重組酵母乙肝疫苗產(chǎn)品介紹生產(chǎn)單位疫苗名稱(種類)劑型國(guó)內(nèi)大連漢信重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支天壇生物重組乙肝苗（釀酒酵母）5μg/0.5ml/支10μg/1.0ml/支華藥金坦重組乙肝苗（CHO）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支深圳康泰重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支5μg/0.5ml/支60μg/1.0ml/支北京華爾盾重組乙肝苗（CHO）10μg/支20μg/支進(jìn)口益可欣重組乙肝苗（漢遜酵母）10μg/0.5ml/支20μg/ml葛蘭素史克重組乙肝苗（釀酒酵母）10μg/0.5ml/支20μg/1.0ml/支現(xiàn)有的國(guó)產(chǎn)及進(jìn)口基因重組乙肝疫苗不同劑量乙肝疫苗接種成人后陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較60μg30μg10μg第1針83.26（358/430）70.82（301/425）70.23（151/215）第2針89.53（385/430）81.65（347/425）74.88（161/215）第3針92.79（399/430）87.06（370/425）78.60（169/215）國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批件.60微克重組乙型肝炎(酵母)疫苗說(shuō)明書60ug乙肝疫苗產(chǎn)品介紹一、60ug乙肝疫苗效果分析二、60ug乙肝疫苗產(chǎn)品特點(diǎn)

背景資料兒童1992年納入新生兒計(jì)劃免疫，2002年調(diào)查顯示3～12歲兒童HBsAg陽(yáng)性率2.07%，較1992年7.12%下降了70.93%乙肝疫苗

成人計(jì)劃免疫外人群1992～1995年全國(guó)病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查表明，一般人群HBsAg陽(yáng)性率為9.7%

背景資料無(wú)應(yīng)答抗-HBs≥10mIU/ml為抗體保護(hù)性水平，WHO定義為抗體保護(hù)性陽(yáng)轉(zhuǎn)

大量研究顯示，成人全程免疫后仍有5～10%未能出現(xiàn)抗體保護(hù)性陽(yáng)轉(zhuǎn),稱為無(wú)應(yīng)答人群seroprotection

nonresponsorsSPR人群中免后出現(xiàn)抗體保護(hù)性陽(yáng)轉(zhuǎn)的比例稱為抗體保護(hù)性陽(yáng)轉(zhuǎn)率seroprotectionrate,SPR

試驗(yàn)設(shè)計(jì)總體思路篩查4~5萬(wàn)表面抗原陰性并未接種乙肝疫苗的成人用金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查出表面抗原陰性者約3萬(wàn)人用10ug乙肝疫苗進(jìn)行三針全程接種篩查10ug乙肝疫苗全程接種后的無(wú)/弱應(yīng)答者在10ug乙肝疫苗全程接種后1個(gè)月用金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查表面抗體，估計(jì)金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查表面抗體2~3萬(wàn)人；對(duì)初篩表面抗體陰性者約5千人采集靜脈血用放免定量表面抗體檢測(cè)法確證其表面抗體達(dá)不到保護(hù)性水平（未產(chǎn)生抗-HBs或抗體滴度<10mIU/ml），即無(wú)/弱應(yīng)答者最終篩查出10ug乙肝疫苗全程接種后無(wú)/弱應(yīng)答者1500人。對(duì)無(wú)/弱應(yīng)答者用60ug、30ug和10ug乙肝疫苗進(jìn)行三針免疫，按隨機(jī)、雙盲、不同劑量對(duì)照等原則進(jìn)行臨床研究研究對(duì)象入選標(biāo)準(zhǔn)－16歲及以上，本人（或其監(jiān)護(hù)人）知情同意，并簽署知情同意書－從未接種過(guò)乙肝疫苗－經(jīng)查問(wèn)為健康者，對(duì)本制品的各種成分無(wú)過(guò)敏史－依從性良好－非妊娠期、哺乳期女性－入選前任何時(shí)間未接受過(guò)γ球蛋白或免疫球蛋白入選受種者43,600人疫苗接種現(xiàn)場(chǎng)疫苗接種現(xiàn)場(chǎng)全程免后重組乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答率2.重組乙肝苗（釀酒酵母）重組乙肝苗（釀酒酵母）篩查10ug乙肝疫苗全程接種后的無(wú)/弱應(yīng)答者不同劑量抗HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）無(wú)應(yīng)答無(wú)應(yīng)答人群應(yīng)剔除HBsAg或抗HBc陽(yáng)性者各年齡組SPR和無(wú)應(yīng)答率具有顯著差異:重組乙肝疫苗在16歲以上成人免后表現(xiàn)為隨著年齡的增加抗體保護(hù)性陽(yáng)性率降低,無(wú)應(yīng)答率增加免疫程序按0、1、2免疫程序，共接種三針。60微克乙肝疫苗的主要優(yōu)點(diǎn)對(duì)初篩表面抗體陰性者約5千人采集靜脈血用放免定量表面抗體檢測(cè)法確證其表面抗體達(dá)不到保護(hù)性水平（未產(chǎn)生抗-HBs或抗體滴度<10mIU/ml），即無(wú)/弱應(yīng)答者8%較一致,但高于國(guó)內(nèi)眾多研究報(bào)道的72.篩查10ug乙肝疫苗全程接種后的無(wú)/弱應(yīng)答者基礎(chǔ)免疫所用的乙肝疫苗抗原含量越高，體內(nèi)免疫記憶越強(qiáng)－經(jīng)查問(wèn)為健康者，對(duì)本制品的各種成分無(wú)過(guò)敏史

