十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱疼痛的炎癥靶點和生物治療脊柱相關(guān)疾病是18~64歲中造成暫時或較長時間失能的最常見原因；特別是由頸椎和腰椎引起的背痛在門診最為多見。在下背痛中，椎間盤退變是最多原因之一。每年為此的花費，美國從1996年$600億增至2004年$1900億。近年來的治療方針大多為減輕癥狀而并非治療原發(fā)病，即使是椎間盤摘除術(shù)也只能解除根性疼痛，不能解決原先椎間盤負荷問題；椎體融合常可導致相鄰椎間盤的退變；后關(guān)節(jié)注射可緩解疼痛數(shù)周至數(shù)月，也不解決原始的病理；運動治療也并非針對病理本身。JocobsLJ,VoNam,KangJD.AmerAcadPhysMed&Rehabil2011;3:S12-S17第三十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日Kirkaldy-Willis于80年代提出了脊柱退變導致背痛的3階段：功能失常、脊柱不穩(wěn)和固定。功能失常起始于損傷開始，如纖維環(huán)破裂、終板分離、軟骨破壞或關(guān)節(jié)面關(guān)節(jié)的滑膜反應(yīng)。啟動炎性應(yīng)答，表現(xiàn)為檢查時限局性壓痛以及活動受限和疼痛。緊接為不穩(wěn)期，炎癥顛覆了自穩(wěn)態(tài)平衡，發(fā)展為僅僅是分解代謝，間盤吸收，高度降低導致脊柱關(guān)節(jié)半脫位，關(guān)節(jié)囊松弛，病人感到背部‘空虛’，活動中有‘卡住’感或屈曲后伸直時刺痛。再后骨刺形成，椎管或椎間孔狹窄；檢查時局部肌壓痛、緊張強直、活動減少，即為固定期。第三十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日針對生物學排列失常所導致的脊柱疼痛，雖然尚未得到臨床的認可，已進行了一系列努力。在再生醫(yī)學和組織工程學領(lǐng)域內(nèi)，根據(jù)椎間盤退變，有3個潛在的方向：基因治療、干細胞移植和椎間盤植入。在炎癥介導的脊柱痛用分子學途徑說明，由于可以針對引起脊柱病理學改變和疼痛，所以是發(fā)展有效治療措施的中心。WoodsBI，SowaG,VoN,KangJD.OperTechOrthop2010;20:144-153第三十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥介導脊柱疼痛來源背痛可以發(fā)生在所有脊柱及周圍組織機構(gòu)中的病理改變，包括椎間盤、脊柱關(guān)節(jié)、神經(jīng)根、椎體、韌帶和椎旁肌群。急性疼痛，作為機體的警報系統(tǒng)，表明有可能傷害機體的一種應(yīng)答。可以從有害感受的機械刺激，也可為細胞活素信號的原因。感覺過敏或外周神經(jīng)敏感是炎癥的主要表現(xiàn)，在炎癥部位產(chǎn)生的介質(zhì)可以通過不同通路產(chǎn)生疼痛，如增加TNF-α刺激通過IL-1β通路分泌神經(jīng)生長因子；該炎癥標志物可在椎間盤源性背痛患者中發(fā)現(xiàn)，但在無癥狀患者中則無。這支持了在脊柱痛炎癥的作用，同時也為潛在的生物學介入治療的靶點。CuellarJM，GolishSR，ReuterMW,etal.SpineJ2010;10:212-218第三十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥介導脊柱疼痛來源：椎間盤椎間盤的主要功能是吸收震蕩，在椎體間傳遞承受的力。椎間盤基質(zhì)的主要成分是水、膠原、蛋白聚糖和彈力纖維。纖維環(huán)整體均為膠原，在外層主要為I型纖維而髓核主要為II型纖維；在髓核中的蛋白聚糖主要為聚集蛋白聚糖，它將水分聚集在髓核內(nèi)，使髓核呈現(xiàn)脹滿狀態(tài)（動態(tài)平衡）；緩沖壓力，便利脊柱活動。雖然聚集蛋白多糖的蛋白水解降解是基質(zhì)降解的主要原因，基質(zhì)分解代謝對維護細胞生存及在遭受損傷后椎間盤的完整性和修復至關(guān)重要。蛋白聚糖如不能與聚集蛋白聚糖混合將對間盤膨脹壓產(chǎn)生負面影響。