免疫細胞與自身免疫病北京協(xié)和醫(yī)院趙麗丹免疫系統(tǒng)固有免疫適應(yīng)性免疫免疫系統(tǒng)的構(gòu)成T細胞PAMP/PRRsB細胞物理屏障、濾過樹突狀細胞DCNK細胞吞噬細胞其他：NKT/γδT\B1CTL抗體抗菌肽補體激活吞噬作用溶菌酶cytokine激活補體調(diào)理吞噬ADCC穿孔素顆粒酶高效、特異、自身MHC限制Fas誘導(dǎo)凋亡TLR自身免疫病免疫系統(tǒng)識別“自我”和“非我”免疫耐受免疫應(yīng)答病原清除移植排斥自身反應(yīng)性T/B細胞免疫穩(wěn)態(tài)對自身組分的持續(xù)免疫攻擊自身免疫病可檢出自身抗體損傷和功能障礙遷延、反復(fù)發(fā)作轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強度相關(guān)免疫抑制機制的缺陷免疫抑制機制增強移植耐受腫瘤發(fā)生分子模擬DC－dentrticcell專職的APC（攝取加工、呈遞Ag）誘導(dǎo)和維持中樞、外周免疫耐受（參與胸腺中T細胞的陰性選擇有關(guān)，并參與調(diào)節(jié)T細胞的發(fā)育分化）成熟DC高表達MHC-II和共刺激分子B7、CD40，能夠刺激初始T細胞活化和增殖遞呈抗原供B細胞識別，通過體細胞突變發(fā)生親和力成熟。DC－固有免疫和適應(yīng)性免疫的橋梁DCinrheumaticdiseaseRA的滑膜組織和滑液中含有豐富DC，在局部細胞因子環(huán)境中發(fā)生表型和功能分化成熟，促進滑膜炎癥反應(yīng)和T細胞免疫應(yīng)答。RNAandDNAinteractwithTLR-7andTLR-9respectivelytocauseautoimmunity.DC的狀態(tài)可影響免疫激活和免疫抑制的平衡tolerogenicDCvsimmunogenicDCImmatureDCmatureDCDCinrheumaticdiseasepDC→dominantsourceoftypeIIFNs→harborTLR7andTLR9→sensitivetoRNAandDNAstimulationInducetolerogenicDC：low-doseH471–94peptide→

tolerogenicphenotypeofpDC→↑Treg/↓Th17–immunotherapyMoreworkshouldbedonetorestorethebalancebetweenimmunogenicandtolerogenicDCinSLE.Auto-reactiveT/BcellsT細胞在胸腺中的發(fā)育－陽性選擇和陰性選擇Auto-reactiveTcellT淋巴細胞－從基礎(chǔ)到臨床T淋巴細胞：CD3-TCR復(fù)合體→識別MHC-抗原肽復(fù)合物CD3+/CD4+：輔助性T細胞（Th）→分泌細胞因子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答CD3+/CD8+：細胞毒T細胞（Ts）→殺傷靶細胞、抑制功能雙重識別：MHC限制性：

MHC-II/CD4；MHC-I/CD8；

I類分子表達于所有有核細胞表面—提呈內(nèi)源性抗原（病毒、胞內(nèi)病原體、腫瘤）

II類分子表達于專職APC、胸腺上皮細胞－提呈外源性抗原第二信號分子CD28－功能標(biāo)記T細胞活化的雙信號：

TCR-MHC-抗原肽;

CD28-B7;T細胞亞群及免疫效應(yīng)DevelopmentofTregTh17inrheumaticdiseaseIL-17可作用于成骨細胞誘導(dǎo)其表達RANKL，RANKL與表達于破骨細胞前體的RANK結(jié)合促進后者分化為破骨細胞，參與RA的骨和軟骨破壞。CD4IL-17HCSLE凋亡陽性選擇陰性選擇受體編輯克隆清除失能anergy自身無反應(yīng)克隆B細胞的發(fā)育和選擇BAFF與其受體

BCMA:B

cellmaturationantigen

BAFF-R:BAFF

receptor,BR3

TACI:transmembrane

activatorandcalciummodulatorandcyclophilin

ligand

interactorDavidL.VauxClinInvest.2002,109:17–18.FunctionsofBAFF：調(diào)控B細胞成熟:B細胞向T2期分化和/或T2期B細胞存活必需的信號促進Ig類別轉(zhuǎn)換輔助T細胞活化參與自身免疫:過表達時可使T2期自身反應(yīng)性B細胞逃逸陰性選擇，導(dǎo)致多種自身免疫現(xiàn)象。B細胞在風(fēng)濕病中的免疫效應(yīng)活化的B細胞1抗原呈遞,提供共刺激信號，活化T細胞；2產(chǎn)生自身抗體，介導(dǎo)II型、III型超敏反應(yīng)；3調(diào)節(jié)其他免疫細胞如DC4產(chǎn)生的致炎性細胞因子：