篩選期接種情況第二針接種10μg乙肝疫苗40967人第三針接種10μg乙肝疫苗37221人第三針免后一個(gè)月采血30341人篩選出無(wú)應(yīng)答者1209名第一針接種10μg乙肝疫苗43599人2006年12月2007年5月2007年6月2007年6~7月2006年11月經(jīng)血樣檢測(cè)

討論1本次研究人群HBsAg攜帶率4.77％，提示我國(guó)自1986年使用乙肝疫苗以來(lái)成人HBV感染得到一定控制全程免后抗體保護(hù)性陽(yáng)性率97.33％與國(guó)外同類研究報(bào)道92.0～97.8%較一致,但高于國(guó)內(nèi)眾多研究報(bào)道的72.4～90.0%全程免后重組乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答率2.67％無(wú)應(yīng)答人群應(yīng)剔除HBsAg或抗HBc陽(yáng)性者討論2年齡增大和男性是無(wú)應(yīng)答的危險(xiǎn)因素各年齡組SPR和無(wú)應(yīng)答率具有顯著差異:重組乙肝疫苗在16歲以上成人免后表現(xiàn)為隨著年齡的增加抗體保護(hù)性陽(yáng)性率降低,無(wú)應(yīng)答率增加對(duì)55歲以上人群接種乙肝疫苗后建議進(jìn)一步檢測(cè)抗體,若抗HBs<10mIU/ml,建議復(fù)種試驗(yàn)疫苗研究用試驗(yàn)疫苗與對(duì)照疫苗均由申辦者提供試驗(yàn)用苗為深圳康泰生物制品股份有限公司研制的重組乙肝疫苗（酵母），用于預(yù)防乙型肝炎，分為以下劑量篩選期疫苗10μg/ml/支乙肝疫苗，批號(hào)20050312試驗(yàn)期疫苗60μg/ml/支乙肝疫苗，批號(hào)20060401130μg/0.5ml/支乙肝疫苗，批號(hào)200604021對(duì)照疫苗10μg/ml/支乙肝疫苗，批號(hào)200509266用于本臨床試驗(yàn)的試驗(yàn)疫苗與對(duì)照疫苗為安瓿，內(nèi)容物性狀和內(nèi)外包裝形態(tài)完全一致，僅外包裝統(tǒng)一標(biāo)識(shí)的編碼不同。研究方法和程序受試者篩選按0、1、6的接種程序，對(duì)16歲及其以上年齡、健康人群全程接種10μg乙肝疫苗。篩選出抗HBs的峰值期抗HBs<10mIU/ml的無(wú)應(yīng)答者1209名，作為臨床試驗(yàn)擬招募對(duì)象。免疫程序按0、1、2免疫程序，共接種三針。安全性評(píng)價(jià)每針接種后留觀30分鐘；6、24、48、72小時(shí)系統(tǒng)性觀察及7、14、21和28天隨訪觀察其局部以及全身反應(yīng)；免疫原性評(píng)價(jià)免疫原性觀察于每針接種后1個(gè)，分別采集受試者靜脈血5.0ml，檢測(cè)HBsAg、抗HBs、抗HBc。實(shí)際入組人數(shù)組別接種人數(shù)60μg組44530μg組43910μg組221合計(jì)1105入選受種者43,600人總體不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)分析重組乙肝苗（釀酒酵母）65（347/425）對(duì)無(wú)/弱應(yīng)答者用60ug、30ug和10ug乙肝疫苗進(jìn)行三針免疫，按隨機(jī)、雙盲、不同劑量對(duì)照等原則進(jìn)行臨床研究重組乙肝苗（釀酒酵母）65（347/425）免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）－非妊娠期、哺乳期女性不同劑量抗HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較seroprotection圖11全程復(fù)種后抗-HBs水平全程免后重組乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答率2.誘導(dǎo)更強(qiáng)更久的免疫記憶篩查10ug乙肝疫苗全程接種后的無(wú)/弱應(yīng)答者第一針接種10μg乙肝疫苗43599人總體不良反應(yīng)發(fā)生率分析局部與全身主要不良反應(yīng)癥狀分析26％，抗HBs水平（GMT）為120.安全性評(píng)價(jià)總體不良反應(yīng)發(fā)生率分析總體不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)分析局部與全身不良反應(yīng)發(fā)生率分析局部與全身不良反應(yīng)嚴(yán)重程度分析局部與全身主要不良反應(yīng)癥狀分析不同針次不良反應(yīng)發(fā)生情況分析第三針后各組全身/局部