以上是基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)慢性失衡，導致過早間盤退變和產(chǎn)生盤源性疼痛的原因。第三十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日椎間盤椎間盤的主要分解代謝酶是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）和ADAMTs（分解素和金屬蛋白酶及血小板反應(yīng)蛋白基序）。間盤的分解代謝最初被稱為TIMPs（組織金屬蛋白酶抑制劑）所平衡，在炎癥應(yīng)激下，TIMPs的基因表達在MMP表達加強時被抑制，這即導致凈增高蛋白分解活性和基質(zhì)降解。異常的椎間盤降解的基質(zhì)觸發(fā)細胞信號以進一步促進炎癥行為，這一行為受一系列細胞活素和諸如IL-1β及轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）所介導。IL-1β是退化級聯(lián)中主要細胞活素之一，它可以在其他細胞活素如NO、IL-6、前列腺素E2調(diào)節(jié)下在間盤基質(zhì)中降低蛋白聚糖合成，最終通過刺激MMP釋放和激活，IL-1β觸發(fā)基質(zhì)分解代謝和退化。LeMaitreCL，F(xiàn)reemontAJ,HoylandJA.JPathology2004;204:47-54RichardsonSM,MobasheriA,FreemontAJ,etal.HistolHistopathol2007;22:1033-1041第三十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日總之，間盤基質(zhì)的自穩(wěn)態(tài)依靠基質(zhì)的合成與分解保持平衡，如果基質(zhì)破壞多于合成，即易于產(chǎn)生間盤的退行性改變。促使間盤分解代謝的介質(zhì)主要有：MMPs、ADAMTs、TIMPs、前列腺素、細胞活素如TNF-α、IL-1等。促進基質(zhì)合成的介質(zhì)主要有TGF-β、IGF-1、BMPs、膠原、蛋白聚糖等。針對這些介質(zhì)可采取相應(yīng)的生物學治療。第三十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日椎間盤椎間盤產(chǎn)生疼痛主要是機體為了修復損傷來通過炎癥應(yīng)答反應(yīng)的結(jié)果。纖維環(huán)外層纖維撕裂通過標志物成膠原細胞生長因子（FGF）和TGF-β而介導產(chǎn)生炎癥應(yīng)答。這些標志物促進細胞增生、基質(zhì)沉積和肉芽組織形成，同樣吸引炎癥細胞，它們在組織降解和纖維化中起作用。促炎細胞如巨噬細胞和肥大細胞可以分泌神經(jīng)生長因子，促使神經(jīng)內(nèi)生至間盤內(nèi)層，在長時間炎癥刺激下髓核和纖維環(huán)中的細胞也可分泌神經(jīng)生長因子；從炎癥細胞中分泌有刺激性的酶可對新生的神經(jīng)敏感，同樣也可對傷害感受器敏感，從而表現(xiàn)為痛覺過敏。外層纖維環(huán)的損傷在早、晚期均可產(chǎn)生促炎因子，包括TNF-α、IL-1β、IL-8。PengB,HaoJ,HouS,etal.Spine2006;31:560-566PalmerEI,LotzJCTransOrthopResSoc2004;29:128,第三十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)（facetjoint）椎骨關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)（zygapophysealjoint)即脊柱關(guān)節(jié)，是由上一椎體的下關(guān)節(jié)突和下一椎體的上關(guān)節(jié)突形成的滑膜關(guān)節(jié)；是腰椎的承重關(guān)節(jié)。改變正常關(guān)節(jié)角度可增加關(guān)節(jié)的生物力學受力而發(fā)生退變。這種力的負荷依賴于周圍組織結(jié)構(gòu)的退變程度。