富馬酸酮替芬藥物化學(xué)知識(shí)目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解抗過(guò)敏藥的分類(lèi)了解無(wú)鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)特征及其相應(yīng)藥物了解抗消化道潰瘍藥物的類(lèi)型理解H1、H2受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型及其構(gòu)效關(guān)系理解質(zhì)子泵抑制劑的作用機(jī)理掌握H1、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)富馬酸酮替芬藥物化學(xué)能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫(xiě)出H1、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和臨床用途能認(rèn)識(shí)鹽酸苯海拉明、馬來(lái)酸氯苯那敏、氯雷他啶、鹽酸西替利嗪、富馬酸酮替芬、西咪替丁、奧美拉唑的結(jié)構(gòu)式能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)解決該類(lèi)藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管問(wèn)題能應(yīng)用H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系說(shuō)明該類(lèi)藥物的作用特點(diǎn)和臨床應(yīng)用問(wèn)題富馬酸酮替芬藥物化學(xué)本章結(jié)構(gòu)圖抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯幙惯^(guò)敏藥抗消化性潰瘍藥同步測(cè)試H1受體拮抗劑的類(lèi)型及其藥物H1受體拮抗劑的典型藥物類(lèi)型及其藥物H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)簡(jiǎn)介

過(guò)敏性疾病（包括哮喘、蕁麻疹等）和消化道潰瘍是常見(jiàn)的疾病。雖然各自的致病因素很復(fù)雜，然而這兩類(lèi)疾病都及體內(nèi)的活性物質(zhì)組胺有很大關(guān)系。對(duì)于過(guò)敏性疾病而言，組胺分子生理效應(yīng)一般是致病的直接原因。而對(duì)于消化道潰瘍，組胺分子也起著重要而不可低估的作用。本章重點(diǎn)討論因阻斷組胺分子及相應(yīng)受體的結(jié)合，具有抗過(guò)敏和抗?jié)冏饔玫乃幬?。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接組胺受體及組胺的生理作用

組胺(Histamine)是廣泛存在于動(dòng)物體內(nèi)（包括人體）的一種活性物質(zhì)，由組氨酸在脫羧酶的催化下脫羧而成。組胺通常及肝素和蛋白質(zhì)結(jié)合，其無(wú)活性的復(fù)合物儲(chǔ)存在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中。當(dāng)機(jī)體受到毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品等變態(tài)原或理化刺激損傷這些細(xì)胞時(shí)，引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)，肥大細(xì)胞脫顆粒，使組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液，及受體結(jié)合產(chǎn)生復(fù)雜的生理作用。組胺富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

組胺受體及組胺的生理作用研究發(fā)現(xiàn)組胺受體有多種亞型，機(jī)制明確的有兩個(gè)亞型：H1和H2受體。組胺作用于Hl受體，引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，出現(xiàn)水腫和癢感，產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)的表現(xiàn)；還引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管哮喘；組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，導(dǎo)致消化性潰瘍的形成。因此，組胺受體拮抗劑分為Hl受體拮抗劑和H2受體拮抗劑，前者用作抗過(guò)敏藥，后者用作抗?jié)兯?。相關(guān)鏈接富馬酸酮替芬藥物化學(xué)第一節(jié)

抗過(guò)敏藥

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

在期末考試周前的星期五，學(xué)生小王因?qū)前奉?lèi)抗菌藥過(guò)敏，發(fā)生皮疹。他來(lái)到你的藥房尋求一種抗過(guò)敏藥。他還有很多功課必須在這個(gè)周末復(fù)習(xí)。問(wèn)題：下列抗過(guò)敏藥哪個(gè)最適合小王的需要？說(shuō)出各自的結(jié)構(gòu)特征。

1、苯海拉明2、撲爾敏

3、西替利嗪3、泰爾登案例1富馬酸酮替芬藥物化學(xué)案例2

服用抗過(guò)敏藥苯海拉明和撲爾敏的司機(jī)為什么暫時(shí)不能駕駛車(chē)輛？如果司機(jī)要駕駛車(chē)輛，應(yīng)選用哪種藥物比較合適？富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

