2023年Alport綜合征診治專家共識(最全版)摘要2018年推出的《Alport綜合征診斷和治療專家推薦意見》極大地推動了我國Alport綜合征的規(guī)范化診治。近年該病相關(guān)研究進(jìn)展迅速,為Alport綜合征的臨床實踐提供了新的見解。為此，Alport綜合征協(xié)作組、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心及北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會聯(lián)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，結(jié)合國內(nèi)外最新研究進(jìn)展，對2018版推薦意見進(jìn)行修訂，新增基因檢測與變異解讀相關(guān)內(nèi)容，細(xì)化診斷、治療及隨訪管理策略，為Alport綜合征的臨床診治提供指導(dǎo)。Alport綜合征是一種臨床表現(xiàn)以血尿、蛋白尿、進(jìn)行性腎功能減退為特征，部分患者合并感音神經(jīng)性耳聾(sensorineuralhearingloss,SNHL)、眼部病變等腎外表現(xiàn)的綜合征［1】。該病是由編碼IV型膠原a3a4a5鏈的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因突變導(dǎo)致，根據(jù)不同遺傳方式分為X連鎖Alport綜合征(X-linkedAlportsyndrome,XLAS)、常染色體隱性Alport綜合征(autosomalrecessiveAlportsyndrome,ARAS)、常染色體顯性Alport綜合征(autosomaldominantAlportsyndrome,ADAS)和近年提岀的雙基因Alport綜合征(digenicAlportsyndrome)【2-5］。不同遺傳方式的Alport綜合征存在基因型和表型的異質(zhì)性，但絕大多數(shù)Alport綜合征患者會進(jìn)展至終末期腎病(end-stagekidneydisease,ESKD),是導(dǎo)致腎衰竭主要的遺傳性腎臟病之一【6-8】。2018年《中華腎臟病雜志》發(fā)表了《Alport綜合征診斷和治療專家推薦意見》［9】，對該病的診治起到了積極的指導(dǎo)作用。近年來隨著對罕見病的重視及基因檢測技術(shù)的進(jìn)步和廣泛應(yīng)用，在Alport綜合征診斷和治療方面有大量研究和報道。因此，Alport綜合征協(xié)作組、東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心以及北京醫(yī)學(xué)會罕見病分會聯(lián)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜以?018年專家意見的基礎(chǔ)上,匯總分析國內(nèi)外新的研究證據(jù)，并經(jīng)深入討論后撰寫形成《Alport綜合征診治專家共識（2023版）》（以下簡稱“本共識”）,旨在提高廣大臨床醫(yī)師，尤其是腎臟?？漆t(yī)師包括兒童腎臟科醫(yī)師對Alport綜合征的認(rèn)識，為Alport綜合征的臨床診治提供參考。本共識參考國際Alport綜合征相關(guān)指南、專家共識、臨床實踐推薦建議及會議報告，檢索了PubMed、EmbaseOvid.WebofScience.CochraneLibrary.中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，檢索詞為"Alportsyndrome""Alport綜合征〃及與之相關(guān)的診斷、檢測、治療和評估等內(nèi)容的關(guān)鍵詞。證據(jù)和推薦意見的評價方法參照推薦分級的評估、制訂與評價（GradingofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,GRADE）分級系統(tǒng)所采用的證據(jù)質(zhì)量以及推薦強度分級【I?！俊Ｍ扑]強度分級定義如下：強推薦使用：確信干預(yù)措施利大于弊，在后文中使用〃推薦"進(jìn)行描述；弱推薦使用：干預(yù)措施可能利大于弊，在后文中使用"建議〃或〃考慮”進(jìn)行描述；弱推薦反對使用：干預(yù)措施可能弊大于利或者利弊不明確，在后文中使用〃不建議〃進(jìn)行描述；強推薦反對使用：確信干預(yù)措施弊大于利，在后文中使用〃不推薦"進(jìn)行描述。同時，因Alport綜合征為罕見病，部分關(guān)鍵臨床問題可能尚缺乏高質(zhì)量研究證據(jù)支持，則在綜合考慮專家組臨床經(jīng)驗、我國國情及診療現(xiàn)狀、國內(nèi)外現(xiàn)有指南、患者受益與風(fēng)險等因素后形成專家共識。一、遺傳方式及致病基因根據(jù)患者所攜帶致病性變異的基因不同,Alport綜合征包括XLAS、ARAS、ADAS及近年發(fā)現(xiàn)和提出的雙基因Alport綜合征4種類型。(—)XLASXLAS由COL4A5基因致病性變異所致，為最常見的遺傳方式，其中男性患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險可高達(dá)100%,且進(jìn)展為ESKD和岀現(xiàn)腎外表現(xiàn)的年齡與COL4A5基因型相關(guān)；女性患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險約為25%,且隨年齡增長進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險增加，疾病進(jìn)展的危險因素包括兒童期肉眼血尿史、進(jìn)行性加重的蛋白尿以及SNHL【仲12】。極少數(shù)XLAS患者存在累及COL4A5基因5'末端至相鄰的COL4A6基因2號內(nèi)含子的大片段缺失,患者臨床表現(xiàn)可合并平滑肌瘤［13】。（二）ARASARAS由COL4A3或COL4A4基因純合或復(fù)合雜合致病性變異所致,預(yù)后與XLAS男性患者相似，100%的患者均進(jìn)展為ESKD,且臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度與基因型相關(guān)IM】。（三） ADASADAS由COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異所致。相較于XLAS男性患者及ARAS患者，ADAS患者通常起病年齡晚，臨床癥狀進(jìn)展慢。但具有COL4A3或COL4A4雜合致病性變異患者并非總是處于良性病程，其疾病進(jìn)展的危險因素包括蛋白尿、SNHL、ESKD家族史、腎活檢表現(xiàn)為局灶節(jié)段腎小球硬化（focalsegmentalglomerulosclerosis,FSGS）及腎小球基底膜（glomerularbasementmembrane,GBM）彌漫性增厚分層等，出現(xiàn)上述危險因素的ADAS患者進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險約為20%[14]。（四） 雙基因Alport綜合征雙基因Alport綜合征是指患者同時具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中兩個基因的致病性變異。就同時具有雜合COL4A3和COL4A4基因致病性變異的患者而言，當(dāng)這兩個基因變異位于不同染色體（反式遺傳）時，其臨床特征與系譜圖常與ARAS患者相似,進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險為100%;當(dāng)COL4A3和COL4A4基因變異位于同一條染色體（順式遺傳）時,其臨床特征與系譜圖則與ADAS患者相似，進(jìn)展為ESKD的風(fēng)險為20%。