2019多黏菌素國(guó)際共識(shí)指南解讀多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南◆AmericanCollegeofClinicalPharmacy(ACCP)：美國(guó)臨床藥學(xué)協(xié)會(huì)

◆EuropeanSocietyofClinicalMicrobiologyandInfectiousDiseases(ESCMID)：歐洲臨床微生物和感染病學(xué)會(huì)

◆InfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA)：美國(guó)感染病學(xué)會(huì)

◆InternationalSocietyforAnti-infectivePharmacology(ISAP)：國(guó)際抗感染藥理學(xué)會(huì)

◆SocietyofCriticalCareMedicine(SCCM)：美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)

◆SocietyofInfectiousDiseasesPharmacists(SIDP)：感染病藥師學(xué)會(huì)

多黏菌素作用機(jī)制多黏菌素具有獨(dú)特的作用機(jī)制，能破壞革蘭陰性菌的外膜完整性，除了具有快速的殺菌活性外，還可以增強(qiáng)其他抗生素的抗菌活性。在臨床治療MDR/XDR銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、腸桿菌科細(xì)菌中扮演重要角色。LiJ,etal.LancetInfectDis2006;9:589–601.LimLM,etal.Pharmacotherapy2010;12:1279–91.臨床問題和建議敏感性和藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)如何測(cè)試其敏感性，指導(dǎo)多黏菌素治療的MIC折點(diǎn)是多少？R1：聯(lián)合歐洲抗菌藥物敏感性試驗(yàn)委員會(huì)（EUCAST）和臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)（CLSI）多黏菌素折點(diǎn)工作組建議將標(biāo)準(zhǔn)微量肉湯稀釋法用作colistinMIC測(cè)定的參考方法。II.是否有推薦的PK/PD治療目標(biāo)參數(shù)，以最大限度地提高colistin和多黏菌素B的療效？R2：對(duì)于colistin，建議血漿濃度-時(shí)間曲線下24小時(shí)穩(wěn)定狀態(tài)（AUCss,24hr）約50mg?h/L的面積，等同于藥物目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css,avg）約2mg/L。R3：我們推薦多黏菌素B的目標(biāo)參數(shù)和colistin相似。一些證據(jù)表明，從毒性角度來看，AUCss,24hr目標(biāo)為50-100mg?h/L，相當(dāng)于Css,avg2-4mg/L，是可以接受的。R4：我們建議剛剛所說的多黏菌素B和colistin的劑量應(yīng)被視為最大耐受劑量。證據(jù)摘要多黏菌素B和colistin的體外活性幾乎沒有區(qū)別。兩種多黏菌素都表現(xiàn)出對(duì)銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和肺炎克雷伯菌敏感菌株的快速殺菌能力；濃度高于MIC即表現(xiàn)出極快的初始?xì)⒕?yīng)，給藥后5分鐘，菌落數(shù)（cfu/mL）大大降低。有專家建議多黏菌素B的目標(biāo)AUCss,24hr高達(dá)100mg·h/L，但是，根據(jù)最近的肺部感染模型數(shù)據(jù)，全身應(yīng)用多黏菌素B對(duì)于肺炎克雷伯菌，這些較高的劑量可能仍不足以在呼吸道感染中實(shí)現(xiàn)殺滅病原菌的目的。其獲益和毒性風(fēng)險(xiǎn)仍然不清楚。因此，專家組推薦多黏菌素B與colistin采用相同的目標(biāo)參數(shù)（AUCSS約為50mg·h/L），等同于多黏菌素B目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css,avg）約2mg/L。LiJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2006;9:2946–50.

TsujiBT,etal.AntimicrobAgentsChemother2016;7:3913–20.

TamVH,etal.AntimicrobAgentsChemother2005;9:3624–30.

BergenPJ,etal.JAntimicrobChemother2008;3:636–42.

LyNS,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;6:3453–6.

BulmanZP,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;61(4).DerisZZ,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;10:5103–12.BergenPJ,etal.JAntimicrobChemother2008;3:636–42.TamVH,etal.AntimicrobAgentsChemother2005;9:3624–30.多黏菌素的相關(guān)PK/PD參數(shù)在體外PK模型和動(dòng)物模型進(jìn)行了研究。對(duì)于colistin，體外和動(dòng)物研究指出在濃度-時(shí)間曲線下的游離藥物區(qū)域與MIC比率（fAUC/MIC）應(yīng)作為與功效最佳相關(guān)的PK/PD參數(shù)。多黏菌素B相關(guān)臨床前數(shù)據(jù)較少，但研究表明fAUC/MIC仍是與抗菌活性最佳相關(guān)的PK/PD參數(shù)。多黏菌素B和colistin有非常相似的分子結(jié)構(gòu)和體外活性，因此可以合理地得出多黏菌素BPK/PD參數(shù)及目標(biāo)值和colistin相似的結(jié)論。在小鼠大腿感染模型中，對(duì)于銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，2-log細(xì)菌殺滅的fAUC/MIC值約為20。BergenPJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;9:3783–9.