過(guò)敏性疾病是人類(lèi)的常見(jiàn)病、多發(fā)病。致病因素及其機(jī)理很復(fù)雜，一般及體內(nèi)的過(guò)敏介質(zhì)-組胺、白三烯、緩激肽等有直接關(guān)系。阻斷這些化學(xué)介質(zhì)的作用就有抗過(guò)敏的藥理活性。因此抗過(guò)敏藥分為組胺Hl受體拮抗劑，過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，白三烯拮抗劑，緩激肽拮抗劑。本節(jié)重點(diǎn)介紹組胺Hl受體拮抗劑。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)Hl受體拮抗劑的類(lèi)型及其藥物H1受體拮抗劑包括經(jīng)典的H1受體拮抗劑和無(wú)嗜睡作用的H1受體拮抗劑。經(jīng)典的H1受體拮抗劑存在一定的中樞鎮(zhèn)靜副作用。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)Hl受體拮抗劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為乙二胺類(lèi)：曲吡那敏、安他唑啉氨基醚類(lèi)：苯海拉明、司他斯汀、氯馬斯汀丙胺類(lèi)：氯苯那敏、阿伐斯汀三環(huán)類(lèi)：異丙嗪、賽庚啶、氯雷他啶哌嗪類(lèi)：西替利嗪、布克利嗪哌啶類(lèi)：左卡巴斯汀、依巴斯汀除乙二胺類(lèi)外，其他五種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的Hl受體拮抗劑均開(kāi)發(fā)出了無(wú)嗜睡作用的藥物。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)乙二胺類(lèi)

主要藥物有曲吡那敏（Tripelenamine）和將乙二胺的氮原子構(gòu)成雜環(huán)的安他唑啉(Antazoline)等。前者用于過(guò)敏性皮炎、濕疹、過(guò)敏性鼻炎、哮喘等，后者兼有抗過(guò)敏和抗心律失常作用。曲吡那敏安他唑啉富馬酸酮替芬藥物化學(xué)氨基醚類(lèi)

將乙二胺類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中的N原子置換成-CHO得氨基醚類(lèi)藥物,主要藥物有苯海拉明，除用作抗過(guò)敏藥外，也用于抗暈動(dòng)病。類(lèi)似藥物是作用更強(qiáng)大、起效快的司他斯?。⊿etastine）、氯馬斯汀（Clemastine）等。氯馬斯汀為無(wú)嗜睡作用的H1受體拮抗劑，臨床用于過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、濕疹及其他過(guò)敏性皮炎，也可用于支氣管哮喘。司他斯汀氯馬斯汀富馬酸酮替芬藥物化學(xué)丙胺類(lèi)

運(yùn)用生物電子等排原理，將乙二胺和氨基醚類(lèi)結(jié)構(gòu)中N、O原子用-CH-替代，獲得一系列芳丙胺結(jié)構(gòu)的化合物。主要藥物有氯苯那敏和阿伐斯汀(Acrivastine)，后者具有選擇性地阻斷組胺Hl受體的作用，因不易通過(guò)血腦屏障，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用，臨床用于過(guò)敏性鼻炎及蕁麻疹等。阿伐斯汀富馬酸酮替芬藥物化學(xué)三環(huán)類(lèi)

將上述的乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)藥物的兩個(gè)芳（雜）環(huán)通過(guò)一個(gè)或二個(gè)原子連接成三環(huán)系列的化合物，獲得很多新的抗過(guò)敏藥。例如異丙嗪（Promethazine）和賽庚啶（Cyproheptadine）等異丙嗪賽庚啶富馬酸酮替芬藥物化學(xué)三環(huán)類(lèi)

不過(guò)這類(lèi)藥物往往還有其它藥理作用，如賽庚啶抗組胺作用較強(qiáng)，還有抗5-羥色胺及抗膽堿作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬是賽庚啶的結(jié)構(gòu)類(lèi)似物。氯雷他定對(duì)外周H1受體有很高的親和力，而對(duì)中樞內(nèi)H1受體的作用很低，為三環(huán)類(lèi)無(wú)嗜睡作用的抗組胺藥物，臨床用于治療過(guò)敏性鼻炎、慢性蕁麻疹及其他過(guò)敏性皮膚病。酮替芬具有H1受體拮抗作用，亦是過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，多用于哮喘的預(yù)防和治療。氯雷他定富馬酸酮替芬藥物化學(xué)哌嗪類(lèi)