部分患者還可同時具有COL4A5與COL4A3或COL4A4基因致病性變異，其遺傳特征通常不符合孟德爾遺傳，受影響男性患者將有100%風(fēng)險進(jìn)展為ESKDU4］。不同遺傳方式的臨床特征見表1〔5-6,15-23］。?1 嫁合征不冋逮傳力式的致WttW、臨床特征及値后情況ill傳方式IIIHiMARc聽力損先HH泓可變XLASMttC0UA5MH*&T變鼻兒「1奶出堤說HhU32%叫％"小碗?3S%50%ft25^l?aW^F>KI).約哄在S歲前ij艘為KSKD“XLAS女性couAsMRAfrgM-I5%財5幾乎所，遂特企50歲1W均fVitilt功ic.wm65歲詢進(jìn)版為ESKD""ARAS（：OI4A3i￡（：OUA4UIM統(tǒng)合成夏合柴介變異唯畔幾ffHli31約60%5釣60%w5OT在225少藺透眼為ESKD,ADASC()IA；\3pKOUA4tfK約M約70%<io%奶企67歲戲進(jìn)喊為ESKD，waa\lpo<l垸介征<：OUA3?W€<>UA4?W?H-的，<*50,在進(jìn)城為ESKD、C()UA5MW?Hft并COUA3rfc<：()l4A4弟性BTF血岐男性:約90G,女性:灼奶'劣性:女性:約20%'為性:為5＜旅，女性泌041弗性:SO%在25夕前進(jìn)限為ESKDaFifth：'女怕約在”歲的進(jìn)喉為ESKD'it:XIAS為XiitHAIpal垸aiEiARAS為営染色體0性AlportfcjlftttsADAS ?色體8性Alpwl正：ESKD為終木期腎肚二、臨床病理表現(xiàn)（一）臨床表現(xiàn)Alport綜合征患者臨床表現(xiàn)常具有異質(zhì)性,從孤立性血尿或血尿伴蛋白尿，到進(jìn)行性腎功能減退伴或不伴有腎外表現(xiàn)。在不接受治療的情況下,XLAS男性患者及ARAS患者均會從鏡下血尿發(fā)展為微量白蛋白尿，并逐步進(jìn)展為顯性蛋白尿。蛋白尿的出現(xiàn)標(biāo)志著腎臟損傷進(jìn)一步加劇，最終導(dǎo)致ESKDOSNHL和眼部病變可于兒童期或青舂前期岀現(xiàn)〔6，24］。而在XLAS女性患者及ADAS患者中，進(jìn)展為ESKD的年齡可延遲至成年晚期，SNHL發(fā)病年齡也較晚，且很少岀現(xiàn)眼部受累〔12,18,23】。血尿：血尿是Alport綜合征患者最常見的臨床表現(xiàn),為腎小球源性，在各種遺傳型中均可出現(xiàn)。XLAS男性患者和ARAS患者幾乎100%存在鏡下血尿,90%以上的XLAS女性患者存在鏡下血尿［12」8］o此外，62%的XLAS男性患者和66%的ARAS患者也可岀現(xiàn)發(fā)作性肉眼血尿【6,15-17,20］。蛋白尿：幾乎所有XLAS男性患者及ARAS患者均會出現(xiàn)蛋白尿〔6，15-17,21］,且隨年齡增長表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，甚至發(fā)展為腎病范圍蛋白尿。蛋白尿在XLAS女性患者及ADAS患者中也較為常見12.18-19,22-23］。腎功能減退：XLAS男性患者腎臟預(yù)后極差,幾乎所有XLAS男性患者均會在不同時期出現(xiàn)進(jìn)行性腎功能減退，最終發(fā)展至ESKD。約90%的XLAS男性患者將在40歲之前進(jìn)展至ESKD,且進(jìn)展為ESKD的速度與COL4A5基因的變異類型有關(guān)〔6】。而在XLAS女性患者中,16%將在65歲前進(jìn)展為ESKD【19】。對于ARAS患者，進(jìn)展為ESKD的中位年齡為22.5歲［8】。ADAS患者臨床表現(xiàn)相對較輕，但仍存在腎衰竭風(fēng)險，有蛋白尿的患者中約39%最終需要腎臟替代治療，進(jìn)展為ESKD的中位年齡為67歲【22】。聽力障礙:Alport綜合征患者聽力障礙表現(xiàn)為SNHL,發(fā)生于耳蝸部位，最初僅累及高頻區(qū)，故難以察覺，需進(jìn)行純音測聽才可發(fā)現(xiàn)。聽力損失呈進(jìn)行性加重，隨年齡增長逐漸累及全音域，甚至影響日常對話交流【25】。XLAS男性患者發(fā)生SNHL較女性多，且發(fā)病年齡也較早Di】。眼部病變：對Alport綜合征具有診斷意義的眼部病變包括前圓錐形晶狀體、黃斑周圍點狀和斑點狀視網(wǎng)膜病變［26-28】。其中，黃斑周圍斑點狀視網(wǎng)膜病變較常見，需要用視網(wǎng)膜攝像的方法觀察，病變通常不影響視力，但隨腎功能減退而進(jìn)展；前圓錐形晶狀體需借助眼科裂隙燈檢查，可表現(xiàn)為進(jìn)行性近視度數(shù)加深，甚至導(dǎo)致前極性白內(nèi)障或前囊自發(fā)穿孔［29-31］。其他：彌漫性平滑肌瘤病是Alport綜合征少見的臨床表現(xiàn)，胃食管、氣管和女性生殖道(如陰蒂、大陰唇及子宮)為常見受累部位，并伴隨相應(yīng)癥狀，如吞咽困難、呼吸困難等【32】。此表現(xiàn)見于累及COL4A5基因5'末端及鄰近COL4A6基因2號內(nèi)含子的大片段缺失［13】。此外，部分Alport綜合征患者尚伴有血管和心臟異常，如青春期顱內(nèi)動脈瘤，主動脈異常包括擴(kuò)張、夾層或動脈瘤，二尖瓣脫垂和室間隔畸形等，可能與IV型膠原網(wǎng)絡(luò)缺陷導(dǎo)致血管基底膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定有關(guān)【33］。AMME綜合征［Alportsyndrome(A)、mentalretardation(M)、midfacehypoplasia(M)、elliptocytosis(E)］則是一種包含COL4A5基因在內(nèi)的多個基因缺失所致的綜合征，主要表現(xiàn)為Alport綜合征、智力低下、中面部發(fā)育不良及橢圓形紅細(xì)胞增多癥［34】,目前少有報道。(二)家族史家族史對于Alport綜合征的確診、患者預(yù)后評估及患病家系遺傳咨詢十分重要。判斷家族史除了詳盡詢問并繪制系譜圖(建議繪制三代及以上)夕卜，應(yīng)至少對先證者的一級親屬包括父母、子女和兄弟姐妹進(jìn)行尿常規(guī)及尿沉渣檢查。值得注意的是，Alport綜合征中存在新發(fā)變異(denovo),約10%的XLAS男性患者為新發(fā)變異〔6】,即這部分患者無血尿和（或）腎衰竭家族史，因此不能僅依據(jù)無腎臟疾病家族史而除外Alport綜合征。（三）病理表現(xiàn)光鏡：光鏡下腎臟病理改變不具有特征性。患者大多表現(xiàn)為腎小球輕微病變，隨病程進(jìn)展出現(xiàn)節(jié)段或彌漫性系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)增多，毛細(xì)血管壁不規(guī)則增厚，六胺銀染色示GBM嗜銀性不均勻；部分病例腎小球病變表現(xiàn)為FSGS,腎小球囊壁增厚、分層，球囊外纖維化以及腎小管基膜增厚、萎縮、間質(zhì)纖維化。多數(shù)病例會岀現(xiàn)間質(zhì)泡沫細(xì)胞，呈灶性分布，即使在腎小球病變輕微時也可岀現(xiàn)，具有一定的提示意義。免疫熒光：Alport綜合征患者腎臟組織常規(guī)免疫熒光檢查早期通常為陰性，但隨著病情進(jìn)展，部分患者可見非特異性IgA、IgG、IgM、C3和C1q沉積［35-36］。已知IV型膠原孃分別構(gòu)成3種三螺旋結(jié)構(gòu)，包括Cda1o2,a3a4c6和a5c6a6,在胚胎發(fā)育的不同階段和不同基底膜中選擇性表達(dá)。正常成熟腎小球中，GBM和遠(yuǎn)曲小管基底膜表達(dá)IV型膠原a3a4c6三螺旋結(jié)構(gòu)，鮑曼囊和遠(yuǎn)曲小管基底膜表達(dá)a5a5a6三螺旋結(jié)構(gòu)。皮膚基底膜（epidermalbasementmembrane,EBM）表達(dá)IV型膠原a5?5a6三螺旋結(jié)構(gòu)〔37】。應(yīng)用抗IV型膠原不同遢的單克隆抗體在腎臟及皮膚組織進(jìn)行免疫熒光檢查，可用于診斷XLAS患者、篩查基因攜帶者及判斷遺傳方式。