不良反應(yīng)分級(jí)情況百分率（%）百分率（%）圖6第三針后各組全身不良反應(yīng)分級(jí)情況圖7第三針后各組局部不良反應(yīng)分級(jí)情況第三針復(fù)種后安全性觀察期內(nèi)，全身不良反應(yīng)發(fā)生率為9.0%，未觀察到3級(jí)及以上不良反應(yīng)。第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2級(jí)全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。局部不良反應(yīng)發(fā)生率為18.7%，未觀察到3級(jí)以上不良反應(yīng)。第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2、3級(jí)局部不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）不同劑量抗HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)率比較不同劑量抗體滴度比較一針見效全程復(fù)種后抗HBs水平情況全程復(fù)種后60μg、30μg和10μg組抗-HBs水平有隨劑量增高、針次增加而上升的趨勢(shì)圖11全程復(fù)種后抗-HBs水平誘導(dǎo)更強(qiáng)更久的免疫記憶基礎(chǔ)免疫所用的乙肝疫苗抗原含量越高，體內(nèi)免疫記憶越強(qiáng)結(jié)論60μg乙肝疫苗復(fù)種1針陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)83.26％，抗HBs水平（GMT）為120.21mIU/ml，即可使16歲及其以上年齡無(wú)應(yīng)答人群達(dá)到良好的免疫效果；60μg乙肝疫苗采用0、1月免疫程序復(fù)種2針陽(yáng)轉(zhuǎn)率達(dá)89.53％，抗HBs水平（GMT）為169.49mIU/ml，能使16歲及其以上年齡無(wú)應(yīng)答人群達(dá)到更好的免疫效果，60μg乙肝疫苗復(fù)種后具有良好的安全性及耐受性。影響抗體產(chǎn)生的因素及60ug乙肝疫苗產(chǎn)品介紹一、影響抗體產(chǎn)生的因素1.一般因素2.機(jī)體低水平HBV感染3.機(jī)體免疫狀況4.遺傳因素二、60ug乙肝疫苗效果分析三、60ug乙肝疫苗產(chǎn)品特點(diǎn)37°C環(huán)境下存放一個(gè)月，45°C環(huán)境下存放一周，血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和誘導(dǎo)的抗體滴度和4°C時(shí)沒(méi)有很大的差異seroprotection37°C環(huán)境下存放一個(gè)月，45°C環(huán)境下存放一周，血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和誘導(dǎo)的抗體滴度和4°C時(shí)沒(méi)有很大的差異07%，較1992年7.7%，未觀察到3級(jí)以上不良反應(yīng)。－經(jīng)查問(wèn)為健康者，對(duì)本制品的各種成分無(wú)過(guò)敏史第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2、3級(jí)局部不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最終篩查出10ug乙肝疫苗全程接種后無(wú)/弱應(yīng)答者1500人。第三針接種10μg乙肝疫苗37221人總體不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)分析影響抗體產(chǎn)生的因素及60ug乙肝疫苗產(chǎn)品介紹60ug乙肝疫苗產(chǎn)品介紹重組乙肝苗（釀酒酵母）安全性評(píng)價(jià)每針接種后留觀30分鐘；局部與全身不良反應(yīng)發(fā)生率分析誘導(dǎo)更強(qiáng)更久的免疫記憶82（301/425）5ml/支乙肝疫苗，批號(hào)20060402188（161/215）53（385/430）免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）60微克乙肝疫苗劑型、規(guī)格、包裝、免疫程序60ug/1.0ml高的抗原含量對(duì)低無(wú)應(yīng)答人群能帶來(lái)高保護(hù)預(yù)填充式具有減少污染，方便使用的特點(diǎn)可以直接使用，保證所有成份都進(jìn)人體，提高抗原含量；安全日本專研針頭三斜面針頭減輕疼痛和傷害只需一針?lè)奖忝庖呓臃N程序省錢、省心、省事良好的熱穩(wěn)定性37°C環(huán)境下存放一個(gè)月，45°C環(huán)境下存放一周，血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和誘導(dǎo)的抗體滴度和4°C時(shí)沒(méi)有很大的差異適合在冷鏈條件不是太完善的基層使用Feature特點(diǎn)Advantage優(yōu)勢(shì)Benefit利益60微克乙肝疫苗的主要優(yōu)點(diǎn)修正個(gè)體免疫應(yīng)答差異預(yù)防攜帶狀態(tài)激活人體細(xì)胞免疫一針見效，安全可靠誘導(dǎo)快速血清陽(yáng)轉(zhuǎn)提供高水平的長(zhǎng)期保護(hù)65（347/425）7%，未觀察到3級(jí)以上不良反應(yīng)。23（151/215）對(duì)低無(wú)應(yīng)答人群能帶來(lái)高保護(hù)免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）第三針接種10μg乙肝疫苗37221人各年齡組SPR和無(wú)應(yīng)答率具有顯著差異:重組乙肝疫苗在16歲以上成人免后表現(xiàn)為隨著年齡的增加抗體保護(hù)性陽(yáng)性率降低,無(wú)應(yīng)答率增加局部與全身不良反應(yīng)發(fā)生率分析討論1局部不良反應(yīng)發(fā)生率為18.安全性評(píng)價(jià)每針接種后留觀30分鐘；重組乙肝苗（漢遜酵母）第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2、3級(jí)局部不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。免疫原性效果評(píng)價(jià)（一）26（358/430）第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2級(jí)全身不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。安全性評(píng)價(jià)每針接種后留觀30分鐘；總體不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)分析07%，較1992年7.－非妊娠期、哺乳期女性第三針后各組全身/局部