此類(lèi)藥物可視作乙二胺類(lèi)的特殊形式，即將乙二胺的兩個(gè)N原子相連接，組成哌嗪環(huán)，仍有H1受體拮抗活性，且作用時(shí)間長(zhǎng)，主要藥物有西替利嗪、布克利嗪（Buclizine）。后者具有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜、抗組胺，用于暈動(dòng)癥和其它原因引起的惡心、嘔吐。布克利嗪富馬酸酮替芬藥物化學(xué)哌啶類(lèi)

哌啶類(lèi)是無(wú)嗜睡作用H1受體拮抗劑的主要類(lèi)型，是將乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)的結(jié)構(gòu)中的其中一個(gè)N形成哌啶結(jié)構(gòu)。例如左卡巴斯?。↙evocabastine）、依巴斯汀(Ebastine)等。前者為高活性異構(gòu)體，臨床用于變態(tài)反應(yīng)性結(jié)膜炎和鼻炎；后者為作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、非鎮(zhèn)靜抗過(guò)敏藥，臨床治療各種過(guò)敏性疾病。左卡巴斯汀富馬酸酮替芬藥物化學(xué)典型藥物鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride化學(xué)名：N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽性狀：本品白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，水溶液近中性。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)穩(wěn)定性：本品純品對(duì)光穩(wěn)定，當(dāng)含有二苯甲醇等雜質(zhì)遇光不穩(wěn)定，可被氧化變色。雜質(zhì)二苯甲醇可從合成過(guò)程帶入，也可能因貯存時(shí)分解產(chǎn)生，由于二苯甲醇的水溶性小，冷卻凝固為白色蠟狀，使本品水溶液的澄明度也會(huì)受到影響。本品為醚類(lèi)化合物，受共扼效應(yīng)的影響，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。鹽酸苯海拉明富馬酸酮替芬藥物化學(xué)酸催化水解反應(yīng)如下：鹽酸苯海拉明富馬酸酮替芬藥物化學(xué)鑒別：本品具有叔胺結(jié)構(gòu)，有類(lèi)似生物堿的顏色反應(yīng)和沉淀反應(yīng)，可用于鑒別。作用：本品能競(jìng)爭(zhēng)性阻斷組胺Hl受體而產(chǎn)生抗組胺作用，中樞抑制作用亦顯著。有鎮(zhèn)靜、防暈動(dòng)、止吐作用，可緩解支氣管平滑肌痙攣。臨床上主要用于蕁麻疹、枯草熱、過(guò)敏性鼻炎和皮膚瘙癢等。鹽酸苯海拉明富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

分析苯海拉明雖為醚類(lèi)化合物，但在酸性條件下易被水解破壞的原因是什么？另鹽酸苯海拉明注射劑在放置一段時(shí)間后，發(fā)生渾濁，是什么原因？

課堂活動(dòng)

苯海拉明為醚類(lèi)化合物，受共扼效應(yīng)的影響，在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇，機(jī)理如下

鹽酸苯海拉明注射劑在放置一段時(shí)間后，發(fā)生渾濁，是因?yàn)辂}酸苯海拉明注射劑為酸性，水解生成二苯甲醇水溶性小，為白色蠟狀，使水溶液發(fā)生渾濁。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)馬來(lái)酸氯苯那敏ChlorphenamineMalate又名撲爾敏性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，極易溶于水，游離堿為油狀物，馬來(lái)酸酸性較強(qiáng)，使本品水溶液呈酸性旋光性：本品分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)手性碳原子，有旋光異構(gòu)體，S構(gòu)型右旋體的活性強(qiáng)于R構(gòu)型左旋體,

藥用品為其外消旋體。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)穩(wěn)定性：本品分子中具有雙鍵結(jié)構(gòu)，對(duì)光不穩(wěn)定。鑒別：本品分子中有一叔氨基，故有叔胺的特征性反應(yīng)，及枸椽酸-醋酐試液在水浴上加熱，即能產(chǎn)生紅紫色；及苦味酸生成黃色沉淀。本品結(jié)構(gòu)中的馬來(lái)酸有不飽和雙鍵，加稀硫酸及高錳酸鉀試液，紅色褪去，可用于鑒別。作用：本品為常用抗過(guò)敏藥物，臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎、皮膚粘膜的過(guò)敏和藥物或食物引起的過(guò)敏性疾病等。馬來(lái)酸氯苯那敏富馬酸酮替芬藥物化學(xué)實(shí)例分析根據(jù)鹽酸西替利嗪的結(jié)構(gòu)，分析其屬于非鎮(zhèn)靜類(lèi)H1受體拮抗劑的原因