70%~80%的XLAS男性患者為GBM和遠(yuǎn)曲小管基底膜a3、a4和a5鏈不表達(dá)，且鮑曼囊壁a5鏈亦不表達(dá)。XLAS女性患者則通常為GBM、遠(yuǎn)曲小管基底膜03、a4和a5鏈及鮑曼囊壁a5鏈節(jié)段表達(dá)。值得注意的是，少部分（20%~30%）XLAS男性及女性患者可出現(xiàn)GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)【6,12,35,38〕。皮膚組織免疫熒光檢查中，約80%的XLAS男性患者EBMa5鏈不表達(dá)，60%~70%的XLAS女性患者EBMc6鏈呈節(jié)段表達(dá)頃】。ARAS患者GBMa3、a4和a5鏈通常不表達(dá)，但遠(yuǎn)曲小管基底膜和鮑曼囊壁a5鏈正常表達(dá)，也有少部分ARAS患者GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)［35,38］。ADAS患者則通常為GBMa3、a4和a5鏈正常表達(dá)【35,38】。皮膚組織免疫熒光檢查中，ARAS及ADAS患者EBMa5鏈表達(dá)均正?！?5,38］。Alport綜合征患者IV型膠原瀨表達(dá)特點見表2。?2AlfM.fi蜂含征患名腎臟及皮膚組織媾底膜1\型膠原a縫表達(dá)待點抗察翳>E?WK3(N)尊抗，達(dá)-&達(dá)-Wa4<IV)單抗am■我送.抗發(fā)達(dá)&達(dá)抗aSIV）單杭.表達(dá)XttWAlnort嫁合統(tǒng)國性）杭a3（N）單抗不椒i-不枇i-抗a4(N)*杭不會法.不發(fā)達(dá)■JltaS(IV)噸擾不表達(dá)術(shù)表達(dá)不表達(dá)嫁合i*(4dt)Ma3（N）單抗節(jié)段表達(dá)■節(jié)fittHi■■WR*達(dá)-Ka5(IV)<tt節(jié)MtiH節(jié)段表IS節(jié)設(shè)表達(dá)節(jié)段義達(dá)fir柴色體隠件Alport燎合征不她-不會也抗a&NW抗彳遺達(dá)-術(shù)&達(dá)不表訕表達(dá)表達(dá)表送注:-表小相應(yīng)am）峻在潔相1曲中不友達(dá)3.電鏡:Alport綜合征特征性病理改變?yōu)殡婄R下GBM彌漫增厚或厚薄不均，致密層分層、撕裂、內(nèi)外側(cè)緣不規(guī)則，呈籃網(wǎng)狀改變；GBM致密層可增厚至1200nm（正常為100~350nm）,伴有不規(guī)則的內(nèi)、外側(cè)緣，電鏡下還可見微小的電子致密顆粒；足細(xì)胞可顯示節(jié)段性或彌漫性足突融合；但部分患者電鏡下GBM改變不典型，呈彌漫性變薄(可薄至100nm以下)多見于年幼患兒、XLAS女性患者或疾病早期，偶見于成年男性患者。三、基因檢測Alport綜合征的致病基因包括COL4A3.COL4A4和COL4A5。極少數(shù)XLAS患者具有同時累及位于X染色體的COL4A5和COL4A6基因外顯子的大片段缺失。COL4A5基因(NM_033380)有53個外顯子，編碼具有1691個氨基酸的IV型膠原a5鏈；COL4A3基因(NM_000091)和COL4A4基因(NM_000092)均位于2號染色體,分別有52個和48個外顯子，分別編碼具有1670個氨基酸的IV型膠原鏈和具有1690個氨基酸的IV型膠原a4鏈。近年來隨著二代測序技術(shù)的應(yīng)用,Alport綜合征的基因檢測由以往逐個檢測候選致病基因的全部外顯子，發(fā)展到同時檢測COL4A3.COL4A4和COL4A5基因，極大地提高了Alport綜合征的基因檢測效率，縮短了Alport綜合征患者基因診斷需要的時間［39］。同時，也豐富了基因型和表型的相關(guān)研究和認(rèn)識，為探索基因治療奠定了基礎(chǔ)。目前，基因檢測在Alport綜合征的確診、遺傳分型、預(yù)測疾病進(jìn)展、指導(dǎo)治療及產(chǎn)前基因診斷等方面發(fā)揮著重要作用，臨床工作中需要進(jìn)一步推廣基因檢測及其正確解讀和合理應(yīng)用。(一)基因檢測指征根據(jù)臨床實踐，綜合考慮基因檢測在Alport綜合征臨床診治過程中的可及性和必要性及患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等，有如下推薦及建議。推薦對輔助檢查符合以下任一項患者進(jìn)行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測：（1）腎組織活檢電鏡顯示GBM撕裂、分層、薄厚不均或籃網(wǎng)狀病變；（2）腎組織活檢電鏡顯示GBM彌漫變薄（變薄的GBM超過毛細(xì)血管濾過膜的50%）;（3）腎組織IV型膠原此、a4、c6鏈免疫熒光染色異常；（4）皮膚基底膜IV型膠原a5鏈免疫熒光染色異常。建議對有持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，并符合以下任一項患者，進(jìn)行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測：（1）SNHL;（2）有圓錐形晶狀體、斑點狀視網(wǎng)膜病變或顯側(cè)視網(wǎng)膜變薄等；（3）有血尿或腎衰竭家族史〔4?！?。對符合以下任一項患者，也應(yīng)考慮進(jìn)行COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢測【41-42]：（1）不明原因持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴腎小球性蛋白尿；（2）家族性FSGS或激素抵抗腎病綜合征；（3）不明原因腎衰竭，擬行腎移植。（二）基因檢測方法選擇目前已報道的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異中44%~60%為錯義變異,21%~35%為無義變異和由缺失或插入導(dǎo)致的移碼變異，剪接變異15%~24%,片段缺失或重組變異4%~15%【6,15，43-44］。基因檢測方法的選擇對不同類型基因變異的檢出至關(guān)重要。臨床常用的基因檢測方法是二代測序，包括目標(biāo)序列捕獲測序和全外顯子組測序。盡管二代測序?qū)OL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的檢出率達(dá)82%~86%〔45-47］，但在檢測基因拷貝數(shù)變異(copynumbervariations,CNVs)、片段缺失或重復(fù)變異及深部內(nèi)含子變異導(dǎo)致的異常剪接等方面存在局限性。而比較基因組雜交芯片技術(shù)、單核昔酸多態(tài)性基因芯片技術(shù)和多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)能分別檢岀片段大小為3~5Mb、幾十Kb以上和108-483bp的CNVs及缺失或重復(fù)【47-49】。此外，不同組織來源的cDNA分析COL4A3.COL4A4和COL4A5基因(包括尿液脫落細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或發(fā)根等)有助于檢岀深部內(nèi)含子變異導(dǎo)致的異常剪接【48】。Alport綜合征基因檢測方法路徑見圖1。I <(H4A4| |i分部￡炒i 為%?〔注:ACMG為美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會；CNVs為拷貝數(shù)變異；MLPA為多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)圖1Alport綜合征基因檢測方法路徑(=)基因檢測報告解讀Alport綜合征基因檢測報告的解讀包括基因變異的描述、基因變異致病性的判斷、基因變異的多樣性、與患者表型的關(guān)系及特殊遺傳現(xiàn)象等內(nèi)容?