KhanDD,etal.JAntimicrobChemother2016;7:1881–4.

HengzhuangW,etal.AntimicrobAgentsChemother.2012;56(5):2683–90CheahSE,etal.JAntimicrobChemother2015;12:3291–7.

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SaderHS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis2015;4:379–81.

SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.證據(jù)摘要BergenPJ,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;9:3783–9.PK/PD參數(shù)：fAUC/MIC對(duì)于CMS全身給藥，推薦目標(biāo)血漿colistin平均穩(wěn)態(tài)濃度Css,avg為2mg/L，是基于以下幾點(diǎn)考慮：考慮到動(dòng)物和人體血漿蛋白結(jié)合率的差異，人體血漿蛋白結(jié)合率約為50%；基于大腿感染模型，此血藥濃度對(duì)于病原菌MIC為2mg/L預(yù)期可達(dá)到殺菌效果。但很重要的一點(diǎn)是，除非病原體MIC遠(yuǎn)低于2mg/L，此血藥濃度對(duì)于全身應(yīng)用治療肺部感染可能是不足的；PK/TD分析顯示，大于2mg/L的濃度與AKI的發(fā)生率和嚴(yán)重程度的增加相關(guān)，因此過高的血漿colistinCss,avg被認(rèn)為是不明智的。因此，建議的colistin目標(biāo)濃度應(yīng)被視為最大可耐受濃度；臨床初始治療時(shí)通常不能明確病原體對(duì)于抗菌藥物的敏感性；多黏菌素敏感性測(cè)試的不準(zhǔn)確性，若僅依靠報(bào)告的MIC進(jìn)行給藥，可能導(dǎo)致劑量不足。CheahSE,etal.JAntimicrobChemother2015;12:3291–7.

LandersdorferCB,etal.JAntimicrobChemother2017;73(2):462–468.NationRL,etal.ClinInfectDis2016;5:552–8.

GaronzikSM,etal.AntimicrobAgentsChemother2011;7:3284–94.

Sorl?L,etal.BMCInfectDis2013;13:380.

HorcajadaJP,etal.IntJAntimicrobAgents2016;6:725–7.

MoutonJW,etal.JAntimicrobChemother2018Mar1;73(3):564–568.值得注意的是，推薦的PK/PD目標(biāo)來自多黏菌素單藥的研究。因此，該P(yáng)K/PD目標(biāo)適用于多黏菌素單藥治療。多菌素單藥治療的接種效應(yīng)被證實(shí)，單藥治療在VAP或HAP中殺菌活性顯著減弱。TsujiBT,etal.AntimicrobAgentsChemother2016;7:3913–20.LyNS,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;6:3453–6.BulittaJB,etal.AntimicrobAgentsChemother2010;5:2051–62.

LyNS,etal.AntimicrobAgentsChemother2016;5:2870–80.證據(jù)摘要多黏菌素藥代動(dòng)力學(xué)III.應(yīng)該優(yōu)先使用兩種多黏菌素中的一種嗎？R5：我們建議臨床醫(yī)生可以使用CMS和多黏菌素B兩種產(chǎn)品，這樣在特定情況下他們能夠選擇使用其中之一。R6：我們建議多黏菌素B作為侵襲性感染常規(guī)全身使用的首選藥物(相比于CMS)。該建議的依據(jù)是多黏菌素B在人體中具有優(yōu)異的PK特征以及更低的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)。R7：我們建議colistin作為下尿路感染治療首選的多黏菌素，因?yàn)榍绑w藥物CMS大部分經(jīng)腎臟清除，之后在尿路中轉(zhuǎn)化成有活性的colistin從而發(fā)揮抗菌作用。在IV應(yīng)用CMS/colistin和多黏菌素B之間，存在幾個(gè)臨床藥理學(xué)差異。多黏菌素B具有優(yōu)異的PK特征，可快速達(dá)到有效血藥濃度。在接受IVCMS治療重癥患者中，colistin血漿濃度上升緩慢，即使給予CMS負(fù)荷劑量，也可能需要數(shù)小時(shí)才能達(dá)到有效的colistin血藥濃度。而多黏菌素B不是前體藥物，因此可以更快達(dá)到有效血藥濃度。CMS劑量選擇更加困難，由于其受患者個(gè)體差異影響遠(yuǎn)大于多黏菌素B。在腎功能良好（Clcr大于80mL/min）的患者中，即使每日CMS劑量在推薦劑量的上限，也難以可靠地達(dá)到血漿colistinCss,avg

2mg/L；而多黏菌素B則不然。相比CMS，多黏菌素B造成AKI的風(fēng)險(xiǎn)更小。證據(jù)摘要KwaA,etal.ExpertRevAntiInfectTher2007;5:811–21.

NationRL,etal.ClinInfectDis2014;59:88–94.

SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.

ThamlikitkulV,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;1(1).

ZavasckiAP,etal.ClinInfectDis2008;10:1298–304.