TNF-（腫瘤壞死因子）

IL-6（白介素-6）

Lymphotoxin（淋巴毒素）

IFN-（-干擾素）Anti-DNAAnti-SSA

RA中的B淋巴細胞RA關(guān)節(jié)滑膜可出現(xiàn)彌漫性或濾泡樣淋巴細胞浸潤，甚至可形成生發(fā)中心，其中的B細胞可分化為漿細胞并產(chǎn)生RF。B細胞在SLE發(fā)病機制中的作用SummaryofabnormalimmuneresponsesandimmunoregulationinSLEAproposedmodelforSLE

如何測定外周血淋巴細胞T淋巴細胞NK細胞外周血淋巴細胞亞群CD16+CD56+T輔助細胞CD3+CD19+T8細胞B淋巴細胞CD4+CD8+Na?veTCD45RA+CD45RO-MemoryTCD45RA-CD45RO+CD95DRCD38CD4+/CD8+活化標(biāo)志細胞毒T細胞抑制型T細胞CD28＋CD28－增殖標(biāo)志Ki-67測定值正常參考值

(平均值±標(biāo)準(zhǔn)差）百分比絕對值

（細胞／mm3)百分比絕對值

（細胞／mm3)白細胞

血淋巴細胞32.6±4.682230±478Ｂ淋巴細胞

CD19+11.5±3.02252±72自然殺傷細胞

CD16+CD56+16.5±7.00371±196Ｔ淋巴細胞

CD3+69.7±7.061543±358Ｔ輔助細胞CD3+CD4+38±8.0849±288Ｔ抑制／細胞毒細胞CD3+CD8+26.4±7.23579±175記憶T4細胞

CD4+CD45RA-/CD4+57.0±11.41483±200Naive細胞

CD4+CD45RA+/CD4+43.0±11.41368±162CD4+CD45RA+62L+/CD4+43.0±11.41368±162CD4+CD28+/CD4+93.1±8.08785±265CD4+CD25+/CD4+3.4±2.9631±39CD4+DR+/CD4+10.2±5.1486±50CD8+CD28+/CD8+48.8±11.6291±101CD8+DR+/CD8+15.1±8.899±79CD8+CD38+/CD8+44.9±12.5271±114CD4+CD95+/CD4+41.9±16.7356±203CD8+CD95+/CD8+22.3±14.8146±109CD8+CD57+/CD8+

CD4+Ki67+/CD4+1.6±1.3

CD8+Ki67+/CD8+1.8±1

CD4/CD81.536±0.589

結(jié)果分析：1)淋巴細胞總數(shù)，

T淋巴細胞計數(shù)

NK細胞計數(shù)

B淋巴細胞2）CD4＋T細胞比例及計數(shù)

CD8＋T細胞比例及計數(shù)

CD4＋T/CD8＋T比例3)第二信號受體CD284）細胞免疫異常激活：

報告單相關(guān)治療藥物T、B細胞是自身免疫病的靶細胞CTLA4-IgAnti-CD20不同發(fā)育階段B細胞的影響Anti-CD20的作用機制Anti-CD20在RA的治療Anti-CD20（美羅華）為人鼠嵌合抗體；機制為B細胞清除；起效慢（6-8周)；癥狀復(fù)發(fā)多與B細胞恢復(fù)相關(guān)，多出現(xiàn)于6～12月-加強治療；主張與MTX合用；注意與CsA，感染風(fēng)險↑?？捎糜贒MARDs和/或抗TNF制劑失敗的患者；RF陽性者效果可能優(yōu)于RF陰性者?？笴D20單抗治療中監(jiān)測淋巴細胞亞群的臨床意義初始治療

B細胞顯著增多→應(yīng)用價值；

CD4+T細胞顯著減少→應(yīng)用風(fēng)險；治療中的監(jiān)測

B細胞清除效應(yīng)→預(yù)測治療效果（臨床效果與B細胞清除相關(guān)，*長壽命漿細胞）隨訪中的病情監(jiān)測

B細胞恢復(fù)－病情復(fù)發(fā)－強化治療；感染風(fēng)險評估

RoleofBAFFinSLE－micemodel

BAFF轉(zhuǎn)基因小鼠－B細胞增生、高丙球血癥、循環(huán)免疫復(fù)合物、高滴度抗dsDNA自身抗體、蛋白尿和免疫復(fù)合物在腎臟沉積等狼瘡樣表現(xiàn)；狼瘡鼠模型MRL/Mp-lpr/lpr和NZB/WF1中，發(fā)病時血清BAFF水平增高，與腎臟損害相關(guān)。control

BAFFTg

BAFFTg

controlJExpMe,1999,190(11):1697–1710；ProcNatl

Acad

SciUSA2000,97:3370-3375；Nature2000,404:995-999.BAFFantagonistinlupusmicemodelBR3-FctreatedImmunity,2002,17(4):515-524；JClinInvest，2006,116(3):724-734；controlBackground人類CTD中BAFF的研究及BAFF拮抗治療CTLA4-Ig融合蛋白是第一種抑制協(xié)同刺激信號的生物制劑Abatacept(CTLA4-Ig融合蛋白)Abatacept(CTLA4-Ig)對RA的治療作用ATTAIN試驗：Abatacept

TrialintheTreatmentofAnti-TNFInad