上述解剖和生物力學因素是脊柱關(guān)節(jié)退變在背痛中的重要原因。第三十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)脊柱關(guān)節(jié)覆蓋透明關(guān)節(jié)軟骨，含較少軟骨細胞和較多基質(zhì)?；|(zhì)由軟骨細胞分泌，含有水、II型膠原和蛋白聚糖?；ぜ毎r于關(guān)節(jié)軟骨并分泌滑液，它使關(guān)節(jié)在活動中保持低摩擦的環(huán)境。A型滑膜細胞本質(zhì)上與巨噬細胞相似，在吞噬關(guān)節(jié)內(nèi)碎片后啟動炎癥應(yīng)答，激活MMPs和ADAMTs。MMP表達增強可抑制組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs）的基因表達，這樣出現(xiàn)凈增加蛋白分解活性和基質(zhì)退變。關(guān)節(jié)軟骨損傷后是疤痕結(jié)締組織增生，這種纖維軟骨的生物力學特性較透明軟骨相差甚遠，因此，負荷后退變加快。FernandesJC,Martel-PelletierJ,PelletierJ.Biorheology2002;39:237-246AignerT,StoveJ.AdvDrugDelivRev2003;55:1569-1593第四十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日脊柱關(guān)節(jié)在刺激MMP產(chǎn)生中，IL-6不僅促炎還強化IL-1的作用，通過抑制蛋白聚糖的產(chǎn)生和募集炎癥細胞至滑膜，由MMPs和ADAMTs降解的酶明顯超過軟骨細胞的再生能力，這樣即形成凈分解代謝性破壞和基質(zhì)產(chǎn)生不足。神經(jīng)纖維主要在關(guān)節(jié)囊、滑膜、軟骨下骨甚至骨贅的骨髓內(nèi)，這些纖維具有機械敏感向心纖維傳遞傷害感覺和本體感覺。椎間盤退變變窄增加脊柱關(guān)節(jié)的負荷，發(fā)生進行性軟骨退變并產(chǎn)生碎片，吞噬細胞吞噬誘發(fā)炎癥反應(yīng)；關(guān)節(jié)囊松弛發(fā)生脊柱不穩(wěn)或脫位?；颊呔哂醒装Y的脊柱關(guān)節(jié)，無論在站、走或坐產(chǎn)生疼痛，促炎細胞活素如IL-1β和TNF-α產(chǎn)生神經(jīng)生長因子，進一步出現(xiàn)痛覺過敏。RaychaudhuriSP，RaychaudhuriSK.ScandJRheumatol2009;38:207-215第四十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日靶向生物治療IL-1和TNF-α的炎性效應(yīng)進行調(diào)節(jié)具有潛在明顯降低脊柱關(guān)節(jié)的降解從而減輕炎癥介導的脊柱關(guān)節(jié)痛。在兔滑膜細胞中，重組IL-1受體拮抗劑和水溶性IL-1受體蛋白可抑制MMPs。由于炎性細胞活素在軟骨細胞中抑制其生物合成通路，當補充TGF-β或胰島素樣生長因子可有助于激發(fā)同化代謝。IgarashiA,KikuchiS,SonnoS.JOrthopSci2007;12:154-160第四十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)痛根性神經(jīng)痛通常認為是由于椎間盤突出、或神經(jīng)卡壓，至20世紀早期即已認識為炎癥介導神經(jīng)刺激而不是單純壓迫。一些觀察支持炎癥因素是神經(jīng)根病變的病理生理之一。MRI也證實有神經(jīng)根受擠壓或卡壓者不一定有癥狀，而有癥狀的患者在解除壓迫后癥狀不一定緩解；很多椎間盤突出患者經(jīng)NSAIDs治療后癥狀緩解，有不少患者有癥狀但不能從放射學證實有壓迫，這些都是炎癥介導機理的最好解釋但也不能否定壓迫的原因。ValatJ,GrnevayS,MartyM,etal.BestPractResClinReumatol2010;24:241-252第四十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)痛突出的椎間盤是啟動炎性級聯(lián)反應(yīng)TNF-α主要來源。