KwaAL,etal.ClinInfectDis2011;10:1280–1.NationRL,etal.ClinInfectDis2014;59:88–94.CMS與多黏菌素B排泄途徑多黏菌素B主要通過非腎臟途徑排泄AndreaKwa,etal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.5(5),811–821(2007)YiyingCai,etal.ExpertRev.AntiInfect.Ther.13(12),1481–1497(2015)

CMS日劑量查詢表能達(dá)到colistin穩(wěn)態(tài)平均血漿濃度2mg/L的CMS日劑量CMS需要根據(jù)腎功能進(jìn)行劑量調(diào)整

SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.多黏菌素B的清除與患者肌酐清除率之間并無(wú)關(guān)系多黏菌素B清除不依賴腎功能ThamlikitkulV,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;1(1).p=0.42p=0.80腎功能不影響多黏菌素B的PK多黏菌素B在腎功能正常和不全的患者中AUC并無(wú)顯著差異AkajagborDS,etal.ClinInfectDis2013;9:1300–3.多黏菌素B比CMS腎毒性低AkajagborDS,etal.ClinInfectDis2013;9:1300–3.多黏菌素B比CMS腎毒性發(fā)生時(shí)間晚PheK,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;5:2740–6.多黏菌素B比CMS腎毒性低且發(fā)生時(shí)間晚TuonFF,etal.IntJAntimicrobAgents2014;4:349–52.多黏菌素B比CMS腎毒性低Colistin靜脈給藥IV.對(duì)于CMS，文獻(xiàn)中不同劑量單位之間的關(guān)系是什么？

R8：我們建議醫(yī)院指南和處方單指定CMS的劑量需對(duì)應(yīng)于特定國(guó)家/地區(qū)使用的標(biāo)簽慣例，以國(guó)際單位數(shù)（IU）或黏菌素活性基質(zhì)（CBA）毫克數(shù)表示。100萬(wàn)IUCMS相當(dāng)于大約33mgCBA。V.當(dāng)開始使用CMS進(jìn)行靜脈治療時(shí)，是否需要負(fù)荷劑量？R9：我們建議在開始CMS靜脈治療時(shí)，在0.5-1小時(shí)內(nèi)輸注負(fù)荷劑量300mgCBA（約900萬(wàn)IU），并在12-24小時(shí)后給予第一次維持劑量。Colistin靜脈給藥VI.在腎功能正常的患者中，初始每日維持劑量應(yīng)該是多少？R10：我們建議對(duì)于腎功能正常的患者，每日劑量為300-360mgCBA（約9-10.9百萬(wàn)IU），分兩次，每隔12小時(shí)，輸注0.5-1小時(shí)。CMS日劑量查詢表能達(dá)到colistin穩(wěn)態(tài)平均血漿濃度2mg/L的CMS日劑量Colistin靜脈給藥VII.如果患者有腎功能損害，是否需要調(diào)整CMS的每日維持劑量？R11：我們建議根據(jù)表2對(duì)腎功能不全患者進(jìn)行CMS劑量調(diào)整。VIII.腎臟替代治療對(duì)靜脈給予CMS劑量方案的選擇有影響嗎？

R12：我們建議在間歇性血液透析（IHD）患者中，為達(dá)到血漿colistinCss,avg2mg/L，使用以下給藥方案：在非透析日，給予劑量為130mgCBA/天的CMS（約為395萬(wàn)IU/天）；在透析日對(duì)于3或4小時(shí)IHD治療，分別給予補(bǔ)充劑量40mgCBA的CMS（約120萬(wàn)IU）或50mgCBA的CMS（約160萬(wàn)IU）。Colistin靜脈給藥R13：我們建議在持續(xù)低效透析（SLED）的患者中，為達(dá)到血漿colistinCss,avg2mg/L，每進(jìn)行1小時(shí)的SLED，將10％的CMS劑量加入到SLED的基線日劑量中。R14：我們建議對(duì)于連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）的患者，為達(dá)到血漿colistinCss,avg2mg/L，給予CBA440mg/天（約1330萬(wàn)IU/天）。這相當(dāng)于每12小時(shí)220mgCBA（每12小時(shí)約665萬(wàn)IU）。多黏菌素B靜脈給藥IX.當(dāng)開始使用多黏菌素B靜脈治療時(shí)，是否需要使用負(fù)荷劑量？R15：基于患者體重（TBW），我們建議多黏菌素B的負(fù)荷劑量為2.0-2.5mg/kg）（相當(dāng)于20,000-25,000IU/kg），輸注1小時(shí)以上。

