新活素應(yīng)用于心衰治療的1493例病例

IV期臨床試驗(yàn)總結(jié)

首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院

周玉杰

報(bào)告內(nèi)容研究時(shí)間及參與單位研究目的試驗(yàn)方案統(tǒng)計(jì)分析一般信息與基線特征療效評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)1.研究時(shí)間及參與單位

研究時(shí)間：2008年2月——2009年8月八個(gè)中心牽頭人北京中心（北京、山西、內(nèi)蒙、新疆）胡大一教授上海中心（上海、合肥）葛均波教授廣東中心（廣東、廣西、海南）林曙光教授東北中心（黑龍江、吉林、遼寧）李為民教授湖南中心趙水平教授浙江中心王建安教授湖北河南中心黃從新教授福建中心浦曉東教授1.研究時(shí)間及參與單位2.研究目的

1、探索新活素在廣泛使用條件下用于急性失代償性心力衰竭和慢性心力衰竭急性發(fā)作的安全性2、對(duì)比不同給藥劑量和給藥時(shí)間的療效差異3、推薦最佳臨床用藥方案3.試驗(yàn)方案

本研究采用多中心、隨機(jī)、開放式、劑量對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法。

觀察時(shí)間包括篩選期、24或48小時(shí)研究用藥期和停藥后30天左右的隨訪。

研究人群為休息或輕微活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難的急性失代償性心力衰竭或慢性心力衰竭急性發(fā)作患者，診斷主要依靠癥狀和體征，輔以相應(yīng)檢查。3.試驗(yàn)方案

本試驗(yàn)共設(shè)置四個(gè)用藥方案：劑量1：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg（靜脈推注）維持劑量：0.01μg/kg/min（靜脈滴注），持續(xù)靜脈滴注24或48小時(shí)劑量2：負(fù)荷劑量：1.5μg/kg（靜脈推注）維持劑量：0.015μg/kg/min（靜脈滴注），持續(xù)靜脈滴注24或48小時(shí)3.試驗(yàn)方案

組別給藥劑量給藥時(shí)間試驗(yàn)組10.01μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組20.01μg/kg/min48小時(shí)試驗(yàn)組30.015μg/kg/min24小時(shí)試驗(yàn)組40.015μg/kg/min48小時(shí)注：負(fù)荷劑量均為1.5μg/kg

用藥方法：所有患者均接受常規(guī)治療（包括利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等），在此基礎(chǔ)上，隨機(jī)分配到各試驗(yàn)組的患者先分別給予負(fù)荷劑量（靜脈推注3-5分鐘）,再以維持劑量持續(xù)給藥（持續(xù)靜脈滴注24或48小時(shí)）

注：福州中心的0.015μg/kg/min持續(xù)靜脈滴注72小時(shí)組沒(méi)有放在此報(bào)告中。3.試驗(yàn)方案

1.

采用SAS8.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析

2.

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P值小于或等于0.05將被認(rèn)為

所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)意義。（特別說(shuō)明的除外）

3.

定量指標(biāo)的描述將計(jì)算總例數(shù)、缺失數(shù)、均值、標(biāo)準(zhǔn)差、最小值、

最大值、中位數(shù)、四分位數(shù)間距。

4.

分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。

5.

對(duì)于具有等級(jí)意義的定性指標(biāo)（等級(jí)指標(biāo)），需同時(shí)按定量和定性

變量的方法進(jìn)行描述。

注：統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告由北京迪美斯科技發(fā)展有限公司提供4.統(tǒng)計(jì)分析

5.一般信息與基線特征1）各中心的病例數(shù)

中心0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)合計(jì)湖南中心147305452東北中心88778190336北京中心48415843190廣東中心7066136湖北河南中心42273432135浙江中心33213034118上海中心2719272194福建中心171532合計(jì)47220060122014935.一般信息與基線特征1）四組患者的人口學(xué)資料情況比較

四組基線資料的統(tǒng)計(jì)分析，P>0.05

項(xiàng)目0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)───────────────────────────────────────────────

年齡(歲)

N(Missing)

471(1)200(0)597(4)220(0)

Mean(SD)69.39(11.81)71.27(11.54)69.01(13.87)68.54(12.80)

Min,Max

28.00,97.0032.00,92.0018.00,94.0027.00,96.00

性別男309(65.61%)141(70.50%)382(63.56%)141(64.09%)

女162(34.39%)59(29.50%)219(36.44%)79(35.91%)