纖維環(huán)內(nèi)的突出物進入硬膜外空間，通過緩激肽和前列腺素使不同的神經(jīng)根敏感，如對敏感的神經(jīng)根進行壓迫可產(chǎn)生更重的疼痛癥狀。椎間盤突出還可出現(xiàn)水腫、血管內(nèi)凝血，結(jié)果引起血流減少、髓磷脂裂解。對神經(jīng)的血管壓迫產(chǎn)生缺氧及NO釋放，神經(jīng)元血管通透性因NO而增強，破壞了血液-神經(jīng)屏障，神經(jīng)內(nèi)壓增高，可造成神經(jīng)根的脫髓鞘改變。T細胞使髓鞘破壞敏感，釋放炎癥趨化因子，如巨噬細胞活化因子，該因子刺激巨噬細胞分泌IL-1β和更多的TNF-α，使神經(jīng)根急性敏感，產(chǎn)生感覺過敏。以上生物學因子都可成為靶向治療的重點。KobayashiS,BabaH,UchidaK,etal.Spine2005;30:1699-1705第四十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日實驗性腦外傷的生物學、可塑性效應(yīng)范例和在康復臨床的實際意義腦外傷（TBI）在慢性階段的特征為多種神經(jīng)遞質(zhì)的改變和細胞功能異常形成行為異常，同時腦組織進行著神經(jīng)可塑性、修復和恢復，其過程可被康復策略強化?；謴椭皇峭ㄟ^減輕損傷后的神經(jīng)抑制或稱神經(jīng)功能連接不能（diaschisis）或遠處功能阻抑（remotefunctionaldepression），即雖然解剖學上連接但功能失常。理論上說既可恢復，也可永久保持?；謴桶ㄏ档偷奶谴x、改變突觸可塑性連接和皮層重組。康復運動治療（已有大量資料證實）和優(yōu)化環(huán)境在神經(jīng)可塑性和恢復中起有重要作用。HernandezTD.JNeurotrauma2006;23:1211-1221NishibeM,BarbayS,GuggenmosD,etal.JNeurotrauma2010;;27:1047-1057第四十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日優(yōu)化環(huán)境優(yōu)化環(huán)境（EnvironmentEnrichment，EE）包括擴大生活環(huán)境、增加社會交往和新的刺激，同時增進體力及認知刺激。在嚙齒動物實驗中，優(yōu)化環(huán)境不僅增加神經(jīng)元的大小和密度、樹突分支和棘密度、神經(jīng)元突觸的數(shù)量、突觸大小和組織容量還可增加腦血流供應(yīng)和神經(jīng)可塑性。EE還促進神經(jīng)再生、血管再生和海馬神經(jīng)元的存活；即使短期（3周）也可改善行為，有利于學習和記憶、改善運動。動物是長期處于該環(huán)境中而臨床康復治療僅為有限時間，實際上治療時間（強度）在TBI后僅每天1h。有認為，如超過4h/天，這樣，環(huán)境影響加上進行以任務(wù)為導向的運動治療，可更快恢復功能狀態(tài)。ZhuXL,PoonWS,ChanCCH.BrainInj2007;21:681-690MatterAM,FolweiterKA,CuratoloLM,etal.NeurorehabilNeuralRepair2011;Mar24(Epubaheadofprint)第四十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TBI后EE介導改善行為的可能機制雖然在EE后可產(chǎn)生行為改善和結(jié)構(gòu)改變，但分子學變化更感興趣。神經(jīng)營養(yǎng)素被假定為在EE和TBI后重要的神經(jīng)底物，正常動物暴露在復雜環(huán)境內(nèi)，可在眾多腦區(qū)增加神經(jīng)營養(yǎng)素蛋白的表達。腦衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛大量存在的神經(jīng)營養(yǎng)素。它是神經(jīng)多肽在神經(jīng)元的發(fā)育中的生存、分化、分支起重要作用。