X.正常腎功能患者的多黏菌素B推薦的初始每日維持劑量是多少？R16：我們建議對(duì)于嚴(yán)重感染的患者，每12小時(shí)給予多黏菌素B劑量為1.25-1.5mg/kg（相當(dāng)于12,500-15,000IU/kgTBW），輸注1小時(shí)以上。證據(jù)摘要對(duì)于嚴(yán)重感染患者，即使對(duì)于MIC低于2mg/L的分離株，也建議使用2mg/L的目標(biāo)值。在常規(guī)臨床微生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中，現(xiàn)階段MIC的準(zhǔn)確性不足，因此在所有情況下，2mg/L的目標(biāo)都是慎重的。較高的峰谷濃度差可能對(duì)腎毒性有潛在的益處，若患者耐受良好，則約1小時(shí)的輸注時(shí)長(zhǎng)可能優(yōu)于更長(zhǎng)時(shí)間的輸注。單次輸注超過200mg的經(jīng)驗(yàn)是有限的，輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，如突然的胸痛、感覺異常、頭暈、呼吸困難和低氧血癥，報(bào)道粗略發(fā)病率為0.9％（95％CI0.2-3.2），其發(fā)生率可能在此類劑量中增高。NelsonBC,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;11:7000–6.AbdelraoufK,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;9:4625–9.JohnJF,etal.AntimicrobAgentsChemother2018;62(1).蒙特卡洛模型1998年，美國(guó)抗菌藥物研究專家Dr.DmsanoGL首先將MonteCarlo模擬法（MCS）引入到抗菌藥物的領(lǐng)域，隨后MCS在抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的使用。

SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.CrassRL,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;61(4).CrassRL,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;61(4).多黏菌素B或colistin的負(fù)荷劑量與腎毒性無(wú)關(guān)XI.如果患者有腎功能損害，是否需要調(diào)整多黏菌素B每日維持劑量？R17：如果患者有腎功能損害，我們建議不需要調(diào)整多黏菌素B的每日維持劑量。

XII.腎臟替代治療對(duì)靜脈給予多黏菌素B劑量方案的選擇有影響嗎？R18：我們建議接受腎臟替代治療的患者不需要調(diào)整負(fù)荷劑量和維持劑量。證據(jù)摘要多黏菌素B未被腎臟明顯消除，臨床PK研究表明多黏菌素B清除率不依賴于肌酐清除率。多黏菌素B的說明書建議腎功能損害患者減少劑量;然而，目前還不清楚是什么數(shù)據(jù)支持了這一建議；更新的PK數(shù)據(jù)以及腎臟對(duì)多黏菌素B影響的理解反駁了這一建議。劑量1.2mg/kg/d或更低（相當(dāng)于12,000IU/kg/d或更低），通常用于腎功能不全患者，與接受多黏菌素B的患者死亡率增加有關(guān)。SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.PolymyxinB[packageinsert].BigFlats,NY:XelliaPharmaceuticals;2015.NelsonBC,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;11:7000–6.證據(jù)摘要有限的證據(jù)顯示CVVHD和CVVHF不太可能去除超過約12％的全身總的多黏菌素B，類似于不需要腎臟替代治療的患者尿液中原型藥物的比例。因此，基于這些PK數(shù)據(jù)，在接受這些形式的CRRT的患者中不推薦劑量調(diào)整。臨床數(shù)據(jù)表明，CVVHD患者的劑量減少可能會(huì)導(dǎo)致劑量不足和預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)增加。在接受間歇性腎替代療法的患者中，暫時(shí)沒有關(guān)于多黏菌素B的PK數(shù)據(jù)。SandriAM,etal.JAntimicrobChemother2013;3:674–7.

BairdJS.JAntimicrobChemother2014;5:1434.RigattoMH,etal.IntJAntimicrobAgents2016;2:146–50.

SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.多黏菌素B的清除與患者肌酐清除率之間并無(wú)關(guān)系多黏菌素B清除不依賴腎功能ZavasckiAP,etal.ClinInfectDis2008;10:1298–304.多黏菌素B尿中原型比例低RigattoMH,etal.IntJAntimicrobAgents2016;2:146–50.腎臟替代治療：死亡率VS劑量多黏菌素B日劑量超過200mg能顯著降低患者30天死亡率RigattoMH,etal.IntJAntimicrobAgents2016;2:146–50.腎臟替代治療患者：大劑量多黏菌素B提高生存率結(jié)果：圖A，當(dāng)PMB日劑量超過200mg時(shí)，患者的生存率相較其他劑量明顯提升；而圖B則可以看出，多黏菌素B≥2.5mg/kg/d2.0~2.49mg/kg抑或是1.5~1.99mg/kg/d的PMB給藥劑量，在降低患者死亡率這方面均優(yōu)于1.5mg/kg/d，但圖A明顯優(yōu)于圖B。77.8%多黏菌素B治療腎臟替代治療患者的臨床特點(diǎn)和死亡率NelsonBC,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;11:7000–6.劑量低于1.3mg/kg/d與患者死亡率增加有關(guān)低劑量多黏菌素B增加死亡率XIII.對(duì)于colistin或多黏菌素B是否需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）？

R19：我們建議盡可能使用TDM和適應(yīng)性反饋控制（AFC）用于colistin和多黏菌素B.