由于鹽酸西替利嗪分子結(jié)構(gòu)中存在羧基，易離子化，極性較大，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量極少，故該藥基本無(wú)鎮(zhèn)靜作用，因而屬于非鎮(zhèn)靜類(lèi)H1受體拮抗劑，為臨床常用的抗過(guò)敏藥。

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)富馬酸酮替芬KetotifenFumarate性狀：本品游離體為黃色結(jié)晶性粉末，溶于甲醇、乙醇，不溶于水穩(wěn)定性：酮替芬通常及富馬酸成鹽供藥用，該鹽穩(wěn)定，在溫度為60℃，相對(duì)濕度50％的條件下，放置7天僅有少許顏色變化。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)鑒別：本品分子中的富馬酸為不飽和酸，雙鍵可被高錳酸鉀氧化，使高錳酸鉀溶液褪色并生成二氧化錳棕色沉淀。分子結(jié)構(gòu)中含有酮基，加2，4-

二硝基苯肼試液后，即生成相應(yīng)的腙，呈紅棕色絮狀沉淀。作用：本品既有Hl受體拮抗作用，又因抑制支氣管粘膜下肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏介質(zhì)和嗜堿性細(xì)胞釋放組胺及慢反應(yīng)物質(zhì)，是一種可口服的過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑，具有很強(qiáng)的抗過(guò)敏作用。對(duì)過(guò)敏性哮喘尤為適用，作用強(qiáng)而持久。但本品有較強(qiáng)的中樞抑制-嗜睡副作用。富馬酸酮替芬富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

拓展提高H1受體拮抗劑屬競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，具有以下基本結(jié)構(gòu)：

Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X分別為N(乙二胺類(lèi))、CHO(氨基醚類(lèi))或CH(丙胺類(lèi))等，n通常為2，即芳環(huán)及叔氮原子距離約為0.5～0.6nm，呈現(xiàn)較好活性。芳雜環(huán)上可以有甲基或鹵原子取代，兩個(gè)芳（雜）環(huán)也可以再次通過(guò)一個(gè)硫原子或兩個(gè)碳原子鍵合后，成為三環(huán)類(lèi)抗過(guò)敏藥物。經(jīng)典H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系富馬酸酮替芬藥物化學(xué)只有當(dāng)兩個(gè)芳（雜）環(huán)Ar1和Ar2不共平面時(shí)，藥物才具較大的抗組胺活性，否則活性很低。H1受體拮抗劑的光學(xué)異構(gòu)體之間抗組胺活性有很大的差別。幾何異構(gòu)體之間的抗組胺活性和作用時(shí)間差異都很大。

拓展提高經(jīng)典H1受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑通常儲(chǔ)藏在肥大細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞中的組胺分子是及肝素蛋白絡(luò)合成顆粒形式存在。組胺分子的釋放受到抗原及細(xì)胞膜上抗體反應(yīng)、負(fù)反饋機(jī)制、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度的調(diào)節(jié)影響。過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑具有抑制細(xì)胞釋放出組胺分子的作用。其中典型藥物是色甘酸鈉，它能穩(wěn)定肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜，阻止組胺游離、釋放。作用機(jī)制可能是色甘酸鈉抑制細(xì)胞內(nèi)腺苷磷酸二酯酶，使cAMP的濃度增加，阻止鈣離子進(jìn)人肥大細(xì)胞內(nèi)，穩(wěn)定細(xì)胞膜，從而阻止了過(guò)敏介質(zhì)的釋放。酮替芬及色甘酸鈉作用相似。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)反饋小結(jié)

案例解析富馬酸酮替芬藥物化學(xué)第二節(jié)

抗

消

化

性

潰

瘍

藥

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

消化性潰瘍是人類(lèi)的一種常見(jiàn)多發(fā)病，直接影響人們的身體健康和生活質(zhì)量。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