在長時間EE和跑步后，TBI動物可出現(xiàn)局部海馬回增加BDNF表達，無論TBI或損害后EE（14天）都可改變海馬的BDNF信息RNA基因表達，近期研究稱，隨意運動后也可增加BDNF蛋白表達；這一結(jié)果支持了另一研究提出的運動、雌激素和海馬BDNF之間的聯(lián)系。GriesbachGS,HovdaDA,MolteniR,etal.Neuroscience2004;125:129-139ChenX,LiY,KlineAE,etal.Neuroscience2005;135:11-17第四十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日神經(jīng)遞質(zhì)和可塑性多巴胺：有證據(jù)提示，多巴系統(tǒng)是注意、任務(wù)特點和認知的主要通路，并且在TBI后慢性受損。已有報道，在紋狀體和額葉皮層中受損后改變突觸前、后多巴胺能蛋白，包括多巴合成和攝??；減少在紋狀體內(nèi)多巴胺的轉(zhuǎn)運蛋白表達（可調(diào)節(jié)細胞外多巴胺半衰期的主要蛋白）。這種受損通過每日合適劑量利他林（精神興奮藥）治療后可得到恢復；男性好于女性。溴隱亭，多巴2受體啟動劑，降低過氧化脂質(zhì)，改善空間立體學習，減輕海馬細胞丟失多巴。長期應(yīng)用溴隱亭可改善工作和記憶。另外，鹽酸金剛烷胺也可在TBI后應(yīng)用改善能力，包括ADL。對彌漫性軸束損傷金剛烷同樣可改善認知功能。WhyteJ,VaccaroM,Grib-NeffP,etal.AmJPhysMedRehabil2008;87:85-99HughesS,ColantonioA,SantaguidaPL,etal.BrainInj2005;19:1197-1206第四十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日乙酰膽堿膽堿能系統(tǒng)對記憶和認知極為重要，并證實在TBI后可受損；特別是TBI后可使海馬和內(nèi)隔細胞（medialseptalcell）喪失從而出現(xiàn)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)紊亂。在TBI后時間依賴性丟失膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶-陽性細胞已有報道。在病人中有廣泛膽堿能性傳入神經(jīng)阻滯，且乙酰膽堿依賴部位包括海馬、視丘和額葉皮層。另外，膽堿投射至海馬和大腦皮層對學習、記憶和注意起有重要作用，并有證明，基底前腦膽堿能功能受損可導致認知下降；如減輕其缺失可改善預后。臨床上在卒中后應(yīng)用胞苷二磷酸-膽堿有較好的療效，近年來有用于TBI者。GibbsRB.EndocrRev2010;31:224-253VerboisSL,HopkinsDM,ScheffSW,etal.Neuroscience2003;119:1199-1208第四十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日5-羥色胺1A受體激動劑已知認知時5-羥色胺（5-HT）通路從縫核廣泛投射至腦區(qū)，5-HT受體激動劑和拮抗劑可改變這一過程。關(guān)于5-HT受體如5-HT1~5-HT7,5-HT1A研究最多。5-HT1A受體在腦區(qū)大量表達，如皮層和海馬，雖然極易受損，但對學習和記憶極為重要，故這些受體成為治療的靶目標。5-HT1A受體激動劑如8-OH-2-（二-n-丙氨基）tetralin（8-OH-DPAT）和丁螺環(huán)酮可改善學習和減輕皮層損傷后的組織學破壞。這種益處急性和慢性都具有。KlineAE,MassucciJL,ZafonteRD,etal.NeurosciLett2002;333:179-182KlineAE,MassucciJL,DixonCE,etal.JNeurotrauma2004;21:175-185第五十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日炎癥和可塑性TBI啟動炎癥過程的復雜級聯(lián)，如合成和上調(diào)促炎細胞活素、趨化因子和內(nèi)皮-白細胞黏附分子，并造成繼發(fā)性組織損傷。