；蜃儺惖拿枋觯簶?biāo)準(zhǔn)的基因變異命名應(yīng)遵循人類基因組變異協(xié)會(HumanGenomeVariationSociety,HGVS)命名法(http://)?；蜃儺惖拿枋霭瑓⒖夹蛄?、變異的位置、變異對核酸序列的改變及對編碼蛋白質(zhì)的改變等。COL4A3.COL4A4和COL4A5基因常見的變異類型包括錯義變異(如:COL4A5基因(NM_033380.2):c.142G>A,p.(Gly48Arg)］、無義變異［如:COL4A5基因(NM.033380.2):c.727C>T,p.(Gln243*)］、缺失或插入導(dǎo)致的移碼變異［如：COL4A4基因(NM_000092.4):c.3636_3637delAG,p.(Gly1213Argfs*39)或COL4A3基因(NM_000091.4):c.522_523insG,p.(L175Vfs*38)］、剪接變異［如：COL4A5基因(NM_033380.2):c.610-1G>C或c.2395+2T>A］等，其中c.表示核酸編碼序列的變異位置和改變，p.表示相應(yīng)的編碼蛋白氨基酸的位置和改變。此外,由于COL4A5基因位于X染色體，男性患者檢出的COL4A5基因變異通常為半合，女性患者檢出的COL4A5基因變異通常為雜合。而COL4A3基因或COL4A4基因位于2號染色體，檢出的基因變異通常為雜合或純合，與性別無關(guān)?；蜃儺愔虏⌒缘呐袛啵簷z出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因變異需按照美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(AmericanCollegeofMedicalGeneticsandGenomics,ACMG)制定的〃序列變異解釋標(biāo)準(zhǔn)和指南從變異的類型、是否為已報道的致病性變異、人群頻率、體內(nèi)外功能研究、生物信息學(xué)分析、家系驗證等方面進(jìn)行致病性分類，包括致病性、可能致病性、意義未明、可能良性和良性5種［49］。需要注意以下幾點：(1)COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的外顯子缺失、插入、重復(fù)、無義變異及經(jīng)典剪接位點的變異(±1或±2的剪接位點)很可能導(dǎo)致基因功能喪失，通常認(rèn)為是致病性變異；(2)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因的甘氨酸錯義變異大多數(shù)是位于蛋白的關(guān)鍵功能域，是IV型膠原三股螺旋結(jié)構(gòu)形成的關(guān)鍵，但已發(fā)現(xiàn)少數(shù)位點的甘氨酸錯義變異是非致病的，如COL4A5基因p.(G953V),在亞洲千人數(shù)據(jù)庫中的頻率＞1%,且在尿檢正常的成年男性中檢出MO】。因此當(dāng)COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢出甘氨酸錯義變異時，需嚴(yán)格按照ACMG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行致病性判斷，且需要結(jié)合患者的臨床表型進(jìn)行綜合評估?；贏CMG指南改良的Alport綜合征基因變異解釋標(biāo)準(zhǔn)見表3【％，49,51-53］。

?3COMA3,（：（）MA4ftlCOM\5 Wtj；準(zhǔn)（改R.\CM（；穌準(zhǔn)） a?ftgiKiisawviftiiJK”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書嶽或sawn證剛psi”蒲勰緜編辭鎊落寒癩書嶽或sawn證剛psi：*j5t#re?s^ftttft的變#，《|同的找輩他改變ps2：僦"的新發(fā)變耳.xxwtu^a^AifPS3：額寵*端辮內(nèi).體外功能實*明峋會$玫PS4：0：H；lift!6mWWW中的W*WhftJ?!?CTI*（lnofftt>s.o）ft?5*f,iCOMA3.COMA4RCOUAS致話fl：哽兌2g以!.ifilUififfl山］〕成奈ft.功能實Pkt*川「研究而『診新/Me蜂合征中.的希證外.很少使Mli??ifttfiSk^AhMKiffiftMianinB低的建議mrHftnwnHn?：oi.4A5）刎險依附1外5冷以及吋變例如渺3g的EL"3或ENW?Wft^rtUWXftW?WI.COMA3XOL4A4fflCOMAS?MKM正常人中并不少也中尊致Wtl：證IK中尊致Wtl：證IKP為談崗糸案驟都H*）位把知尤Kitt變柚關(guān)地皿2：斷，敎。4.T人SIKH.EXAC?WW中訴熾人ST'I'?.^WM-8:W<A?ni2KMi'l'Wfi.WPA1啓顎辟驟髀騷牒掠辭甫般榴微理瀚瞄滌體瞄c^n*紋嫻性變異，企j大勺止常丿WL，嘴溫鷲借鑑號襪麟知麝廠嘴溫鷲借鑑號襪麟知麝廠PM4：II而夏區(qū)樞內(nèi)楠人収災(zāi)成終止密碼了&大&效的上PM4：II而夏區(qū)樞內(nèi)楠人収災(zāi)成終止密碼了&大&效的上PM5：?的帝義化.此變異之前木的報Jfi.IHftM4J.tt.VSM 山械認(rèn)gilt的PM6：*峠父母林木的新發(fā)交律PPh?5^ftttA：室糸中J扮凱企家系多個史扣1臘制PP2：對柴個AtlMiM二.如果達(dá)個堆肉的《1義彎洋旺iftiftM#灰偶的血N.J竹I這個頌中1收件變W所占比侗很小.在這樣的MWPKS?的所的佈義壹鼻詼變異會對闢內(nèi)戒M44產(chǎn)物盧成伯関.遍化他灣.99區(qū)位.我，響尊話用不遷川iilllN中肢恢a3,?4Wa5HAWA<人類>到熱帯爪fttt）中均AIMf.XJ槌成峰結(jié)枷￡中Mlt?IWWV?；h）????*NCfflW域中的多散殘基<i>"jiiiFf*iflttn*t??v,m保守件的1物?！?7鼻決：<；圳已:<??ftflop3;<2）計算機(jī)分析氏包1乍少UH3仲G同養(yǎng)法的Wir.?<..ndrl.Mi1t..ti1>?lTir.、仆T.15叩 $.1婦的ffc袍結(jié)果卩俺網(wǎng)川1次.內(nèi)力許多'L物小￡1學(xué)棄認(rèn)便IIIHIH4H常俐似的MA.WWH法不阪崔為I1'tt。的標(biāo)冷；卩>占帷土硝使川.甫檢佗點儉榭說法通常始，放的.W牝拾。使川3―不網(wǎng)的伯測rilzflhli「僧測外東子/內(nèi)的孑勞接ttWf和沉歡〒的丁人伽未經(jīng)聳證.||曲不什吳體搟存體推存%當(dāng)!!?你的網(wǎng)或'"心度"心單礎(chǔ)i2lll!.聽力卜降相行賁端爲(wèi)史的家系至少%當(dāng)!!?你的網(wǎng)或'"心度"心單礎(chǔ)i2lll!.聽力卜降相行賁端爲(wèi)史的家系至少80%的謝傳度有丨個或多個COMA3、COL4A4filCOL4A5UNVP5:有吋#信普來蔬的擬吿認(rèn)為該變*為致病的.們讓據(jù)rt-FKiu支拌進(jìn)行實鈴空技*計％aannif*BAkESPOMll.r人tt?i*.EXAC故?CVP5:有吋#信普來蔬的擬吿認(rèn)為該變*為致病的.們讓據(jù)rt-FKiu支拌進(jìn)行實鈴空技*計％aannif*BAkESPOMll.r人tt?i*.EXAC故?C隊中等傳幕內(nèi)的變伊aanifkBSl：5fJMWM*大J??疾峋發(fā)制率蝦2：4tT'.'期宣個外￥的傳偌.A世康氏年人中發(fā)龐該交異（電性項件物雙現(xiàn)Mfr.i#性還傳糾發(fā)現(xiàn)奈合成符xitiiifSr>IN3：企體內(nèi)外實股中纔認(rèn)對市門限功能利糊掖沒冇影響的實鼻HM：ft一個次系魄員中"乏共分離￡t$aftiiEKBPI：tl加 IMKihTKMW的HfcfO!分.在此某炭中所發(fā)及的惱義變異BPl.ftHttil傳Mi中乂生現(xiàn)另-at?attl.iri^WKi霖留險廨啷*礴蜂駝鏟肆仰的?個dSlfttt變鼻BP3:功施未知小馭1（城內(nèi)的缺失遍人.同時沒有&玫KIMSHIK改變?nèi)逍慢h陽鑿;沖變*"i婦作ifll|"JPP5?>**從刑i&mi&mm破建最域事的妬二物.幾于出反于所打攜帶致購件變異的成年人中臨用FAR變異ififfl在Aipim蜂合If.中不ii川.囚為錯義壹汁和無叉變異繕會守玫慶誠發(fā)1:4-ffitt川該懷冷H除AI|.^ 的玫賜住.尤論噸式或丘我堡岸不話川哄醐5險睥齡（I>吋川「債測KJ1餓戒釵撕W保孑性的4物仿蟲學(xué)鼻法:CERP.IhEComWPfiylnP等；⑵計算機(jī)分忻口色臺亍少單r3伸彳、H

