3.4區(qū)塊鏈的技術(shù)原理與特點摘要：歐盟國家、美國和中國建立了各具特點的藥品追溯體系。歐盟國家建立了統(tǒng)一的藥品驗證系統(tǒng)，美國采用藥品全流程追溯模式，我國曾采用藥品電子監(jiān)管碼系統(tǒng)，但現(xiàn)已暫停使用，更加完善的藥品追溯體系亟待建立。區(qū)塊鏈技術(shù)已從金融領(lǐng)域延伸到實體領(lǐng)域，并在抗疫物資供應(yīng)鏈管理中發(fā)揮作用?，F(xiàn)通過研究國內(nèi)外藥品追溯體系的建設(shè)歷程及區(qū)塊鏈技術(shù)的特點，就區(qū)塊鏈技術(shù)在藥品追溯體系構(gòu)建中的應(yīng)用前景展開分析，以期為保障藥品供應(yīng)鏈的完整性與安全性提供有益方案。關(guān)鍵詞：區(qū)塊鏈，用藥安全，藥品追溯體系，應(yīng)用前景基金項目：2020年度西南醫(yī)科大學(xué)—西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院聯(lián)合項目(西南醫(yī)大科[2020]6號，2020XYLH-107)保障人民用藥安全是國家推進健康中國建設(shè)的重要內(nèi)容，假藥的流通是影響患者安全的潛在因素[1]，確保藥品供應(yīng)鏈的完整性和安全性是醫(yī)療服務(wù)面臨的最復(fù)雜和最具挑戰(zhàn)性的問題之一[2]?！褒R二藥”“欣弗”“問題疫苗”等事件對人民的身心健康造成了巨大傷害，同時也暴露了我國藥品追溯和監(jiān)管環(huán)節(jié)的短板?！吨腥A人民共和國疫苗管理法》和《中華人民共和國藥品管理法》于2019年相繼頒布與修訂，堅決貫徹黨中央有關(guān)藥品安全的“四個最嚴”精神，明確國家建立健全藥品追溯制度的各參與方及其責(zé)任：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門負責(zé)制定統(tǒng)一的藥品追溯標(biāo)準和規(guī)范，藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)及經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機構(gòu)均為建立并實施藥品追溯制度的責(zé)任方[3]，確保藥品“來源可查”“去向可追”“責(zé)任可究”。區(qū)塊鏈技術(shù)作為近年來國家大力倡導(dǎo)的新興技術(shù)，已在物聯(lián)網(wǎng)、產(chǎn)品溯源、供應(yīng)鏈管理等領(lǐng)域逐步得到較好的應(yīng)用，本研究就其在藥品追溯領(lǐng)域的應(yīng)用前景進行分析。1歐美國家藥品追溯體系的建設(shè)和發(fā)展2006年2月，歐洲制藥工業(yè)協(xié)會聯(lián)合會(EFPIA)與藥品供應(yīng)鏈上的利益相關(guān)方合作建立了歐洲藥品驗證系統(tǒng)(EMVS)，以此作為歐盟范圍內(nèi)通用的藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)，并共同管理[4]。該系統(tǒng)利用二維矩陣碼作為信息載體，采用“配藥點驗證”模式運行。2008年9月，歐盟成立了專門的EMVS系統(tǒng)指導(dǎo)委員會，以推行藥品電子監(jiān)管制度。2009—2010年，EFPIA在瑞典于斯德哥爾摩實施EMVS試點項目，取得了較好的效果[5]。2011年7月，歐盟頒布《歐盟反偽造藥品指令》，要求為在歐盟境內(nèi)流通的每一單位藥品建立安全檔案，且其真實性必須可供驗證[6]，此外，還建立了歐盟國家通行的數(shù)據(jù)庫。歐盟藥品電子監(jiān)管系統(tǒng)的實施以該法案為法律基礎(chǔ)，且仍在執(zhí)行中。2007年9月，美國頒布實施《食品藥品管理修正法案》(FDAAmendmentsActs，F(xiàn)DAAA)，要求制訂標(biāo)準化數(shù)碼標(biāo)識，用于處方藥追溯系統(tǒng)[7]，試圖便捷高效識別藥品、驗證藥品以及追溯藥品，為處方藥“一物一碼”追溯體系的形成提供了制度保障。