特殊的促炎分子如IL-1β、TNF-α和IL-6，這些可破壞血腦屏障、引起大腦水腫和神經(jīng)元死亡，影響功能預后，所以成為治療目標。實驗室內(nèi)成功應(yīng)用了他汀，如辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀已證實可改善神經(jīng)行為和認知能力，并可減輕海馬退變和增加大腦血流，消除功能連接不良，提高行為能力。WangH,LynchJR,SongP,etal.ExpNeurol2007;206:59-69ChenSF,HungTH,ChenCC,etal.LifeSci2007;81:288-298第五十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日激素和可塑性雖然在TBI急性損傷后全身內(nèi)源性性類固醇與預后無關(guān)，黃體酮作為生物治療具有神經(jīng)保護作用，但如長期應(yīng)用可抑制神經(jīng)再塑能力。雌激素可維持損傷后的腦血流量，還可作為抗氧化劑減輕興奮毒性損傷，促進神經(jīng)元利用乳酸。在急性后期，雌激素具有明顯加快神經(jīng)恢復并通過多種機理促進適應(yīng)可塑性，如對控制認知的腦區(qū)雌激素可通過基因組的也可非基因組的通路介導應(yīng)激而致突觸形成和樹突再構(gòu)；雌激素還可作為對這一網(wǎng)絡(luò)中信號和興奮性的功能。SprattDI,KramerRS,MortonJR,etal.AmJPhysiolEndocrinolMet2008;295:e63-e69DossettLA,SwensonBR,HeffernanD,etal.JTrauma2008;64:580-585第五十二頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日TBI后阻礙恢復的因子有兩類抗精神病藥（APD）和抗驚厥藥（ACD）可能對神經(jīng)可塑性產(chǎn)生不利效應(yīng)。氟哌啶醇（APD）長期應(yīng)用可影響預后，主要與D2受體拮抗劑的作用有關(guān)。苯妥英鈉（ACD）：急性（TBI后15分鐘給藥和24小時重復），慢性（1次/天x24天），顯示慢性用藥可能影響相位學習能力，與對照組相比，增加海馬細胞丟失。還可降低生長相關(guān)蛋白-43（GAP-43)，一種神經(jīng)可塑性標志物。其他鎮(zhèn)靜藥如苯并二氮卓類（benzodiazepine)、卡馬西平、苯巴比妥等的應(yīng)用，報道尚不一致。第五十三頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日總結(jié)根據(jù)對骨關(guān)節(jié)炎、脊柱痛和腦外傷三篇論文所介紹，生物學和康復醫(yī)學之間有著廣泛的關(guān)聯(lián)。所表達的生物學相關(guān)內(nèi)涵，大致有：·生物標志物，例如細胞活素，包括白介素（含IL-1、-6、-8、IL-1β等）、腫瘤壞死因子-α等；·介質(zhì)類，如NO、前列腺素、膠原、糖蛋白等；·生長因子類，如轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）、BMPs、IGF、FGF等；·酶類，有MMPs、Aggrecanases包括ADAMTS-4、-5等以及端粒酶、抗過氧化物及相關(guān)酶類；·轉(zhuǎn)錄因子類，如Sox9、NF-κB、AP-1等；·神經(jīng)遞質(zhì)，如多巴胺、乙酰膽堿、5-羥色胺等；·激素類。相關(guān)性表現(xiàn)在炎癥和可塑性上。第五十四頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日過去對運動治療機理的觀察和研究，較多集中于較為宏觀的系統(tǒng)（如神經(jīng)、肌肉系統(tǒng)）和器官（如心臟、呼吸）層面，對微觀的生物學、細胞分子學的指標歸之于相關(guān)臨床學科?？茖W的進展和學科發(fā)展的今天，如不較為全面、綜合地進行觀察和分析，已不能適應(yīng)需要！