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(Gly650Cys)變異，經(jīng)體外實驗證實分別導(dǎo)致第28外顯子缺失和第25外顯子缺失的異常剪接【55】。(3)同義變異：COL4A3.COL4A4和COL4A5基因的同義變異也可能致病。如位于COL4A5基因(NM_033380.2)第15外顯子с. 876A>T,p.(Gly292=)變異，尿液來源的cDNA分析證明該變異導(dǎo)致第15外顯子缺失35個堿基，已報道具有該同義變異的男性患者和弟弟分別在18歲和19歲出現(xiàn)ESKD。其他已報道的COL4A5基因(NM_033380.2)致病性同義變異有c.2358A>G,p.(Pro786=)和c.3906A>G,p.(Gln1302=)〔56-57］。4.特殊遺傳現(xiàn)象：Alport綜合征患者中存在非常罕見的不符合孟德爾遺傳定律或單基因遺傳病特征的遺傳現(xiàn)象。(1)體細(xì)胞或生殖細(xì)胞嵌合導(dǎo)致的Alport綜合征：是指由于在不同組織中具有COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的細(xì)胞比例不同導(dǎo)致的Alport綜合征。目前硏究顯示COL4A5基因致病性變異體細(xì)胞嵌合是男性XLAS患者臨床表型較輕的原因之一，無癥狀的父親或母親存在COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的生殖細(xì)胞嵌合是子女岀現(xiàn)"新發(fā)〃基因變異的原因之一[58-59】。靶向二代測序可以檢出不同組織細(xì)胞中COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異比例為1%~2%的嵌合體，數(shù)字微滴PCR則可檢出致病性變異比例為10-4的嵌合體，從而有助于明確診斷Alport綜合征嵌合體家系。（2）雙基因Alport綜合征：是近年來隨著二代測序技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)和提出的新遺傳方式,是指COL4A3.COL4A4和COL4A5基因中同時存在兩個基因（COL4A5基因+COL4A3基因、COL4A5基因+COL4A4基因或COL4A3基0+COL4A4基因）的致病性變異。目前研究發(fā)現(xiàn)具有COL4A5基因致病性變異的雙基因遺傳男性患者，其臨床表現(xiàn)與男性XLAS患者相似，合并存在的COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異是否會加重疾病，尚需要進(jìn)一步研究，其后代中男性均不會遺傳COL4A5基因致病性變異，但50%會遺傳COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異；后代中女性均會遺傳COL4A5基因致病性變異，但50%具有與父親相同基因變異的雙基因遺傳。具有COL4A5基因致病性變異的雙基因遺傳女性患者，較早出現(xiàn)蛋白尿,其后代中子女遺傳風(fēng)險相同，25%具有與母親相同基因變異的雙基因遺傳,25%具有COL4A5基因雜合致病性變異，25%具有COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異，其余25%正常。具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳Alport綜合征患者，如果是順式遺傳（即兩個致病性基因變異位于同一條染色體），其臨床表型與遺傳風(fēng)險與ADAS相似,后代中子女遺傳風(fēng)險相同，50%具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳；如果是反式遺傳（即兩個致病性基因變異分別位于不同的染色體），其臨床表型介于ADAS和ARAS之間，遺傳風(fēng)險與ARAS相似,后代中子女遺傳風(fēng)險相同，25%具有COL4A3基因雜合致病性變異，25%具有COL4A4基因雜合致病性變異,25%具有COL4A3基因和COL4A4基因雜合致病性變異的雙基因遺傳，其余25%正常丨5,60］。（四）家族成員基因檢測對已經(jīng)確診Alport綜合征患者（先證者）的家庭，建議其一級親屬（包括先證者的父母、兄弟姐妹及子女）進(jìn)行基因檢測或者對先證者已檢出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異位點進(jìn)行驗證。這不僅有助于家系成員中Alport綜合征患者的及時診斷，而且可為家系成員再生育遺傳咨詢和產(chǎn)前基因診斷提供重要依據(jù)，同時也為Alport綜合征患者的親屬是否能作為腎臟供體提供指導(dǎo)。【推薦與建議】建議二代測序（包括全外顯子組測序或腎臟病基因芯片測序）為COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測的首選方法（專家共識）；建議臨床診斷或疑診Alport綜合征而二代測序COL4A3.COL4A4和COL4A5基因未檢測到變異或僅檢出意義未明變異的患者，由多學(xué)科團(tuán)隊合作充分結(jié)合臨床信息進(jìn)行評估，必要時采用基因CNVs檢測、MLPA、不同組織來源的cDNA測序等方法進(jìn)一步檢測，或進(jìn)行功能試驗明確其致病意義（專家共識）；建議確診Alport綜合征患者的一級親屬進(jìn)行基因檢測或基因變異驗證（專家共識）；建議對COL4A3、COL4A4和COL4A5基因檢出的變異嚴(yán)格按照ACMG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行致病性判斷（專家共識）。四、診斷標(biāo)準(zhǔn)（-）Alport綜合征診斷臨床主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，具有以下任一項即可診斷為Alport綜合征：（1）腎組織電鏡示GBM致密層撕裂、分層、薄厚不均或籃網(wǎng)狀改變；（2）腎臟組織基底膜IV型膠原03、a4、《5鏈免疫熒光染色異?；駿BMIV型膠原a5鏈免疫熒光染色異常；（3）基因檢測示COL4A3.COL4A4或COL4A5基因具有致病性變異（包括ACMG分級的可能致病性變異）。需要說明極少數(shù)XLAS患者同時具有累及COL4A5和COL4A6基因外顯子的大片段缺失變異［61］；不推薦僅依據(jù)COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異診斷ADAS，建議結(jié)合ESKD家族史、SNHL、Alport綜合征特異的眼部異常及腎組織電鏡GBM改變等臨床病理表現(xiàn)進(jìn)行診斷【62］。（二）Alport綜合征遺傳方式診斷標(biāo)準(zhǔn)不同遺傳方式Alport綜合征患者的臨床表現(xiàn)和遺傳風(fēng)險均存在顯著差異，因此對于診斷Alport綜合征的患者和家系，建議進(jìn)一步明確其遺傳方式。XLAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)任一項即可診斷為XLAS:（1）系譜圖分析符合X連鎖遺傳的特點，包括：女性患者較多且臨床癥狀較輕；患者父母一方也是患者；男性患者的后代中女性均為患者，男性均正常；女性患者的后代中男女均有50%患病等；（2）基因檢測示COL4A5基因致病性變異；（3）GBMIV型膠原03、a4、c6鏈免疫熒光染色異常，且腎小球鮑曼氏囊IV型膠原05鏈免疫熒光染色異常；（4）EBMIV型膠原05鏈免疫熒光染色異常。ARAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)任一項即可診斷為ARAS:（1）系譜圖分析符合常染色體隱性遺傳的特點，包括:患者病情無性別差異；男女患病機(jī)會均等；患者父母可無臨床表現(xiàn)，但患者的兄弟姐妹有1/4患病近親婚配家系的后代患病風(fēng)險增加等;（2）基因檢測示COL4A3或COL4A4基因具有復(fù)合雜合或者純合致病性變異，患者父母均為致病性變異的攜帶者；（3）GBMIV型膠原a3、a4、05鏈免疫熒光染色異常，且腎小球鮑曼氏囊IV型膠原c6鏈免疫熒光染色正常。需要說明少數(shù)純合致病性變異的患者僅父母一方為雜合攜帶者，其可能的機(jī)制包括［63-64】：（1）單親二體（uniparentaldisomy,UPD）,即患者檢出的基因變異所在區(qū)域為UPD，可采用單倍型分析和單核首酸多態(tài)性基因芯片技術(shù)檢測；（2）該〃純合變異〃實際為雜合變異，與另一條染色體的雜合缺失構(gòu)成了復(fù)合雜合變異，父母一方為雜合變異攜帶者，另一方為雜合缺失攜帶者，可采用免疫熒光定量PCR檢測;（3）未檢岀雜合變異的父母一方是存在生殖細(xì)胞的嵌合；（4）新發(fā)基因變異（denovo）。ADAS:Alport綜合征患者和家系成員，符合以下標(biāo)準(zhǔn)，可考慮為ADAS:（1）系譜圖分析符合常染色體顯性遺傳的特點，包括：患者病情無性別差異；男女患病機(jī)會均等；患者父母一方也是患者，后代中50%患病等；（2）基因檢測示COL4A3或COL4A4基因具有雜合致病性變異，同時腎組織電鏡示GBM撕裂、分層、薄厚不均、籃網(wǎng)狀改變或有ESKD家族史或合并SNHL或眼部異常等腎外表型〔62］。雙基因Alport綜合征：基因檢測示COL4A3.COL4A4.COL4A5基因中同時有兩個基因具有致病性變異，包括COL4A3致病性變異合并COL4A4致病性變異（順式或反式遺傳）及COL4A5致病性變異合并COL4A3或COL4A4致病性變異?！就扑]與建議】建議對診斷Alport綜合征的患者和家系進(jìn)一步明確其遺傳方式（專家共識）；不推薦僅依據(jù)COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異診斷ADAS（專家共識）；建議對診斷Alport綜合征的患者進(jìn)行聽力和眼部的?？茩z查（專家共識）。五、鑒別診斷臨床上對于主要表現(xiàn)為持續(xù)性腎小球源性血尿或血尿伴蛋白尿的患者，若合并以下特征中的任一項，應(yīng)排查Alport綜合征：（1）Alport綜合征家族史；（2）血尿或腎衰竭家族史；（3）SNHL;（4）有圓錐形晶狀體、斑點狀視網(wǎng)膜病變或顯側(cè)視網(wǎng)膜變薄等異常。鑒于腎小球濾過屏障相關(guān)疾病可表現(xiàn)岀與Alport綜合征相似的臨床及病理特征,且部分遺傳性疾病也可同時合并腎臟病變、眼部及聽力損害。因此，Alport綜合征應(yīng)注意與下列疾病相鑒別。（一）家族性血尿性疾病家族性血尿的常見病因包括IgA腎病和薄基底膜腎病（thinbasementmembranenephropathy,TBMN）,兩者均可通過腎活檢明確診斷。1.IgA腎?。褐饕憩F(xiàn)為發(fā)作性肉眼血尿和（或）持續(xù)性鏡下血尿，可出現(xiàn)蛋白尿、腎功能異常等表現(xiàn)，是腎小球源性血尿最常見的病因之一。其診斷依靠腎活檢,腎組織免疫熒光特征為IgA或IgA為主在腎小球系膜區(qū)沉積。早期數(shù)項研究報告顯示，10%~40%的IgA腎病患者腎活檢電鏡表現(xiàn)為GBM變薄〔65-67】。Alport綜合征患者可以合并IgA腎病，且Alport綜合征小年齡患者腎活檢電鏡GBM可呈彌漫變薄改變。兩者的鑒別需要結(jié)合腎臟病理改變、IV型膠原遢免疫熒光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測結(jié)果、有無腎衰竭家族史以及是否合并聽力下降或眼部異常等腎外表型綜合判斷。2.TBMN:在人群中的頻率約為1%[68]，大部分患者表現(xiàn)為腎小球源性血尿，不伴蛋白尿，正常腎功能和血尿家族史。其診斷依靠腎組織電鏡下GBM彌漫變薄，且不伴有撕裂、分層改變，在兒童GBM厚度v200nm,在成人GBM厚度＜250nm,部分實驗室會根據(jù)年齡和性別調(diào)整診斷標(biāo)準(zhǔn)。約40%的TBMN患者檢出COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異。在Alport綜合征小年齡患者腎活檢電鏡GBM可呈彌漫變薄改變。ADAS患者同樣是由于COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異導(dǎo)致。因此，TBMN和Alport綜合征的鑒別可通過腎活檢電鏡、IV型膠原成連免疫熒光染色、COL4A3.COL4A4和COL4A5基因檢測結(jié)果以及長期隨訪是否合并聽力下降或眼部異常等腎外表型綜合判斷。然而,也有學(xué)者主張將COL4A3、COL4A4或COL4A5基因突變相關(guān)的疾病統(tǒng)稱為Alport綜合征，但目前尚存在爭議。（二）伴有聽力下降或眼部病變的腎臟病MYH9基因相關(guān)疾病。該病典型表現(xiàn)為巨大血小板、血小板減少和粒細(xì)胞內(nèi)包涵體三聯(lián)征，以巨大血小板最常見，可伴有腎炎、聽力受損和白內(nèi)障。呈常染色體顯性遺傳，致病基因為MYH9【69】。結(jié)合臨床表現(xiàn)及MYH9基因檢測可與Alport綜合征相鑒別。（三） FSGSAlport綜合征腎臟病理光鏡可以表現(xiàn)為FSGS樣病變,需要與臨床表現(xiàn)為激素耐藥腎病綜合征、病理表現(xiàn)為FSGS的患者進(jìn)行鑒別，后者約30%為單基因遺傳病，相關(guān)致病基因已超過60個〔7。-71］。兩者可通過腎組織電鏡、IV型膠原染色及基因檢測鑒別。具有COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性變異，病理表現(xiàn)為FSGS的患者,應(yīng)避免應(yīng)用大劑量免疫抑制劑治療。（四） 有GBM改變的其他腎臟病Pierson綜合征：呈常染色體隱性遺傳,表現(xiàn)為腎組織病理呈彌漫系膜硬化或FSGS的先天性腎病綜合征、激素耐藥腎病綜合征、對光無反應(yīng)性小瞳孔及神經(jīng)系統(tǒng)異常，腎組織電鏡檢查可有GBM增厚及分層,LAMB2基因檢測可明確診斷〔72】。甲臨綜合征（nail-patella綜合征）：呈常染色體顯性遺傳,表現(xiàn)為指甲發(fā)育不良和韻骨缺失或發(fā)育不全，伴或不伴蛋白尿或腎衰竭，腎組織病理光鏡檢查可以表現(xiàn)為FSGS，電鏡檢查可有GBM增厚及不規(guī)則改變,特征性病變是GBM內(nèi)見m型膠原成簇分布且GBM增厚呈蟲蝕樣改變，LMX1B基因檢測可明確診斷［73-74］。(五)不明原因腎衰竭少數(shù)Alport綜合征患者以ESKD就診，應(yīng)結(jié)合發(fā)病年齡、家族史、尿液檢測、影像學(xué)檢查、基因檢測等進(jìn)行鑒別診斷［75】。六、Alport綜合征的治療Alport綜合征尚無根治或病因性治療措施。目前Alport綜合征的治療策略旨在通過早期藥物治療減緩疾病的進(jìn)展，從而延緩ESKD的發(fā)生一旦進(jìn)展至ESKD，則需進(jìn)行腎臟替代治療。腎素-血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesystem,RAAS)阻斷劑是目前延緩Alport綜合征腎臟疾病進(jìn)展的首要推薦藥物〔76-77］。