XIV.有什么方法可以降低接受colistin或多黏菌素B治療的患者急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率？

R20：我們建議在可能的情況下，接受colistin或多黏菌素B的患者應(yīng)避免接受伴隨腎毒性的藥物。(Strongrecommendation,moderatequalityevidence)

證據(jù)摘要毫無(wú)疑問，腎毒性是多黏菌素最具臨床相關(guān)性和劑量限制性的不良反應(yīng)。使用普遍接受的多黏菌素劑量和AKI定義進(jìn)行的當(dāng)代研究表明，兩種多黏菌素的相關(guān)腎毒性發(fā)生率在20-50％范圍內(nèi)。腎毒性主要相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素為：高齡、體重、慢性合并癥、低蛋白血癥等。雖然這些因素可以幫助臨床醫(yī)生在接受多黏菌素治療時(shí)識(shí)別出AKI高風(fēng)險(xiǎn)患者，但這些因素通常并不可改變；臨床醫(yī)生應(yīng)努力解決可改變的AKI危險(xiǎn)因素。接受伴隨腎毒性藥物是接受多黏菌素治療的患者發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)因素。其中少數(shù)是可以改變的，例如，靜脈造影劑、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、其他腎毒性抗生素如萬(wàn)古霉素、利福平、氨基糖苷類等。CrassRL,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;61(4).GauthierTP,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;5:2392–6.

DubrovskayaY,etal.JAntimicrobChemother2015;6:1903–7.

PogueJM,etal.ClinInfectDis2011;9:879–84.

TemocinF,etal.JpnJInfectDis2015;4:318–20.

RigattoMH,etal.JAntimicrobChemother2015;5:1552–7.

PetrosilloN,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;2:851–8.

Garnacho-MonteroJ,etal.Chemotherapy2013;3:225–31.R21：我們建議在沒有TDM的情況下避免使用大于本指南中列出的colistin或多黏菌素B的劑量。(Bestpracticerecommendation)R22：在有這兩種藥物的國(guó)家，我們建議優(yōu)先使用多黏菌素B以降低多黏菌素相關(guān)AKI的發(fā)生率。(Weakrecommendation,low-qualityevidence)R23：在獲得進(jìn)一步數(shù)據(jù)之前，我們不建議常規(guī)使用抗氧化劑用作減少多黏菌素相關(guān)腎毒性。(Weakrecommendation,verylow-qualityevidence)

證據(jù)摘要多黏菌素相關(guān)AKI最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素是多黏菌素的暴露程度。過高的CMS劑量始終被確定為危險(xiǎn)因素，CBA劑量高于5mg/kg/d（相當(dāng)于~152,000IU/kg/d）,構(gòu)成極高風(fēng)險(xiǎn)。類似地，觀察到關(guān)聯(lián)的絕對(duì)多黏菌素B劑量為150,200和250mg/d或更高。這些PK/TD研究是本指南建議中描述的最大耐受劑量的基礎(chǔ)，我們建議不要給予更高的劑量。在目前評(píng)估多黏菌素之間的比較腎毒性的六項(xiàng)臨床研究中，至少五項(xiàng)顯示colistin增加及更嚴(yán)重腎毒性的比例。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析總結(jié)了已發(fā)表的研究,這些數(shù)據(jù)表明多黏菌素B相比CMS發(fā)生較少的AKI。OliveiraMS,etal.DiagnMicrobiolInfectDis2009;4:431–4.

AkajagborDS,etal.ClinInfectDis2013;9:1300–3.

PheK,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;5:2740–6.

TuonFF,etal.IntJAntimicrobAgents2014;4:349–52.

RigattoMH,etal.AntimicrobAgentsChemother2016;4:2443–9.

VardakasKZ,etal.IntJAntimicrobAgents2017;2:233–8.

CrassRL,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;61(4).NelsonBC,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;11:7000–6.EliasLS,etal.JAntimicrobChemother2010;10:2231–7.XV.如果患者在使用colistin或多黏菌素B時(shí)發(fā)生AKI，應(yīng)該減少劑量嗎？

R24：我們建議如果患者在使用colistin時(shí)發(fā)生AKI，則應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整劑量（表2）將每日劑量適當(dāng)降低，以達(dá)到血漿colistinCss,avg2mg/L。R25：當(dāng)colistin或多黏菌素B被用于危及生命的感染、深部感染或感染病原體的MIC高于1mg/L時(shí)，我們建議不要降低劑量。(Strongrecommendation,low-qualityevidence).