消化性潰瘍及其發(fā)病機(jī)制消化性潰瘍疾病主要指胃腸道粘膜在某些因素作用下被胃液消化所形成的潰瘍，包括發(fā)生于食管、胃和十二指腸的潰瘍，是人類(lèi)的一種常見(jiàn)多發(fā)病。其潰瘍的發(fā)生及胃酸、胃蛋白酶分泌過(guò)多、幽門(mén)螺旋桿菌感染或藥物對(duì)胃和十二指腸粘膜損害等多種致病因素有關(guān)。主要原因還是胃酸分泌過(guò)多。胃酸分泌包括神經(jīng)和激素調(diào)節(jié)兩種途徑，在胃粘膜壁細(xì)胞底膜表面存在組胺、乙酰膽堿(M)和胃泌素(G)受體，它們受到對(duì)應(yīng)物質(zhì)的結(jié)合、刺激后，分別通過(guò)腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度升高，引發(fā)胞內(nèi)一系列生化和生物物理過(guò)程，最后激活蛋白激酶和H＋/K＋-ATP酶(又稱(chēng)質(zhì)子泵)，最終由后者進(jìn)行H＋/K＋交換泵出胃酸。所以，抑制胃酸分泌過(guò)程和增強(qiáng)胃粘膜屏障作用是治療消化性潰瘍的有效途徑。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)藥物類(lèi)型抗酸劑吸收性抗酸藥非吸收性抗酸藥胃酸分泌抑制劑H2受體拮抗劑質(zhì)子泵抑制劑選擇性抗膽堿藥胃泌素受體拮抗劑胃粘膜保護(hù)劑膠體鉍劑前列腺素及其衍生物其它。如硫糖鋁、甘草鋅、替普瑞酮、吉法酯等消除幽門(mén)螺旋桿菌藥胃腸動(dòng)力藥富馬酸酮替芬藥物化學(xué)H2受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類(lèi)型：咪唑類(lèi)：西咪替丁、依汀替丁呋喃類(lèi)：雷尼替丁噻唑類(lèi)：法莫替丁、尼扎替丁哌啶類(lèi)：羅沙替丁吡啶類(lèi)：依可替丁富馬酸酮替芬藥物化學(xué)雷尼替丁

法莫替丁

羅沙替丁

依可替丁

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

H2受體拮抗劑的發(fā)展上世紀(jì)七十年代，人類(lèi)便以改變組胺結(jié)構(gòu)為出發(fā)點(diǎn)，尋找有效的H2受體拮抗劑。用不同的結(jié)構(gòu)取代組胺分子中的咪唑環(huán)、氨基、脂烴側(cè)鏈，獲得了大量的化合物，通過(guò)合理推導(dǎo)和優(yōu)化完成了第一個(gè)H2受體拮抗劑西咪替丁的藥物設(shè)計(jì)。在此基礎(chǔ)上，研究開(kāi)發(fā)了一大類(lèi)抗?jié)兊腍2受體拮抗劑。首先是保留了組胺結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，在環(huán)上引入取代基，同時(shí)在側(cè)鏈上根據(jù)電子等排原理，設(shè)計(jì)了不同含氮結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，發(fā)現(xiàn)了咪唑類(lèi)。用呋喃環(huán)置換西咪替丁結(jié)構(gòu)中的咪唑環(huán)，環(huán)上引入堿性取代基，得到呋喃類(lèi)；用噻唑環(huán)置換西咪替丁分子中的咪唑環(huán)、雷尼替丁的呋喃環(huán)，得到了噻唑類(lèi)藥物。將西咪替丁分子中咪唑環(huán)以苯環(huán)置換，側(cè)鏈中的S原子置換成O原子，環(huán)上的堿性取代基用哌啶置換，得到哌啶類(lèi)藥物。吡啶類(lèi)結(jié)構(gòu)完全不同于西咪替丁，分子中的含氮雜環(huán)為吡啶，側(cè)鏈末端的親水性基團(tuán)被含氮雜環(huán)置換。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)典型藥物

化學(xué)名：為1-甲基-2-氰基-3-[2-[[(5-甲基咪唑-4-基)甲基]