為此，提出了康復與生物學結(jié)合的理念，期望康復界同行重視，并共同努力，爭取學科更快、更好發(fā)展。第五十五頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日某些疾病和機體退化常是互為因果、相互催化、促進，而其中較為普遍接受的觀點，最基礎(chǔ)的機理是炎癥和自由基損傷，一些標志物、神經(jīng)遞質(zhì)、某些酶類已被證實并被應(yīng)用于臨床。康復預防和治療有助于減輕炎癥和抗過氧化過程，康復的機理為再生、重建、代償、替代和可塑性，移植相關(guān)指標于康復治療過程已受到重視。以此為切入點，探討彼此之間的相互影響，可能有利于開發(fā)新的治療方法和措施。第五十六頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日將生物標志物研究轉(zhuǎn)換至臨床應(yīng)用腦外傷是造成病患和死亡的主要原因，在美國是繼癌癥和腦血管疾病后死亡的第三位，并且對社會帶來較大的經(jīng)濟負擔。雖然我們不斷增強了對腦外傷的病理生理的認識，但仍然未能明顯改善治療和/或藥物治療的進展。有一些在動物實驗中獲得進展但在人群中未能證實。失敗原因非常復雜，包括損傷部位和程度的不同，機體反應(yīng)情況以及治療的及時和方法不同等。第五十七頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日新生物標志物的發(fā)現(xiàn)通常腦外傷患者依照GlasgowOutcomeScale經(jīng)數(shù)周至數(shù)月進行評估，此時除治療外還有眾多因素影響，即使是治療也有強度、內(nèi)涵、措施和時間的不同。生物標志物可以反映正常生物學過程、病理變化和藥物治療后的應(yīng)答。在腦外傷后有多種潛在的生物標志物如電生理標志物（尚缺少喚醒潛能的預測指標）、放射學標志物（如應(yīng)用N-乙酰天冬氨酸作為磁共振光譜中顯示神經(jīng)元死亡）和生理學標志物（如兒童死亡風險量表預測死亡率）通過血清或其它非侵襲性和不太花費的檢查獲取相關(guān)信息。第五十八頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日有5種腦外傷生物標志物用于臨床：1）診斷；2）鑒定顱內(nèi)損傷；3）評定損傷嚴重性，4）肯定損傷機理和/或治療的作用；5）評估治療效果。對康復醫(yī)師來說更多關(guān)心預后預測和療效評估。第五十九頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日用于預測預后的生物標志物對輕癥TBI只有10%~15%具有長期后果，所以沒有必要對所有輕癥TBI患者進行康復治療。雖然有報道血清S100B可預測有否長期和/或更為嚴重的后果，但未能證實。對嚴重TBI，有神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β、髓磷脂基礎(chǔ)蛋白、神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸性蛋白、c-?等，如果濃度越高，表示預后越差。最近，有將S100β結(jié)合選擇素或IL-6可有很高的預測不良預后的價值。BergerRP,BazacoMC，WagnerAK，etal.DevNeuro-sci2010;32:396-405LoTY,JonesPA,MinnsRA.JNeurotrauma2009;26:1470-1487第六十頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日有關(guān)肌肉骨骼系統(tǒng)的生物標志物肌肉骨骼系統(tǒng)疾病可引起患者疼痛和功能減退，對于診斷、預后和特別是治療的有效性，通常主要依靠患者自述的癥狀和功能，更多的須進行影像檢查；但這些對病情并不敏感，并且與癥狀也不一致。應(yīng)用有價值的生物標志物至少滿足兩個標準：1）對疾病的活動性敏感；2）要對病變組織具有特異性。由于這類疾病包含肌肉、骨骼、軟骨和神經(jīng)等，所以比較困難。通常有3大類：即組織代謝、炎癥介質(zhì)和疼痛的生物標志物。第六十一頁，共六十九頁，編輯于2023年，星期日組織代謝