R26：如果感染診斷不確定或者有較低腎毒性藥物可以選擇，那么我們建議有AKI的患者可以考慮停止多黏菌素治療。(Bestpracticerecommendation)

證據(jù)摘要盡管臨床PK數(shù)據(jù)支持對(duì)colistin導(dǎo)致AKI劑量調(diào)整的需要，但它們不適用于多黏菌素B。同樣值得注意的是，由于感染治療不當(dāng)引起的膿毒癥也可能導(dǎo)致AKI發(fā)生。對(duì)于多黏菌素B，數(shù)據(jù)表明，即使在AKI的情況下，更高的劑量也會(huì)改善治療結(jié)果。對(duì)于感染程度較輕，病情穩(wěn)定，接受聯(lián)合治療的患者，或者感染MIC為1mg/L或更低的患者，在發(fā)生AKI的情況下減少劑量是合理的。應(yīng)根據(jù)具體情況權(quán)衡多黏菌素治療的獲益與AKI可能加重的風(fēng)險(xiǎn)。NationRL,etal.ClinInfectDis2017;5:565–71.SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.

ThamlikitkulV,etal.AntimicrobAgentsChemother2017;1(1).

RigattoMH,etal.JAntimicrobChemother2015;5:1552–7.

EliasLS,etal.JAntimicrobChemother2010;10:2231–7.

ZarjouA,etal.JAmSocNephrol2011;6:999–1006.多黏菌素聯(lián)合治療出于多種原因，聯(lián)合治療可能是有利的：現(xiàn)在非常明確的是，即使每日CMS劑量處于批準(zhǔn)劑量的上限，很大比例患者的血漿colistin濃度也不是最理想的；類似地，在接受當(dāng)前上限日劑量的患者中實(shí)現(xiàn)的血漿多黏菌素B濃度在許多臨床情況（包括呼吸道感染）中可能不是可靠有效的。由于腎毒性可能是主要的劑量限制性不良反應(yīng)，因此不可能簡(jiǎn)單增加CMS或多黏菌素B的每日劑量超出推薦劑量使用。臨床前肺部感染模型中的證據(jù)表明，腸胃外給藥時(shí)，多黏菌素的效果不理想。多黏菌素單藥治療導(dǎo)致多黏菌素耐藥全球已報(bào)道數(shù)例，且增加了住院死亡率。多黏菌素能破壞革蘭陰性菌外膜完整性，可以提高其他抗菌藥物的胞內(nèi)濃度及活性。NationRL,etal.ClinInfectDis2017;5:565–71.CheahSE,etal.JAntimicrobChemother2015;12:3291–7.LandersdorferCB,etal.JAntimicrobChemother2017;73(2):462–468.GaronzikSM,etal.AntimicrobAgentsChemother2011;7:3284–94.SandriAM,etal.ClinInfectDis2013;57(4):524–31.PlachourasD,etal.AntimicrobAgentsChemother2009;8:3430–6.MohamedAF,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;8:4241–9.RojasLJ,etal.ClinInfectDis2016;64(6):711–718.LenhardJR,etal.JAntimicrobChemother.2017;72(5):1415–20.多黏菌素聯(lián)合治療不幸的是，由于許多研究的局限性，關(guān)于聯(lián)合治療與單藥治療的臨床文獻(xiàn)難以闡釋：由于耐碳青霉烯的革蘭陰性桿菌感染的危重患者群體臨床特征十分復(fù)雜全因死亡率與感染相關(guān)死亡率界限模糊多黏菌素治療時(shí)機(jī)通常太晚，影響對(duì)治療方案的評(píng)價(jià)研究中所謂的單藥治療在現(xiàn)實(shí)中難以避免其他藥物的影響研究中耐碳青霉烯的病原菌通常未根據(jù)耐藥機(jī)制及MIC值進(jìn)行細(xì)分大部分研究并未描述多黏菌素或其他抗菌藥物的劑量，是否根據(jù)腎功能進(jìn)行了調(diào)整大部分研究是回顧性、觀察性，存在固有的偏倚不同感染部位的差異通常缺乏RCT研究CheahSE,etal.JAntimicrobChemother2015;12:3291–7.LandersdorferCB,etal.JAntimicrobChemother2017;73(2):462–468.Garnacho-MonteroJ,etal.Chemotherapy2013;3:225–31.PaulM,etal.JAntimicrobChemother2014;9:2305–9.ZusmanO,etal.AntimicrobAgentsChemother.2013;57(10):5104–11.多黏菌素聯(lián)合治療XVI.對(duì)于CRE感染患者，應(yīng)選擇多黏菌素B或colistin的單藥治療還是聯(lián)合治療？R27：我們建議，對(duì)于CRE引起的侵襲性感染，多黏菌素B或colistin可與一種或多種對(duì)病原體MIC顯示敏感的其他藥物聯(lián)合使用（Strongrecommendation,verylow-qualityevidence;小組投票14–1，支持聯(lián)合治療）。R28：如果對(duì)于CRE敏感的第二種藥物不存在，我們建議將多黏菌素B或colistin與第二種和/或第三種不敏感藥物（例如碳青霉烯）組合使用。應(yīng)優(yōu)先考慮相對(duì)于各自敏感性折點(diǎn)最低MIC的藥物（Bestpracticerecommendation;小組投票11-4，支持聯(lián)合治療）。ZarkotouO,etal.ClinMicrobiolInfect2011;12:1798–803.聯(lián)合治療相比單藥治療患者感染死亡率低QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;4:2108–13.QureshiZA,etal.AntimicrobAgentsChemother2012;4:2108–13.在多變量分析中，聯(lián)合治療能顯著提高生存率DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;4:2322–8.DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;4:2322–8.聯(lián)合治療相比單藥治療患者生存率更高聯(lián)合治療單藥治療DaikosGL,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;4:2322–8.碳青霉烯MIC≤8時(shí)，聯(lián)合治療死亡率更低PaulM,etal.LancetInfectDis2018;18(4):391–400.XVII.對(duì)于CRAB感染患者，應(yīng)選擇多黏菌素B或colistin的單藥治療還是聯(lián)合治療？