硫代]乙基]胍，又名甲氰咪胍。性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，微溶于水。分子結(jié)構(gòu)中有咪唑基及胍基顯弱堿性，可及酸成鹽而溶于水。西咪替丁Cimetidine富馬酸酮替芬藥物化學(xué)穩(wěn)定性：本品固體性質(zhì)較穩(wěn)定，在室溫密閉狀態(tài)下保存5年或加熱至100℃，48小時(shí)未見(jiàn)分解。而水溶液由于分子中具有的氰基結(jié)構(gòu)，可水解生成酰胺，進(jìn)一步水解生成酸，而在此條件下加熱則斷出氰基形成胍類(lèi)。鑒別：本品水溶液加氨水少許和硫酸銅試液可生成藍(lán)灰色沉淀，加過(guò)量氨水沉淀即溶解?？杉耙话愕碾翌?lèi)化合物相區(qū)別。分子結(jié)構(gòu)中有硫原子，經(jīng)灼燒后放出硫化氫，能使醋酸鉛試紙顯黑色（生成黑色硫化鉛），為含硫化合物的鑒別反應(yīng)。西咪替丁富馬酸酮替芬藥物化學(xué)作用：本品為第一代H2受體拮抗劑，臨床用于治療胃及十二指腸潰瘍等。但有抗雄性激素副作用，及雌激素受體有親和力，長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生男子乳腺發(fā)育和陽(yáng)痿等副作用。本品對(duì)細(xì)胞色素P-450（CYP）有抑制作用，故及本品同時(shí)使用的某些藥物將會(huì)出現(xiàn)代謝緩慢、毒性增加的現(xiàn)象。西咪替丁富馬酸酮替芬藥物化學(xué)拓展提高H2受體拮抗劑分子由三個(gè)部分組成，兩個(gè)藥效團(tuán)部分（堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)）和連接他們的中間鏈狀結(jié)構(gòu)部分。堿性芳環(huán)結(jié)構(gòu)。有堿性雜環(huán)或堿性基團(tuán)取代的芳雜環(huán)，如咪唑、呋喃、噻唑、哌啶、堿性基團(tuán)取代的苯環(huán)等。H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

平面極性的基團(tuán)，常見(jiàn)的極性基團(tuán)有：氰胍硝乙烯二胺

氨磺酰脒

異胞嘧啶

硝基吡咯

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)上述兩藥效團(tuán)通過(guò)一條易曲撓旋轉(zhuǎn)的柔性原子鏈聯(lián)接。鏈的長(zhǎng)度為組胺側(cè)鏈的2倍即4個(gè)原子。多數(shù)藥物的鏈結(jié)構(gòu)含有硫原子，增加了柔性，鏈的長(zhǎng)度及拮抗性有關(guān)。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)質(zhì)子泵抑制劑

類(lèi)型

質(zhì)子泵抑制劑按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為苯并咪唑類(lèi)和雜環(huán)并咪唑類(lèi)，前者包括奧美拉唑、蘭索拉唑（Lansoprazole）等，為早期開(kāi)發(fā)的質(zhì)子泵抑制劑。蘭索拉唑抑制胃酸分泌作用比奧美拉唑強(qiáng)2～10倍，治療效果相似，生物利用度高。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

H＋/K＋-ATP酶的生理作用及質(zhì)子泵抑制劑

H＋/K＋-ATP酶分布于胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行，因此H＋/K＋-ATP酶又稱(chēng)為質(zhì)子泵。質(zhì)子泵僅分布在胃壁細(xì)胞，在這一點(diǎn)及H2受體不相同，H2受體還存在于其它器官中。質(zhì)子泵抑制劑為直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H＋/K＋-ATP酶，及興奮胃酸分泌的類(lèi)型、途徑無(wú)關(guān)，因此可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。其中奧美拉唑是第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑，對(duì)各種原因引起的胃酸分泌有強(qiáng)而持久的抑制作用，能使胃和十二指腸潰瘍較快的愈合，比H2受體拮抗劑治愈率高、速度快、不良反應(yīng)少。富馬酸酮替芬藥物化學(xué)典型藥物

化學(xué)名：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰基]-1H-苯并咪唑，又名洛賽克、奧克。性狀：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，易溶于

DMF，溶于甲醇，難溶于水奧美拉唑Omeprazole富馬酸酮替芬藥物化學(xué)旋光性：本品因亞砜基上的硫原子有手性，具光學(xué)活性，藥用品為其外消旋體。穩(wěn)定性：本品不穩(wěn)定，在強(qiáng)酸性水溶液中很快分解；且需避光保存。故本品制劑為腸溶膠囊。藥用鹽：本品分子由苯并咪唑、吡啶結(jié)構(gòu)和連接這兩個(gè)環(huán)系的亞磺?；鶚?gòu)成，為兩性化合物，其鈉鹽可供藥用。