其他針對Alport綜合征抗炎抗纖維化的治療藥物仍在研發(fā)中，部分藥物正在進(jìn)行HI期臨床試驗，例如甲基巴多索隆(bardoxolonemethyl)〔78］,但尚無充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù),目前暫不作建議。(一)RAAS阻斷劑藥物治療建議1.治療目的：控制尿蛋白，維持腎功能，抑制腎間質(zhì)纖維化，延退進(jìn)展至ESKD的時間。用藥時機(jī)：對于>12月齡的Alport綜合征患者，根據(jù)其遺傳型和臨床表現(xiàn)決定用藥時機(jī)。對于XLAS男性、ARAS以及雙基因Alport綜合征呈現(xiàn)與ARAS或XLAS男性相似表現(xiàn)的患者，建議在確診后即開始RAAS阻斷劑治療；對于XLAS女性和ADAS患者,建議在無感染的情況下，當(dāng)重復(fù)檢測到微量白蛋白尿［即尿白蛋白/肌酊比(albumin-to-creatinineratio,ACR)>30mg/g］時開始RAAS阻斷劑治療。若無法明確遺傳型，對于表現(xiàn)為血尿伴微量白蛋白尿或血尿伴蛋白尿的Alport綜合征患者，建議立即開始RAAS阻斷劑治療〔14,79］。用法與用量：RAAS阻斷劑常用藥物包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEl)如雷米普利、賴諾普利等及血管緊張素□受體拮抗劑(angiotensinUreceptorblocker,ARB)如氯沙坦、坎地沙坦等。以雷米普利為例，對于兒童患者，建議起始口服劑量為1mg?m-2.d-i，并在3~4個月內(nèi)逐漸增加至6mg-m-2-d-1或達(dá)到患者可耐受最大劑量(不超過10mg/d;對于腎功能受損患者，不超過5mg/d);對于氯沙坦，建議起始口服劑量為12.5mgm-2.d-i每3個月增加1倍直至達(dá)到50mgm-2d-1或患者可耐受最大劑量(不超過100mg/d)。兒童或青少年患者用藥劑量需隨生長發(fā)育動態(tài)進(jìn)行調(diào)整，直至達(dá)到推薦或最大耐受劑量【79-8?！?。對于成人患者，建議以低劑量開始治療，密切監(jiān)測血壓及血液生化指標(biāo)(特別是血鉀水平)，逐步達(dá)到患者可耐受最大劑量。長期應(yīng)用ACEI或ARB類藥物的過程中,血清醛固酮水平在治療初期有所下降，但隨后又上升并超過基線值，這種現(xiàn)象稱為〃醛固酮逃逸〃【81-82］。醛固酮逃逸可使接受ACEI類藥物治療的患者出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿〔83］?；仡櫺匝芯勘砻?，對于兒童Alport綜合征，ACEI聯(lián)合ARB治療以及ACEI、ARB聯(lián)合螺內(nèi)酯治療可有效、安全地降低尿蛋白。對于螺內(nèi)酯，結(jié)合國內(nèi)可及的藥品規(guī)格，建議歲的患者用藥劑量為10mg/d,>12歲的患者用藥劑量為20mg/d?】。RAAS阻斷劑治療有效性：在Alport綜合征早期進(jìn)行RAAS阻斷劑治療能有效延退ESKD的發(fā)生。4項回顧性隊列硏究729例患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與未使用RAAS阻斷劑治療的患者相比，治療組發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低67%;在不同遺傳型中，進(jìn)行RAAS阻斷劑治療的XLAS男性患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低68%,ARAS患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低75%,XLAS女性及ADAS患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低60%【85］。一般而言，越早進(jìn)行RAAS阻斷劑治療越能有效延退ESKD的發(fā)生和（或）進(jìn)程。3項回顧性隊列研究696例患者的薈萃分析結(jié)果顯示,與未使用RAAS阻斷劑治療的患者相比,在腎功能受損時開始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險未顯著降低，而在顯性蛋白尿時開始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低82%,在孤立性血尿或微量白蛋白時開始治療的患者發(fā)生ESKD的風(fēng)險降低97%〔85］。近年來開展的多項隊列硏究均提供了RAAS阻斷劑治療對Alport綜合征患者腎臟保護(hù)作用的有利證據(jù)。2022年，中國一項187例XLAS男性患者的隊列研究表明，RAAS阻斷劑治療能將XLAS男性患者的中位ESKD年齡從22歲延退至34歲；且RAAS阻斷劑的療效具有時間依賴性，治療時間每延長6個月，ESKD的發(fā)生風(fēng)險降低7%［"I。2021年，一項來自中國及歐洲的101例ARAS患者隊列研究表明，RAAS阻斷劑治療將ARAS患者的中位ESKD年齡從24歲延遲至35歲【86］。2020年日本一項430例XLAS男性患者的研究報道RAAS阻斷劑治療能明顯改善預(yù)后，將XLAS男性患者中位ESKD年齡從28歲延退至50歲以上；此外,變異類型可影響RAAS阻斷劑治療效果，RAAS阻斷劑治療將截短突變患者的中位ESKD年齡延遲12年，而非截短突變患者則延遲17年以上［16］。2016年，中國一項79例兒童Alport綜合征患者隊列研究表明，RAAS阻斷劑治療2年能顯著減少患兒的尿蛋白，治療5年仍能維持蛋白尿水平穩(wěn)定【87】。2020年，一項世界范圍的前瞻性隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(EARLYPRO-TECT)對66例兒童Alport綜合征患者早期應(yīng)用RAAS阻斷劑的安全性和有效性進(jìn)行硏究，發(fā)現(xiàn)兒童Alport綜合征患者早期應(yīng)用RAAS阻斷劑安全，且能降低蛋白尿進(jìn)展的斜率和腎小球濾過率的下降，使疾病進(jìn)展的風(fēng)險降低近49%［88］。5.RAAS阻斷劑治療的不良反應(yīng)監(jiān)測及用藥療程建議：RAAS阻斷劑治療的常見不良反應(yīng)包括干咳、體位性低血壓、高鉀血癥等，發(fā)生率較低，通常減藥或停藥可緩解〔84■89-9。1。建議基于療效長期持續(xù)治療，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血肌酊及血鉀水平，發(fā)生不良反應(yīng)時進(jìn)行相應(yīng)的減藥，生育期女性患者進(jìn)行RAAS阻斷劑治療時需注意避孕【79】。用藥禁忌可參考RAAS阻斷劑在其他腎臟病中的應(yīng)用，對于以下患者不建議使用:（1）妊娠期或備孕期；（2）難治性高鉀血癥患者；（3）持續(xù)性低血壓（收縮壓＜90mmHg,1mmHg=0.133kPa）患者；（4）重度主動脈狹窄患者；（5）雙腎動脈狹窄患者；（6）起始使用RAAS阻斷劑時，血肌酊＞265pmol/Lo（二）腎臟替代治療建議腎臟替代治療：對于進(jìn)展至ESKD的Alport綜合征患者，需進(jìn)行腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎移植。現(xiàn)有研究表明，Alport綜合征患者進(jìn)行腎臟替代治療有良好的效果，與其他疾病患者相比，Alport綜合征患者在透析（包括血液透析和腹膜透析）期間以及接受腎移植后均有較高的生存率I"A］；進(jìn)行腎移植的患者也有較長的移植物存活時間〔93-94］,且移植存活率不受基因變異嚴(yán)重程度的影響［95】。因而Alport綜合征通常是腎移植的良好適應(yīng)證，在可能的情況下應(yīng)優(yōu)先進(jìn)行腎移植【76】。