合計(jì)4712006012205.一般信息與基線特征2）四組患者的生命體征情況比較

四組基線資料的方差分析，P>0.05

項(xiàng)目0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)

收縮壓(mmHg)

Mean(SD)128.33(22.91)127.73(21.50)130.45(26.17)123.01(20.57)

Min,Max60.00,210.0090.00,183.0087.00,236.0086.00,220.00

舒張壓(mmHg)

Mean(SD)76.15(13.54)75.97(11.84)78.31(14.98)75.00(14.48)

Min,Max40.00,121.0050.00,110.0043.00,145.0044.00,140.00

靜息心率(次／分)

Mean(SD)88.68(20.15)88.36(18.81)90.47(21.34)86.25(17.83)

Min,Max20.00,208.0048.00,136.0020.00,180.0047.00,140.00

5.一般信息與基線特征2）基線時(shí)四組呼吸困難及心功能評(píng)價(jià)情況

四組基線資料的方差分析，P>0.05

指標(biāo)0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)

呼吸困難程度

臥位41(8.70%)19(9.50%)40(6.66%)20(9.09%)

夜間陣發(fā)性呼吸95(20.17%)43(21.50%)109(18.14%)49(22.27%)

半臥位151(32.06%)56(28.00%)215(35.77%)74(33.64%)

端坐呼吸184(39.07%)82(41.00%)237(39.43%)77(35.00%)

合計(jì)

471200601220NYHA心功能分級(jí)

I6(1.37%)1(0.56%)1(0.18%)1(0.54%)

II35(7.97%)8(4.47%)28(4.90%)18(9.68%)

III139(31.66%)59(32.96%)188(32.92%)59(31.72%)

IV259(59.00%)111(62.01%)354(62.00%)108(58.06%)

合計(jì)439179571186

6.療效評(píng)價(jià)1）四組給藥后24h呼吸困難評(píng)價(jià)情況

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

指標(biāo)0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)─────────────────────────────────────

呼吸困難評(píng)估級(jí)別

明顯好轉(zhuǎn)72(15.29%)44(22.11%)

86(14.36%)43(19.63%)

中度好轉(zhuǎn)148(31.42%)49(24.62%)

189(31.55%)59(26.94%)

輕度好轉(zhuǎn)155(32.91%)62(31.16%)

221(36.89%)77(35.16%)

沒(méi)有變化87(18.47%)40(20.10%)

98(16.36%)39(17.81%)

輕度惡化7(1.49%)

3(1.51%)4(0.67%)

1(0.46%)

中度惡化2(0.42%)

0(0.00%)1(0.17%)

0(0.00%)

重度惡化0(0.00%)

1(0.50%)0(0.00%)

0(0.00%)

合

計(jì)

471

199599

219━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

四組與治療前相比P<0.05

6.療效評(píng)價(jià)

0.015μg(24h)劑量組呼吸困難評(píng)價(jià)變化圖

四組用藥30min、給藥結(jié)束、給藥結(jié)束后24h呼吸困難評(píng)價(jià)情況

使用0.015ug(24h)用藥后三個(gè)時(shí)間段與治療前相比P<0.05，給藥結(jié)束、給藥結(jié)束24h后與用藥30分鐘相比P<0.05。

6.療效評(píng)價(jià)

0.015μg(48h)劑量組呼吸困難評(píng)價(jià)變化圖

四組用藥30min、給藥結(jié)束、給藥結(jié)束后24h呼吸困難評(píng)價(jià)情況

使用0.015ug(48h)用藥后三個(gè)時(shí)間段與治療前相比P<0.05，給藥結(jié)束、給藥結(jié)束24h后與用藥30分鐘相比P<0.05。

6.療效評(píng)價(jià)

0.01μg(24h)劑量組呼吸困難評(píng)價(jià)變化圖

四組用藥30min、給藥結(jié)束、給藥結(jié)束后24h呼吸困難評(píng)價(jià)情況

使用0.01ug(24h)用藥后三個(gè)時(shí)間段與治療前相比P<0.05，給藥結(jié)束、給藥結(jié)束24h后與用藥30分鐘相比P<0.05。

6.療效評(píng)價(jià)

0.01μg(48h)劑量組呼吸困難評(píng)價(jià)變化圖

四組用藥30min、給藥結(jié)束、給藥結(jié)束后24h呼吸困難評(píng)價(jià)情況

使用0.01ug(48h)用藥后三個(gè)時(shí)間段與治療前相比P<0.05，給藥結(jié)束、給藥結(jié)束24h后與用藥30分鐘相比P<0.05。新活素四個(gè)劑量組均能改善患者的呼吸困難。