鑒別：本品分子中結(jié)構(gòu)有哌啶環(huán)，故有叔胺的特征性反應(yīng)，及生物堿沉淀劑生成沉淀。奧美拉唑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)作用：本品本身是無(wú)活性的前藥，口服后迅速吸收，由于其為弱堿性，所以能選擇性分布于胃壁細(xì)胞的胞膜和微管囊泡上的低pH的酸性環(huán)境中，經(jīng)H＋催化重排為活性物質(zhì)。本品臨床上用于治療十二指腸潰瘍及胃潰瘍等，愈合較快，治愈率高于H2受體拮抗劑。奧美拉唑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

近年來(lái)，發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺旋桿菌的感染為胃潰瘍病的致病因素之一。幽門(mén)螺旋桿菌的持續(xù)感染是消化性潰瘍病不斷復(fù)發(fā)的主要因素，且是胃癌的誘因。奧美拉唑合并某些抗生素如甲紅霉素、羥氨芐青霉素為二聯(lián)用藥，或再加上甲硝唑、替硝唑?yàn)槿?lián)用藥，能清除或根除幽門(mén)螺旋桿菌感染，加速潰瘍愈合、減輕炎癥，并降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。奧美拉唑的臨床聯(lián)合用藥富馬酸酮替芬藥物化學(xué)拓展提高

經(jīng)過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)奧美拉唑進(jìn)入胃壁細(xì)胞后,受質(zhì)子催化影響，重排轉(zhuǎn)化為次磺酸或次磺酰胺等形式。次磺酰胺是奧美拉唑的活性代謝物，及H+／K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連接的次磺酰胺-酶復(fù)合物。通過(guò)這種共價(jià)結(jié)合方式抑制酶的作用，從而抑制胃酸分泌。該復(fù)合物在pH＜6時(shí)為穩(wěn)定的狀態(tài)。次磺酰胺-H+／K+-ATP酶復(fù)合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸等具有巰基的內(nèi)源性活性物質(zhì)還原得到巰基化合物,再經(jīng)第二次重排反應(yīng)生成硫醚化合物，后者在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為奧美拉唑,形成了循環(huán)過(guò)程。這一體內(nèi)循環(huán)過(guò)程是一個(gè)有趣而特殊的現(xiàn)象，具有很重要的理論意義，使其血藥濃度及其抑酸作用無(wú)相關(guān)性。即使血藥濃度明顯降低，甚至很難測(cè)出時(shí)，其抑制胃酸分泌作用卻持久存在，推究原因應(yīng)和作用機(jī)制有關(guān)。奧美拉唑的體內(nèi)作用過(guò)程富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

消化性潰瘍發(fā)生及粘膜的防御因子減弱有關(guān)，防御因子即粘膜的抵抗力，包括粘液和完整的粘膜上皮細(xì)胞，保證細(xì)胞更新所需的良好營(yíng)養(yǎng)及血液供應(yīng)。在治療潰瘍時(shí)，除了抑制攻擊因子，增強(qiáng)粘膜防御能力和保護(hù)粘膜是治療的另一條有效的途徑。常用的主要藥物有膠體鉍劑和前列腺素。

胃粘膜保護(hù)劑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)相關(guān)鏈接

前列腺素為體內(nèi)一類(lèi)具有廣泛生理活性，作用極強(qiáng)的內(nèi)源性激素。20世紀(jì)60年代后期發(fā)現(xiàn)前列腺素PGE1、PGE2