R29：我們建議，對(duì)于CRAB引起的侵襲性感染，多黏菌素B或colistin應(yīng)與一種或多種對(duì)病原體MIC顯示敏感的其他藥物聯(lián)合使用（Bestpracticerecommendation;小組投票10-5，支持聯(lián)合治療）。R30：如果對(duì)于CRAB敏感的第二種藥物不存在，我們建議單獨(dú)使用多黏菌素B或colistin作為單藥治療（Weakrecommendation,moderatequalityevidence;小組投票8–7，贊成單藥治療）。多黏菌素聯(lián)合治療該推薦的強(qiáng)度很弱是由于專家組存在分歧，考慮到對(duì)這些患者的最佳管理方案，研究中的潛在偏倚，缺乏優(yōu)化多黏菌素濃度的AFC以及利福平的劑量等問題。在聯(lián)合利福平和磷霉素的兩項(xiàng)研究中，納入患者人數(shù)偏少。在聯(lián)合利福平研究中，多黏菌素沒有給予負(fù)荷劑量，且最大每日維持劑量偏低。此研究顯示30天死亡率無(wú)明顯差異，但聯(lián)合治療組在微生物清除率上明顯提升，另一項(xiàng)研究中也顯示聯(lián)合治療組微生物清除時(shí)間縮短(3.1vs4.5days;p=0.029)

。

利福平存在一些不良反應(yīng)包括肝臟毒性，事實(shí)上，研究中有10名患者終止了利福平治療。證據(jù)摘要Durante-MangoniE,etal.ClinInfectDis2013;3:349–58.AydemirH,etal.EpidemiolInfect2013;6:1214–22.SirijatuphatR,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;9:5598–601.在納入94名患者colistin+磷霉素與colistin單藥的研究中，感染相關(guān)或全因死亡率方面沒有觀察到顯著性差異，但在第一個(gè)72小時(shí)及治療結(jié)束微生物治愈率上聯(lián)合治療明顯優(yōu)于單藥(65.7%vs78.8%，p=0.028；84.5%vs100%;p=0.023)。

最近，目前最大的RCT研究(AIDAstudy)比較colistin+meropenem與colistin單藥，但該研究存在一些局限：open-lable，大量肺炎患者，低SOFA評(píng)分等。

基于這些研究的局限性，多黏菌素PK/PD特性（尤其對(duì)于肺部感染的局限性），以及單藥可能導(dǎo)致的異質(zhì)性耐藥等問題，部分專家仍然贊成聯(lián)合治療，但是投票結(jié)果（8比7）傾向于單藥治療。未來亟需對(duì)于CRAB單藥與聯(lián)合的一項(xiàng)雙盲-RCT研究。證據(jù)摘要Durante-MangoniE,etal.ClinInfectDis2013;3:349–58.AydemirH,etal.EpidemiolInfect2013;6:1214–22.SirijatuphatR,etal.AntimicrobAgentsChemother2014;9:5598–601.

XVIII.對(duì)于CRPA感染患者，應(yīng)選擇多黏菌素B或colistin的單藥治療還是聯(lián)合治療？

R31：我們建議，對(duì)于因CRPA引起的侵襲性感染，多黏菌素B或colistin應(yīng)與一種或多種對(duì)病原體MIC顯示敏感的其他藥物聯(lián)合使用（Bestpracticerecommendation;小組投票14-1，支持聯(lián)合治療）。R32：如果對(duì)于CRPA顯示敏感的第二種藥物不存在，我們推薦多黏菌素B和colistin與第二種和/或第三種不敏感藥物（例如碳青霉烯）聯(lián)合使用。應(yīng)優(yōu)先考慮相對(duì)于各自敏感性折點(diǎn)最低MIC的藥物（Bestpracticerecommendation;小組投票11-4，支持聯(lián)合治療）。RigattoMH,etal.AntimicrobAgentsChemother2015;59:6575–80.聯(lián)合治療顯著降低30天死亡率XIX.HAP/VAP患者是否應(yīng)該霧化吸入多黏菌素，如果是，首選哪種藥物？