腎移植供體選擇：由于攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性變異的個體均有發(fā)生ESKD的風(fēng)險，而且捐獻(xiàn)腎臟會增加腎臟負(fù)擔(dān)和導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險〔96-97】，因此，基于保護(hù)供體及提高移植腎存活率的考慮，建議【98］：（1）在進(jìn)行腎移植前，應(yīng)對疑似攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5基因變異的潛在供體進(jìn)行基因檢測，以確定其遺傳方式及基因變異特征；（2）攜帶COL4A3.COL4A4和COL4A5雙基因致病性變異的個體不應(yīng)作為腎移植供體；（3）由于攜帶COL4A5基因致病性變異的女性自身存在腎功能受損且捐腎后進(jìn)一步惡化的風(fēng)險，不建議作為親屬腎移植供體；（4）由于攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的個體自身存在腎功能受損且捐腎后進(jìn)一步惡化的風(fēng)險，不建議作為親屬腎移植供體。移植后抗GBM病隨訪監(jiān)測：移植后抗GBM病是Alport綜合征患者腎移植的一種罕見但會導(dǎo)致移植腎失功的嚴(yán)重并發(fā)癥【99】。3%~5%接受腎移植的Alport綜合征患者（主要為XLAS男性和少數(shù)ARAS女性患者）移植后體內(nèi)會產(chǎn)生針對移植腎GBM的抗體，進(jìn)而發(fā)生抗GBM病，致使移植失敗，其中約75%的患者在腎移植后1年內(nèi)發(fā)生，且再移植后可再次發(fā)生【95】。因此,建議密切監(jiān)測移植后Alport綜合征患者的血清抗GBM抗體、尿常規(guī)及腎功能，時間應(yīng)持續(xù)至少1年，以監(jiān)測移植腎功能變化。對于岀現(xiàn)血清抗GBM抗體或移植腎功能下降的Alport綜合征腎移植患者，應(yīng)及時進(jìn)行移植腎活檢，以明確對移植后抗GBM病的診斷并開始適當(dāng)?shù)闹委煟?，94］。（三）聽力障礙的治療［8。，94】聽力評估的時機(jī)應(yīng)根據(jù)遺傳方式進(jìn)行區(qū)分，建議耳鼻喉科行聽力評估。對于XLAS男性和ARAS患者,>5歲且能配合則應(yīng)開始規(guī)律的聽力評估；對于伴有明顯血尿或血尿伴蛋白尿、未通過聽力篩查、表現(xiàn)出語言能力退緩或有其他聽力障礙征兆的兒童，建議進(jìn)行早期聽力評估。對于XLAS女性患者，建議在伴有明顯蛋白尿或臨床上懷疑聽力受損或未通過聽力篩查時進(jìn)行聽力評估。對于攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的患者，建議在臨床上懷疑聽力受損時進(jìn)行聽力評估。Alport綜合征患者應(yīng)避免暴露于大聲喧嘩環(huán)境,當(dāng)暴露于噪音時應(yīng)采取有效的保護(hù)措施。應(yīng)用助聽器對于Alport綜合征引起的聽力損失效果良好，助聽器效果不佳時可采取人工耳蝸植入術(shù)，應(yīng)避免使用耳毒性藥物。（四）眼部病變的治療〔8。，94】眼科評估的時機(jī)應(yīng)根據(jù)遺傳方式進(jìn)行區(qū)分。對于XLAS男性和ARAS患者，應(yīng)從青春期開始對眼部前房晶狀體進(jìn)行規(guī)律檢查；對于視力下降的患者，建議進(jìn)行早期眼科檢查。對于XLAS女性和攜帶COL4A3或COL4A4基因雜合致病性變異的患者，建議在臨床上懷疑視力異常時進(jìn)行眼科評估。在Alport綜合征患者中，黃斑周圍斑點狀視網(wǎng)膜病變一般不會進(jìn)展為視力障礙，不需要治療。前圓錐形晶狀體及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)裂孔影響視力。對于前圓錐形晶狀體患者，由晶狀體形狀異常引起的屈光不正可通過矯正鏡片得以改善，視力嚴(yán)重?fù)p害難以用鏡片矯正者可進(jìn)行晶狀體摘除及人工晶體植入術(shù)治療。部分Alport綜合征患者會反復(fù)發(fā)生角膜糜爛或損傷，可使用局部抗生素和止痛藥，佩戴護(hù)目鏡也能起到一定的保護(hù)作用?！就扑]與建議】推薦＞12月齡的XLAS男性患者、ARAS患者及雙基因患者，確診時即開始RAAS阻斷劑治療（中等質(zhì)量證據(jù)）；推薦＞12月齡的XLAS女性患者及ADAS患者，在排除感染的情況下，重復(fù)檢測到微量白蛋白尿時開始RAAS阻斷劑治療（中等質(zhì)量證據(jù)）；不建議攜帶COL4A3.COL4A4或COL4A5基因致病性變異個體作為腎移植供體（低質(zhì)量證據(jù)）；建議出現(xiàn)聽力損失的Alport綜合征患者通過助聽器改善聽力，同時應(yīng)避免使用耳毒性藥物（專家共識）；建議出現(xiàn)前圓錐形晶狀體的Alport綜合征患者通過矯正鏡片改善屈光不正；對于反復(fù)發(fā)生角膜糜爛或損傷的Alport綜合征患者，建議使用局部抗生素和止痛藥治療（專家共識）。七、Alport綜合征的管理（一）隨訪監(jiān)測Alport綜合征患者需要規(guī)律復(fù)查，定期在腎臟科門診或者兒科腎臟門診隨訪（表4）。表4M-E蹤合M想汚的B&訪監(jiān)測疾梆階段街未出At最白虬僅。?*F■曜*3Y個JI復(fù)慢破常艦.ACti.rCK?學(xué)的期以上兒載及成入電，.毎年遇行飩&測所及或公障V.眼底紙檢。? .2；"「EEi2fitnn\\.\>tnftiez地名,72艮;I成償枯約域ACR3O-M05},WV：^RAASllllttffl泊幷?iBiWnpMftIK?生壞Zr.式I-ft岀mSAWMWJftffiiEWi：hk241.■/vi.j.MMM小球儺過//齢ui以上兒甫及戒人免-?毎壞at行飩稔測所以及Bill味燈.曜應(yīng)?^： 匕9為?體童?血 :faas.?生話方式rm?學(xué)齡in以上兒或及rtASff.?<ra行飩而制聽以及眼裂取燈.山族般檢任iiM生化水平）捕壞.■養(yǎng)RAAS飯.riUMI代謝素黑&?等并發(fā)。.給*??；罘绞絣-ffl為昧門蚩fMWff比:PCR為虢atfHlUff比N心為XitMUmsiS合必為常墊色體隱性沖^時介怔：tUA§為日弟血為鶯棗色體H性粘“1嫁合征對于尚未岀現(xiàn)蛋白尿，只表現(xiàn)為鏡下血尿的患者：建議每3~6個月進(jìn)行復(fù)查（具體項目見表4）,有助于早期發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿（尿微量白蛋白30?300mg/d或ACR30-300mg/g）,以盡早開始ACEI或ARB類藥物治療【I。。】。對于出現(xiàn)蛋白尿但腎功能正常的患者：建議應(yīng)用RAAS阻斷劑治療,并且每3個月復(fù)查。RAAS阻斷劑治療目標(biāo)是降低尿蛋白，具體目標(biāo)為:對于尿蛋白/肌酊比（protein-to-creatinineratio,PCR）基線值>1.0mg/mg的患者，降至0.5mg/mg以下；對于基線值在0.2-1.0mg/mg的患者，下降50%;對于治療起始是微量白蛋白尿的患者，ACR降至50-100mg/g以下【〔。?！?。規(guī)律隨訪時需注意有無干咳、體位性低血壓、高鉀血癥，使用螺內(nèi)酯的男性患者有無乳腺發(fā)育等常見藥物不良反應(yīng)，及時調(diào)整治療藥物和劑量。對于已經(jīng)出現(xiàn)腎功能異常的患者：建議每3個月復(fù)查。規(guī)律隨訪時需要評估腎功能進(jìn)展情況，注意高血壓、礦物質(zhì)骨代謝紊亂、貧血等慢性腎臟病并發(fā)癥的監(jiān)測，可依據(jù)岀現(xiàn)的癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療【I。。】。此外，如前所述