、PGA對(duì)動(dòng)物和人體的胃酸分泌有很強(qiáng)的抑制作用，并對(duì)細(xì)胞、對(duì)胃粘膜有保護(hù)作用，能防止?jié)兊男纬?。?shí)驗(yàn)證明當(dāng)粘膜缺乏前列腺素時(shí)，會(huì)造成出血、潰瘍和壞死。非甾體抗炎藥，由于抑制了胃粘膜的前列腺素的合成，長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)出血和潰瘍，如預(yù)先給予或同時(shí)給予前列腺素，可以防止出現(xiàn)出血和潰瘍的形成。胃粘膜保護(hù)劑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)重點(diǎn)提示鹽酸苯海拉明的結(jié)構(gòu)、化學(xué)名、理化性質(zhì)馬來(lái)酸氯苯那敏、奧美拉唑的結(jié)構(gòu)、旋光異構(gòu)體、穩(wěn)定性及作用特點(diǎn)鹽酸西替利嗪、富馬酸酮替芬、鹽酸西咪替丁的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)雷尼替丁、法莫替丁的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、類(lèi)型富馬酸酮替芬藥物化學(xué)課程小結(jié)抗過(guò)敏藥和抗?jié)兯幗Y(jié)構(gòu)中引入親水性基團(tuán)分類(lèi)乙二胺類(lèi)、氨基醚類(lèi)、丙胺類(lèi)、三環(huán)類(lèi)、哌嗪類(lèi)、哌啶類(lèi)H1受體拮抗劑典型藥物苯海拉明、馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸西替利嗪、賽庚啶、富馬酸酮替芬抗過(guò)敏藥結(jié)構(gòu)類(lèi)型無(wú)鎮(zhèn)靜作用的H1受體拮抗劑特征①Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，X＝N、CHO、CH，n通常為2；②芳環(huán)及叔氮原子距離為0.5～0.6nm；③芳雜環(huán)Ar1和Ar2不共平面時(shí)，具較大活性；④光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體之間差異活性差別大構(gòu)效關(guān)系組胺受體拮抗劑；過(guò)敏介質(zhì)釋放抑制劑；白三烯拮抗劑；緩激肽拮抗劑抗?jié)兯幍湫退幬锟顾釀?、胃酸分泌抑制劑、胃粘膜保護(hù)劑、消除幽門(mén)螺桿菌藥、胃腸動(dòng)力藥分類(lèi)咪唑類(lèi)、呋喃類(lèi)、噻唑類(lèi)、哌啶類(lèi)、吡啶類(lèi)西咪替丁、鹽酸雷尼替丁作用機(jī)理作用于分泌胃酸的最后環(huán)節(jié)H＋／K＋-ATP酶典型藥物奧美拉唑H2受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類(lèi)型質(zhì)子泵抑制劑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)同步測(cè)試單項(xiàng)選擇題１．屬于咪唑類(lèi)的抗?jié)兯幨牵ǎ?/p>

A．氫氧化鋁B.西咪替丁

C.雷尼替丁D.法莫替?。?組胺H2受體拮抗劑主要用于（）。

A.抗?jié)傿.抗過(guò)敏

C.抗高血壓D.解痙B．西咪替丁A．抗?jié)?/p>

富馬酸酮替芬藥物化學(xué)３．關(guān)于Hl受體拮抗劑構(gòu)效關(guān)系的敘述，正確的是（）。Ａ.光學(xué)異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性

B.結(jié)構(gòu)中兩個(gè)芳環(huán)處于一個(gè)平面時(shí)具有最大的抗組胺活性

C.芳環(huán)及叔氮原子距離為0.5～0.6nmD.幾何異構(gòu)體均顯示相同的抗組胺活性４．富馬酸酮替芬屬于下列哪一類(lèi)抗過(guò)敏藥（）

A.氨基醚類(lèi)B.乙二胺類(lèi)

C.丙胺類(lèi)D.三環(huán)類(lèi)C．芳環(huán)及叔氮原子距離為0.5～0.6nmD.三環(huán)類(lèi)富馬酸酮替芬藥物化學(xué)

５．可用于抗過(guò)敏的藥物是（）

A.西咪替丁B.哌替啶

C.鹽酸苯海拉明D.阿替洛爾

C.鹽酸苯海拉明６．屬于質(zhì)子泵抑制劑的藥物是（）A.鹽酸苯海拉明B.法莫替丁C.奧美拉唑D.西替利嗪C.奧美拉唑富馬酸酮替芬藥物化學(xué)７．具有呋喃結(jié)構(gòu)的藥物是（）。

A.鹽酸西咪替丁B.法莫替丁

C.奧美拉唑D.雷尼替丁

8．能使高錳酸鉀溶液褪色的藥物是（）。

A.馬來(lái)酸氯苯那敏B.西咪替丁

C.雷尼替丁D.苯海拉明D.雷尼替丁A.馬來(lái)酸氯苯那敏富馬酸酮替芬藥物化學(xué)多項(xiàng)選擇題１．Hl受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型有（）。