2013年11月，奧巴馬總統(tǒng)簽署頒布《藥物供應(yīng)鏈安全法案》(theDrugSupplyChainSecurityAct，DSCSA)，要求藥品采取“全過程追溯”模式，供應(yīng)鏈上的所有生產(chǎn)商、分銷商、批發(fā)商等對藥品通過產(chǎn)品識別碼進行序列化管理，國家藥品編碼 (NDC)和標(biāo)準化數(shù)碼標(biāo)識(SNI)采用無線射頻識別(RFID)標(biāo)簽進行展現(xiàn)，該法案自2015年1月至2023年11月逐步實施[8-9]。2我國藥品追溯體系的建設(shè)歷程和現(xiàn)狀2006年，原國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)啟動麻醉藥品和精神藥品電子監(jiān)管政策，并陸續(xù)將麻醉藥品和精神藥品、小包裝原料藥、中藥注射劑、血液制品、疫苗及基本藥物全部納入電子監(jiān)管。2012年2月27日，SFDA發(fā)布《2011—2015年藥品電子監(jiān)管工作規(guī)劃》，要求在2015年年底前將藥品全品種和全過程納入電子監(jiān)管[10]。2015年1月4日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)發(fā)布“1號公告”，要求截至2015年12月31日，將境內(nèi)全部藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)、進口藥品制藥廠商、藥品批發(fā)和零售企業(yè)納入中國藥品電子監(jiān)管網(wǎng)，對已賦碼藥品“見碼必掃”[11]。電子監(jiān)管碼的實施推進了藥品追溯和監(jiān)管的發(fā)展，但在一定程度上也增加了企業(yè)的運行成本，同時，由于追溯數(shù)據(jù)由“阿里健康”管理和運維，其透明性和安全性引發(fā)了業(yè)界的擔(dān)憂和質(zhì)疑[12]。2016年2月，CFDA在其官網(wǎng)發(fā)布《關(guān)于暫停執(zhí)行2015年1號公告藥品電子監(jiān)管有關(guān)規(guī)定的公告(2016年第40號)》，明確指出暫停藥品電子監(jiān)管碼，并于9月正式出臺《關(guān)于推動食品藥品生產(chǎn)經(jīng)營者完善追溯體系的意見》，宣布應(yīng)以企業(yè)為主體建設(shè)藥品追溯體系，這標(biāo)志著藥品電子監(jiān)管正式結(jié)束[13]。同年12月，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革規(guī)劃》，在重點任務(wù)描述中強調(diào)“要建立完善藥品信息追溯體系，形成全品種、全過程完整追溯與監(jiān)管鏈條”[14-15]。2017年2月，商務(wù)部等7部門印發(fā)《關(guān)于推進重要產(chǎn)品信息化追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)意見》，就推進重要產(chǎn)品信息化追溯體系建設(shè)工作展開部署，要求發(fā)揮企業(yè)主體作用、注重產(chǎn)品追溯實效、建立科學(xué)推進模式，力爭到2020年建成重要產(chǎn)品信息化追溯體系[16]。2018年11月，國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)發(fā)布《關(guān)于藥品信息化追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)意見》，要求落實企業(yè)的主體責(zé)任，加快藥品信息化追溯體系建設(shè)進程，強化信息互通共享，實現(xiàn)“全品種、全過程”“一物一碼，物碼同追”[17]，提高藥品質(zhì)量安全保障水平。