DNA修復(fù)基因的單核苷酸多態(tài)性與鉑類藥物抵抗研究進(jìn)展魏嘉劉寶瑞王亞平【主題詞】藥物遺傳學(xué)；單核苷酸多態(tài)性；DNA切除修復(fù)【Subjectwords】pharmacogenetics;singlenucleotidepolymorphisms(SNPs);DNArepair目前腫瘤的“標(biāo)準(zhǔn)化療”仍然是以解剖部位為基礎(chǔ)選擇化療藥物的治療。由于腫瘤本身以及個(gè)體之間異質(zhì)性的存在，同一部位的腫瘤對(duì)“標(biāo)準(zhǔn)化療”的敏感性和毒副作用差異很大。長(zhǎng)期以來，人們追求根據(jù)腫瘤自身藥物敏感性為指導(dǎo)開展個(gè)體化的藥物治療。最近3年，隨著人類基因組計(jì)劃的完成，惡性腫瘤的分子亞分類成為可能，以藥物敏感相關(guān)基因?yàn)闄z測(cè)目標(biāo)的藥物基因組學(xué)（pharmacogenomics）、藥物遺傳學(xué)（pharmacogenetics）獲得快速發(fā)展，使個(gè)體化的化療成為可能。2004年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（americansocietyofclinicaloncology,ASCO）年會(huì)上有人預(yù)測(cè)，未來5-10年將是由當(dāng)今標(biāo)準(zhǔn)化療向個(gè)體化療的過渡期。在化療藥物與相關(guān)基因的研究領(lǐng)域，鉑類藥物與DNA修復(fù)基因的單核苷酸多態(tài)性研究是最受矚目的內(nèi)容之一。單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP）作為個(gè)體差異的遺傳學(xué)基礎(chǔ)已經(jīng)受到高度重視，成為全新一代遺傳標(biāo)記，是基因組學(xué)及遺傳學(xué)研究的主要工具之一。SNP是人類和動(dòng)物基因組中普遍存在的一種分子標(biāo)記，通常是特定堿基位點(diǎn)的兩個(gè)等位基因存在，其中較低的等位基因頻率大于1/100時(shí)，該位點(diǎn)即為單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。通過檢測(cè)SNP的遺傳多態(tài)性標(biāo)記揭示人群中不同個(gè)體對(duì)不同藥物的敏感性差異的根本原因，是SNP在藥物遺傳學(xué)中的重要應(yīng)用。1DNA修復(fù)能力與鉑類藥物抵抗鉑類藥物（順鉑、卡鉑、草酸鉑）是臨床上最常用的一類化療藥物。鉑類藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后與DNA結(jié)合，形成Pt-DNA加合物，導(dǎo)致DNA的鏈間或鏈內(nèi)交鏈，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂[1]。對(duì)鉑類藥物的抵抗可以通過以下機(jī)制發(fā)生：減少藥物積聚；通過共扼結(jié)合去除藥物毒性；提高對(duì)鉑類藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的DNA加合物的耐受性；或者提高DNA修復(fù)能力（DNArepaircapacity）。其中，DNA修復(fù)能力是影響療效的重要原因。DNA切除修復(fù)(DNArepair)途徑主要有四種：①堿基切除修復(fù)（base-excisionrepair,BER）②DNA雙鏈斷裂修復(fù)（DNAdouble–strand-breakrepair,DDSBR）③錯(cuò)配修復(fù)（mismatchrepair,MMR）④核苷酸切除修復(fù)（nucleotide-excisionrepair,NER）。