R33：我們建議，對(duì)于疑似或確定的XDR革蘭陰性菌感染HAP或VAP的患者，接受靜脈多黏菌素治療時(shí)應(yīng)輔助多黏菌素霧化治療。

R34：我們建議對(duì)于多黏菌素霧化治療，CMS或多黏菌素B都是合適的。兩項(xiàng)RCT對(duì)比研究顯示，霧化吸入CMS對(duì)結(jié)果無(wú)明顯影響。其中一項(xiàng)研究顯示，霧化吸入CMS與靜脈CMS同樣有效，但霧化組在ARF方面具有顯著的優(yōu)勢(shì)。與之相反的是，2015年一項(xiàng)meta分析顯示，臨床療效和死亡率方面靜脈CMS聯(lián)合霧化CMS具有明顯優(yōu)勢(shì)。除了微生物清除，現(xiàn)有證據(jù)在其他方面表現(xiàn)出不確切和不連續(xù)的結(jié)論。證據(jù)摘要RattanaumpawanP,etal.JAntimicrobChemother2010;12:2645–9.

AbdellatifS,etal.AnnIntensiveCare.2016;6(1):26.ValachisA,etal.CritCareMed2015;3:527–33.

PolatM,etal.PaediatrDrugs2015;4:323–30.除了微生物清除有顯著性差異，其他方面沒有顯著性差異RattanaumpawanP,etal.JAntimicrobChemother2010;12:2645–9.AbdellatifS,etal.AnnIntensiveCare.2016;6(1):26.兩組在治愈率方面沒有顯著性差異AbdellatifS,etal.AnnIntensiveCare.2016;6(1):26.霧化組在微生物清除時(shí)間方面顯著優(yōu)于靜脈組霧化組在腎毒性方面顯著低于靜脈組AbdellatifS,etal.AnnIntensiveCare.2016;6(1):26.霧化聯(lián)合靜脈組在臨床療效方面優(yōu)于靜脈組ValachisA,etal.CritCareMed2015;3:527–33.霧化聯(lián)合靜脈組在總體死亡率方面優(yōu)于靜脈組ValachisA,etal.CritCareMed2015;3:527–33.霧化聯(lián)合靜脈組在微生物清除時(shí)間方面顯著優(yōu)于靜脈組PolatM,etal.PaediatrDrugs2015;4:323–30.大多數(shù)研究霧化多黏菌素的時(shí)機(jī)是在藥敏培養(yǎng)結(jié)果明確之后，這對(duì)于HAP/VAP患者早期經(jīng)驗(yàn)性用藥原則，所以即使給予多黏菌素霧化治療可能也是不足的。多黏菌素低劑量造成療效不佳及高劑量的毒性風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合其他具有腎毒性藥物的安全風(fēng)險(xiǎn)，以及多黏菌素在臨床前研究模型中對(duì)肺部感染的療效欠佳，綜合以上幾點(diǎn)，建議輔助多黏菌素霧化治療。最近一項(xiàng)研究顯示，霧化吸入CMS對(duì)比靜脈CMS在相似療效下，腎毒性更低。另有meta分析顯示，在患者生存率和臨床治愈方面，霧化吸入CMS+靜脈CMS明顯優(yōu)于靜脈CMS。證據(jù)摘要ValachisA,etal.CritCareMed2015;3:527–33.KalinG,etal.JInfectChemother2012;6:872–7.LuQ,etal.Anesthesiology2012;6:1335–47.VardakasKZ,etal.IntJAntimicrobAgents.2018;51:1–9.JungSY,etal.CritCare.2017;21:319.JangJY,etal.JCritCare.2017;40:251–6.兩組在治愈率方面沒有顯著性差異LuQ,etal.Anesthesiology2012;6:1335–47.霧化吸入CMS:全因死亡率為33.8%(95%CI,24.6%–43.6%),臨床成功率為70.4%(58.5%–81.1%),微生物清除率為71.3%(57.6%–83.2%)。

VardakasKZ,etal.IntJAntimicrobAgents.2018;51:1–9.霧化聯(lián)合靜脈在患者生存率和臨床治愈率方面顯著優(yōu)于靜脈治療JungSY,etal.CritCare.2017;21:319.霧化CMS相比靜脈CMS，提供相似的臨床療效，但腎毒性更低JangJY,etal.JCritCare.2017;40:251–6.大多數(shù)研究使用的是CMS；目前沒有直接比較CMS和多黏菌素B的研究，似乎兩者具有相似的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為支氣管痙攣。值得注意的是，霧化CMS相比靜脈治療具有較明顯的優(yōu)勢(shì)。有研究顯示，霧化CMS治療后檢測(cè)到非常高的ELFcolistin濃度(9.53to1137mg/L)相比血漿濃度(0.15to0.73mg/L)。然而，研究顯示colistin會(huì)與痰液或上皮黏蛋白結(jié)合，可能會(huì)降低藥物療效。另一方面，實(shí)際到達(dá)肺泡的藥物濃度也是一個(gè)顧慮，研究顯示對(duì)于機(jī)械通氣患者明顯的差異。因此，對(duì)于機(jī)械通氣患者的優(yōu)化使用和霧化裝置的功能顯得尤為