2019年4月19日，NMPA發(fā)布《藥品信息化追溯體系建設(shè)導(dǎo)則》和《藥品信息追溯碼編碼要求》，提供了藥品信息化追溯體系的基本架構(gòu)(圖1)，進一步明確了建設(shè)原則、標(biāo)準和要求，對藥品信息化追溯體系、藥品追溯協(xié)同服務(wù)平臺、藥品追溯碼、藥品標(biāo)識碼、生產(chǎn)標(biāo)識碼等相關(guān)術(shù)語和定義進行了解釋[18]。藥品上市許可持有人、生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、使用單位、監(jiān)管部門、消費者為參與方。3區(qū)塊鏈技術(shù)簡介3.1區(qū)塊鏈的定義2008年，Bitcoin：APeer-to-PeerElectronicCashSystem由SatoshiNakamoto學(xué)者發(fā)表，被認為是區(qū)塊鏈的奠基性論文。然而目前，業(yè)界并沒有公認的區(qū)塊鏈定義。區(qū)塊鏈既是一種鏈式數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)，也是一種分布式賬本，其數(shù)據(jù)區(qū)塊按照時間順序相連組合，并由密碼學(xué)方式保證其不可篡改和不可偽造[19]。3.2區(qū)塊鏈的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)區(qū)塊鏈的每個區(qū)塊由區(qū)塊頭和區(qū)塊體組合而成，前者主要包括上一個區(qū)塊的哈希值、本區(qū)塊體的哈希值、時間戳和Merkle樹根數(shù)據(jù)等，后者主要包括經(jīng)過驗證的、區(qū)塊創(chuàng)建過程中產(chǎn)生的交易數(shù)據(jù)。3.3區(qū)塊鏈的層級結(jié)構(gòu)區(qū)塊鏈層級結(jié)構(gòu)自下而上依次是數(shù)據(jù)層、網(wǎng)絡(luò)層、共識層、激勵層、合約層、應(yīng)用層[19-20]。數(shù)據(jù)層是不可篡改的、分布式存儲的數(shù)據(jù)庫，包括區(qū)塊數(shù)據(jù)、鏈式結(jié)構(gòu)、時間戳、公私鑰數(shù)據(jù)等；網(wǎng)絡(luò)層可實現(xiàn)區(qū)塊鏈網(wǎng)絡(luò)節(jié)點之間的信息交互；共識層主要封裝了各類共識機制算法，也是區(qū)塊鏈社區(qū)的治理機制；激勵層主要包括激勵機制和分配機制；合約層是區(qū)塊鏈可編程的基礎(chǔ)；應(yīng)用層是區(qū)塊鏈的各種應(yīng)用場景和案例。區(qū)塊鏈主要核心技術(shù)有分布式記賬、加密算法、智能合約及共識機制等，其數(shù)據(jù)具有去中心化、公開透明、防止篡改、完整真實、可追溯等特點。3.4.1分布式賬本“中心化”網(wǎng)絡(luò)記賬是傳統(tǒng)數(shù)據(jù)庫采用的記賬模式，其數(shù)據(jù)讀寫權(quán)限僅掌握在一個中心節(jié)點或少數(shù)幾個中心節(jié)點，容易被私自篡改，而區(qū)塊鏈采用“去中心化”的P2P網(wǎng)絡(luò)技術(shù)，每個節(jié)點有相同的網(wǎng)絡(luò)權(quán)力，全網(wǎng)共享賬本，為分布式記賬方法[20-21]，由全體節(jié)點共同監(jiān)督，無法隨意篡改，提高了網(wǎng)絡(luò)安全性。3.4.2非對稱加密非對稱加密算法是指用戶利用公鑰密鑰和私有密鑰對數(shù)據(jù)存儲和傳輸進行加密和解密。密鑰對生成于密鑰生成算法，公鑰密鑰是公開的，私有密鑰是非公開的，公鑰密鑰加密的原數(shù)據(jù)只有與之相匹配的私有密鑰才能解密。用戶使用私有密鑰生成簽名，其他節(jié)點可使用公鑰密鑰驗證簽名的正確性，如果沒有私有密鑰，用戶無法偽造簽名。3.4.3智能合約智能合約的作用在于保障節(jié)點之間的權(quán)利和義務(wù)，及對合約執(zhí)行情況的判定，適用于各種程序化規(guī)則的情景和領(lǐng)域。3.4.4共識機制共識機制是一種數(shù)學(xué)算法，在區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的不同節(jié)點之間建立信任及獲取權(quán)益。