關(guān)于各種DNA修復(fù)途徑在個(gè)體之間以及不同的年齡階段有很大的變異性。它們各自的特點(diǎn)可直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA相關(guān)的細(xì)胞毒性藥物的敏感性存在差異。其中，NER與鉑類藥物的抵抗密切相關(guān)，BER也在化療藥物的抵抗中發(fā)揮了重要作用[2]。下面分別就BER及NER途徑中關(guān)鍵因子的單核苷酸多態(tài)性與鉑類藥物抵抗綜述如下。2堿基切除修復(fù)（base-excisionrepair,BER）濫堿基薦切除進(jìn)修復(fù)擊包括進(jìn)三個(gè)些步驟蛾：遍①郊DN象A竟N-臥糖基壓化酶激(D撥NA邪g裙ly姜co葬sl嗎as凱e)廈識(shí)別撒異常秀堿基始，使傍異常戚嘌呤支的N烏5碰和異修常嘧扁啶的預(yù)N拆3貼與脫急氧核敢糖之援間的灘鍵發(fā)營(yíng)生水縮解，雕DN仙A鏈榨上形躬成無孟嘌呤趨嘧啶戰(zhàn)位點(diǎn)撫；迫②洞AP修核酸逝內(nèi)切捎酶(抱AP肢e僵nd艘on慌uc出le從as禽e,御A鋼P(yáng)E瓶)咐在A搭P位源點(diǎn)上帶游切恰開缺獎(jiǎng)口，依使一元端成腎為5您’職-磷負(fù)酸基靜，另坑一端返成為膀3漸’緞-O睛H；果③光DN福A多挺聚酶抖(p熔ol勾ym角er吸as籮e)兇重新讀合成被正確皂的堿裝基，謠最后菜由連副接酶找(l隊(duì)ig員as傻e)涼將其雖連接之。違2.覽1博X銳RC柜C1安(盾X燈-r值ay貌r質(zhì)ep榴ai噴r稱cr忌os薯s-釣co耀mp鞋le揭me米nt拌in襪g三gr車ou新p工1)控參與細(xì)堿基岡切除配修復(fù)刺且與遍鉑類讓藥物棵抵抗袋有關(guān)瓣的重報(bào)要因斧子是天X線裝修復(fù)減交叉漫互補(bǔ)菠基團(tuán)講1(嘴X錯(cuò)-r扭ay跑r說ep鐵ai嘩r濱cr籠os瞎s-洲co麗mp池le艷me隨nt礙in挪g權(quán)gr場(chǎng)ou鈔p刻1,沃X疲RC哭C1沉)。桑XR筍CC誕1射定位梯于人刪類染屠色體午19訪q1妖3悶.況2匠-繪13傷.北3斷，機(jī)大小液為腫33山k屑b窩，喘包含羞17閣個(gè)外上顯子梢。純猛化的念XR冷CC自1鬼蛋白辣由議63博3柔個(gè)氨旁基酸屬殘基虛組成蠅。呆XR墓CC泄1絨作為狡腳手薪架蛋匠白循，扮通過棵直接頑與賠DN漢A扭聚合棕酶膚β衡、返DN室A贈(zèng)連接捧酶棄Ⅲ六和多崇聚裙二磷殖酸腺讓苷梳(澡ad啟en叛os檢in晝e牲di桿ph柏os花ph蔥at摧e未，燃AD憑P么)型核糖鞭聚合千酶宏（仆po鑄ly驚AD摸P企-宣ri別bo怪se星p攏ol留ym枕er居as見e矛,導(dǎo)PA蘇RP坊）壘形成稀復(fù)合府物佛，唇共同達(dá)參與糞因電奏離輻田射和芬氧化用損傷屠引起委的堿奔基切問除修擾復(fù)和光單鏈等斷裂慶修復(fù)姜,婆對(duì)告維持岸基因催的穩(wěn)段定性月發(fā)揮幟十分特關(guān)鍵轟的作吃用。柴有研感究者菌報(bào)道答XR耀CC弊1基險(xiǎn)因多希態(tài)性田與肺糟癌、隊(duì)食管丑癌、叨乳腺剝癌、攪胃癌梳、鼻搶咽癌禮等多損種腫慎瘤患呢病風(fēng)深險(xiǎn)增怖加有零關(guān)[沸3-鉛8]眉，這尸些結(jié)漏果都據(jù)間接爹證明針了X也RC延C1峰多態(tài)蕩性可觀能影獸響D急NA瘡修復(fù)弊途徑右。S革to瀉eh鏡lm邀ac壓he倘r[錫9]眉等壁對(duì)6赤1例屠接受區(qū)5-頃Fu戲和坦草酸痰鉑治勇療進(jìn)狹展期挎結(jié)腸顯癌患或者的濁XR刻CC內(nèi)1進(jìn)內(nèi)行了搶多態(tài)憂性分流析，困發(fā)現(xiàn)媽XR勢(shì)CC茂1基敲因上累Ar聰g減39綿9潛Gl刑n的鞭SN鉤P與應(yīng)化療投效果廳明顯憂相關(guān)六：7欣3％韻的緩必解者巷具有熊G/慌G基騙因型摸，而棋對(duì)化盲療沒師有反著應(yīng)的撒患者嗚中6造6％稈為A曾/A歡或助G/分A基叮因型欲(p匆=0姑.0廁38信)。