不良反應(yīng)分級(jí)情況國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊(cè)批件.討論2各年齡組SPR和無(wú)應(yīng)答率具有顯著差異:重組乙肝疫苗在16歲以上成人免后表現(xiàn)為隨著年齡的增加抗體保護(hù)性陽(yáng)性率降低,無(wú)應(yīng)答率增加37°C環(huán)境下存放一個(gè)月，45°C環(huán)境下存放一周，血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率和誘導(dǎo)的抗體滴度和4°C時(shí)沒(méi)有很大的差異對(duì)低無(wú)應(yīng)答人群能帶來(lái)高保護(hù)本次研究人群HBsAg攜帶率4.在10ug乙肝疫苗全程接種后1個(gè)月用金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查表面抗體，估計(jì)金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查表面抗體2~3萬(wàn)人；88（161/215）用金標(biāo)法現(xiàn)場(chǎng)篩查出表面抗原陰性者約3萬(wàn)人無(wú)應(yīng)答06（370/425）全程復(fù)種后60μg、30μg和10μg組抗-HBs水平有隨劑量增高、針次增加而上升的趨勢(shì)第三針接種10μg乙肝疫苗37221人總體不良反應(yīng)嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)分析局部不良反應(yīng)發(fā)生率為18.各年齡組SPR和無(wú)應(yīng)答率具有顯著差異:重組乙肝疫苗在16歲以上成人免后表現(xiàn)為隨著年齡的增加抗體保護(hù)性陽(yáng)性率降低,無(wú)應(yīng)答率增加第三針復(fù)種后60μg、30μg和10μg組間1、2、3級(jí)局部不良反應(yīng)發(fā)生率差異