各節(jié)點通過一定的共識機制選取具有打包交易權(quán)限的區(qū)塊節(jié)點，該節(jié)點需要將新區(qū)塊的前一個區(qū)塊的哈希值、當(dāng)前時間戳、一段時間內(nèi)發(fā)生的有效交易及其Merkle樹根值等內(nèi)容打包成一個區(qū)塊，向全網(wǎng)廣播[19]。3.5區(qū)塊鏈的類型根據(jù)應(yīng)用場景和設(shè)計體系，區(qū)塊鏈系統(tǒng)一般分為3類：公有鏈、私有鏈及聯(lián)盟鏈，從本質(zhì)上講，聯(lián)盟鏈屬于私有鏈，只是私有化程度不同。公有鏈中的各個節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中均可自由加入或者退出，并參與鏈上數(shù)據(jù)的讀寫，網(wǎng)絡(luò)中無任何中心化的服務(wù)端節(jié)點；聯(lián)盟鏈中的各個節(jié)點通過授權(quán)可加入和退出網(wǎng)絡(luò)；私有鏈的各個節(jié)點由內(nèi)部控制寫入權(quán)限，選擇性地對外開放讀取權(quán)限，視實際需求而定[22]。3.6區(qū)塊鏈的應(yīng)用場景我國區(qū)塊鏈技術(shù)創(chuàng)新發(fā)展逐步成熟，區(qū)塊鏈產(chǎn)業(yè)規(guī)模不斷擴大，已經(jīng)從金融領(lǐng)域發(fā)展到實體經(jīng)濟，如產(chǎn)品溯源、物聯(lián)網(wǎng)、供應(yīng)鏈管理等[23]。趙曉明[20]認為，區(qū)塊鏈技術(shù)能確保藥品信息真實、安全和不被篡改，進而保障藥品的合法性和安全性。胡卿漢等[24]研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)塊鏈技術(shù)的特性與緊急物資供應(yīng)管理高度契合，能為抗疫緊急物資供應(yīng)鏈管理提供有益方案。4區(qū)塊鏈技術(shù)在藥品追溯體系構(gòu)建中的應(yīng)用4.1區(qū)塊鏈技術(shù)應(yīng)用在藥品追溯體系中的優(yōu)勢我國藥品生產(chǎn)、流通環(huán)節(jié)存在的數(shù)據(jù)造假、信息封閉、監(jiān)管不力等問題，一個重要原因就是傳統(tǒng)醫(yī)藥防偽溯源系統(tǒng)的所有數(shù)據(jù)都儲存在中心數(shù)據(jù)庫內(nèi)，溯源認證采用中心記賬模式，數(shù)據(jù)在上傳、存儲、查詢等一系列操作中有被篡改的可能[25]。而區(qū)塊鏈技術(shù)無須中介參與，就能在互不信任或弱信任參與者之間維持不可篡改的分布式記錄賬本，使其在藥品追溯領(lǐng)域至少具有以下優(yōu)勢：1)去中心化與分布式存儲特性保證了藥品數(shù)據(jù)的公開透明性和完整可靠性；2)可追溯與數(shù)據(jù)防篡改的特點可有效解決藥品供應(yīng)鏈中的假藥劣藥問題；3)防篡改與時間戳的特點可實現(xiàn)舉證和追責(zé)，解決藥品市場各參與方的糾紛[21]。4.2藥品在區(qū)塊鏈系統(tǒng)中的追溯流程利用區(qū)塊鏈技術(shù)對藥品進行身份認證和流轉(zhuǎn)過程記錄，為每個單包裝藥品建立唯一電子身份碼，用來記錄其屬性并存放至區(qū)塊鏈中，同時，其來源出處、流轉(zhuǎn)歷史記錄、歸屬地都會被忠實地記錄在鏈，一旦發(fā)生非法交易活動或欺詐造假行為，都能被及時發(fā)現(xiàn)。具體追溯流程如下：生產(chǎn)企業(yè)按照相關(guān)規(guī)定對藥品進行編碼和賦碼，并在系統(tǒng)內(nèi)傳遞給流通企業(yè)和銷售終端逐級驗證，銷售終端既可以是醫(yī)療機構(gòu)，也可以是零售藥店。藥品售出后，標(biāo)記為“已售”，并將信息逐級原路反饋至流通企業(yè)和生產(chǎn)企業(yè)，患者對所購藥品可自行掃碼查驗真?zhèn)?，也可以要求售藥機構(gòu)協(xié)助查驗，監(jiān)管者僅提供建立系統(tǒng)的標(biāo)準和監(jiān)管產(chǎn)品信息，不參與系統(tǒng)的實際建設(shè)和維護，系統(tǒng)管理員負責(zé)系統(tǒng)的日常運維[26-28]。