轉(zhuǎn)相快同位拌點(diǎn)的托SN饅P在宮肺癌期患者澡中也臨有報(bào)滔道：扎對(duì)1旦03爐例接盞受以欣鉑類亡為基貫礎(chǔ)藥從物化延療的讓Ⅲ點(diǎn)-輕Ⅳ冶期非筒小細(xì)券胞肺豈癌患撈者，擊研究中其X隙RC噴C1有-3炮99轉(zhuǎn)S沫NP蒼發(fā)現(xiàn)感，增折加變拾異型張等位粥基因怪的個(gè)袋數(shù)總解生存關(guān)期明極顯下旺降[稀10奶]。臺(tái)XR捆CC觸1基驕因的暖這一登SN寄P庭在具論體功喪能上僑的改謝變并倦未完底全清湯楚，掌但是戒在該驢位點(diǎn)隱上含往有A看的X權(quán)RC千C1漂明顯售導(dǎo)致糖DN拔A修投復(fù)能蜓力的口下降粒[1類1]澤。石3辣核球苷酸劍切除閣修復(fù)泄（N慧uc也le嶄ot堂id躁e禮ex素ci聞si功on礙r秤ep補(bǔ)ai配r,俊N及ER忙）津核靈苷酸婚切除蔬修復(fù)宇（N壇uc篇le佳ot碑id扛e晉ex車ci帽si怪on艷r握ep楚ai別r,們N鏈ER閣）爛是機(jī)駕體正局常細(xì)榴胞針好對(duì)蒜DN理A淺加合揉物、或紫外趙線導(dǎo)候致的大嘧啶員二聚住體等繪DN雕A按鏈上尾較大虛損傷戰(zhàn)的修萌復(fù)過接程，煩它由畝多種箏DN擺A敵修復(fù)王酶組姑成。峰修復(fù)刊過程堅(jiān)分為形五步逼①給核酸拐酶多貌蛋白席復(fù)合狡物識(shí)讀別寒DN勇A鋤損傷勞部位驅(qū)：關(guān)倘鍵因鄰子有沖XP量A憂(蒜xe舌ro今de館rm抹a燥pi倦gm屢en溉to刮su奔m曠po英mp團(tuán)le屑me魄nt息ar跡y持gr國(guó)ou含p妙A(yù)南)滲、婦RP千A桑(肝re執(zhí)pl消ic扭at踢io返n嬸pr慣ot鹿ei企n道A妙)三、難XP收C(蜜xe摩ro怖de什rm泰a哪pi俗gm練en免to香su在m勸po勿mp缺le遙me壩nt絞ar臭y臂gr詞ou仍p董C)杯；隨②弟由塑XP膠D雜(x忠er韻od及er捎ma誠(chéng)p揀ig慕me奮nt躺os綢um臟p誰om匪pl后em組en絨ta甜ry眉g浸ro爸up疊D煉)及領(lǐng)TF規(guī)Ⅱ捏H叢(T將ra搞ns紙cr的ip賭ti盡on肉f功ac桌to堂r勾Ⅱ粥H)秧形野成的覆復(fù)合踐物渠解旋沉DN演A絕分子狗；壘③漿在損料傷部而位的付兩端仔引入森切割連酶切踢下?lián)p監(jiān)傷的刊核苷襯酸片牙段：云由核障苷酸劣切除躍修復(fù)勾酶振ER蘇CC鎮(zhèn)1(盒ex巧ci巡si嫂on資r滲ep向ai吃r峽cr勢(shì)os徑s糟-地Co恨mp綢le胡me叼nt搖in斑g采1太)者和堤XP體F械(x釘er胡od乓er撒ma蘆p秧ig坦me除nt亭os處um廢p市om均pl慧em搞en似ta希ry畝g知ro頂up奶F燦)蝦組成示的丘ER漆CC襪1/躲XP森F胃復(fù)合禽物砍切開勁受損扒DN校A罷鏈的茂5學(xué)′綿端蘿，雀由閃XP泳G飛(就xe竊ro天de音rm浩a后pi待gm早en極to班su騎m寒po孔mp鑰le鳴me蹦nt阻ar開y浴gr管ou矛p卻G)閱盯切開殃受損勉DN蘋A搜鏈隸3鴨′傻端盟,地從而濃切除除受損革的片膀段；劈④墻在毒DN炕A漏聚合勒酶的橡催化紗下文,邊以完窄整的污互補(bǔ)燈鏈為宏模板唇合成鏡一小染段核怒苷酸彼,鐮填補(bǔ)飄已切選除的耕空隙恩；疊⑤只由蠅DN度A術(shù)連接觸酶將負(fù)新合回成的誤DN慶A斃片段秤與原臟來的研DN弱A峰斷鏈脊連接尋起來囑。逼NE臺(tái)R途盡徑中違與鉑煎類藥慧物抵件抗有私關(guān)的頃關(guān)鍵呢因子透有：躁ER豪CC笑1、消XP徹D、倦XP俯G等買。極3.冤1興襯ER狼CC伏1(違ex瞧ci臨si米o(hù)n抽r蹦ep再ai宮r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