2）四組給藥結(jié)束時(shí)24小時(shí)尿量變化情況

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

項(xiàng)目

0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)────────────────────────────────────────

基線Mean(SD)

1272.39(699.85)1318.17(857.83)1135.58(810.47)1378.19(814.40)

Min,Max

10.00,4950.00100.00,4600.00

10.00,4239.00200.00,4700.00

給藥結(jié)束時(shí)Mean(SD)1845.95(1053.80)1785.70(763.29)1722.84(937.27)1893.56(884.10)Min,Max

10.00,7780.00

500.00,5000.0036.50,6800.00

300.00,7700.00

給藥結(jié)束-基線Mean(SD)

555.87(992.62)494.69(1033.10)561.73(949.24)540.19(740.42)Min,Max

-2170.0,7230.00-9000.0,3500.00-4039.0,5900.00-1720.0,3900.00

配對(duì)t檢驗(yàn)(P)

10.80(0.0000)6.19(0.0000)13.26(0.0000)

9.71(0.0000)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━6.療效評(píng)價(jià)

新活素四個(gè)劑量組用藥結(jié)束時(shí)24小時(shí)尿量與治療前相比，患者的尿量增加，P值均小于0.05，具有利尿作用。

3）四組不同時(shí)間左室射血分?jǐn)?shù)變化情況

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

項(xiàng)目0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)─────────────────────────────────────

基線Mean(SD)41.36(14.22)39.80(11.44)41.79(15.26)41.85(14.40)

Min,Max

0.14,74.000.37,64.000.16,78.000.38,75.00

給藥結(jié)束時(shí)Mean(SD)41.27(17.13)42.65(12.05)39.60(18.59)44.56(17.66)Min,Max

0.14,77.000.37,70.000.25,78.000.38,100.00

給藥結(jié)束-基線Mean(SD)

-0.08(9.99)1.92(5.61)-2.20(16.33)2.67(13.03)

Min,Max

-73.64,21.00-11.70,24.00

-69.63,25.00-9.00,124.00

配對(duì)t檢驗(yàn)(P)-0.10(0.9211)

3.42(0.0009)

-1.83(0.0681)2.08(0.0401)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━6.療效評(píng)價(jià)

新活素四個(gè)劑量組用藥結(jié)束后的左室射血分?jǐn)?shù)，平均數(shù)均高于用藥前，其中0.015ug(48h)組和0.01ug(48h)組與治療前相比P<0.05，而其他兩組的P>0.05。

4）四組不同時(shí)間NT-proBNP的變化情況

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

項(xiàng)目0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)───────────────────────────────────────────

基線

Mean(SD)6648.07(8517.96)7006.90(9596.5)7629.94(9209.7)6796.73(9983.0)

Min,Max5.00,33149.00145.00,30500.0035.00,31090.00103.00,32100.00

用藥后5-7天

Mean(SD)5385.44(9883.12)5647.20(10576.6)6009.41(9955.64)5640.50(10218.6)

Min,Max5.00,31149.00109.00,28500.0035.00,29000.00103.00,30700.00

用藥后5-7天-基線

Mean(SD)-1237.3(6307.18)-1312.5(3032.78)-1669.7(4019.90)-1167.5(3692.30)

Min,Max-41879,38500.00-18748,960.00-19938,9422.43-18959,6169.00配對(duì)t檢驗(yàn)(P)-3.13(0.0020)-4.50(0.0000)-6.58(0.0000)

-3.43(0.0008)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━6.療效評(píng)價(jià)

新活素四個(gè)劑量組用藥結(jié)束后5-7天的NT-proBNP值與治療前相比，P<0.05。

1）不同不良事件的發(fā)生頻率

7.安全性評(píng)價(jià)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

0.015μg(24h)0.015μg(48h)0.01μg(24h)0.01μg(48h)

項(xiàng)目─────────────────────────────────────────────────

例數(shù)例次發(fā)生率(%)例數(shù)例次發(fā)生率(%)例數(shù)例次發(fā)生率(%)例數(shù)例次發(fā)生率(%)─────────────────────────────────────────────────────────────

合

計(jì)14142.9711115.5881.33883.63

低

血

壓11112.33884.00771.16552.27

心律失常110.21

心率加快110.5220.91

心悸110.21110.5110.16110.45

發(fā)

熱110.21110.5━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━7.安全性評(píng)價(jià)2）