系統(tǒng)內(nèi)的聯(lián)盟成員可以隨時查閱任何時間段所需的數(shù)據(jù)，如此一來，產(chǎn)品流向一目了然，真實可靠，能有效防偽。見圖2。2016年12月，國務(wù)院印發(fā)《“十三五”國家信息化規(guī)劃》，首次提及區(qū)塊鏈，并明確提出加強區(qū)塊鏈等新技術(shù)的創(chuàng)新、試驗和應(yīng)用。相關(guān)行業(yè)、國家和國際標(biāo)準也在加速制定中，解決區(qū)塊鏈的關(guān)鍵技術(shù)標(biāo)準問題，促進區(qū)塊鏈產(chǎn)業(yè)生態(tài)化發(fā)展。區(qū)塊鏈技術(shù)被認為是互聯(lián)網(wǎng)之后的顛覆式創(chuàng)新，極有可能在世界范圍內(nèi)引起一場全新的技術(shù)和產(chǎn)業(yè)革新。美國、日本、英國等國家對區(qū)塊鏈的發(fā)展給予高度關(guān)注，積極探索并推動其應(yīng)用。我國區(qū)塊鏈產(chǎn)業(yè)正處于高速發(fā)展階段，已在多個領(lǐng)域中得到推廣應(yīng)用，同樣能為藥品追溯體系的構(gòu)建，實現(xiàn)全品種、全過程的追溯與監(jiān)管提供有益參考文獻：[1]馮霄嬋，楊璐瑤，楊悅.美國藥品信息追溯與安全保障體系研究[J].中國藥學(xué)雜志，2019，54(11)：934-940.[2]MackeyTK,LiangBA,YorkP,etal.Counterfeitdrugpenetrationintogloballegitimatemedicinesupplychains:aglobalassessment[J].AmJTropMedHyg,2015,92(6Suppl):59-67.[3]馮濤.中華人民共和國藥品管理法[EB/OL].(2019-08-26)[2020-11-20]./npc/c30834/201908/26a6b28dd83546d79d17f90c62e59461.shtml.[4]沈靜遠，梁毅.藥品供應(yīng)鏈安全框架下的國內(nèi)外藥品追溯體系研究[J].中國藥事，2017，31(11)：1263-1269.()[5]丁錦希，陸慧，孟立立，等.歐盟藥品電子監(jiān)管制度及其啟示[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2012，43(8)：718-724.[6]OgdenJ.ImplementingtheEUfalsifiedmedicinesdirective[J].Prescriber,2019,30(3):30-33.[7]顏江瑛.美國FDA近年重大變革綜述[J].中國食品藥品監(jiān)管，2014(2)：46-51.[8]FDA.DrugSupplyChainSecurityAct(DSCSA)[EB/OL].(2013-11-27)[2020-11-20]./drugs/drug-supply-chain-integrity/drug-supply-chain-security-act-dscsa.[9]胡澤利.我國藥品信息追溯體系建設(shè)存在的問題及對策研究[J].中國藥房，2019，30(22)：3025-3029.[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)2011-2015年藥品電子監(jiān)管工作規(guī)劃的通知(國食藥監(jiān)辦[2012]64號)[EB/OL].(2012-02-29)[2020-09-20]./zwgk/2012-02/29/content_2079079.htm.[11]國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)全面實施藥品電子監(jiān)管有關(guān)事宜的公告(2015年第1號)[EB/OL].(2015-1-4)[2020-11-20]./xxgk/ggtg/qtggtg/20150104120001991.html.[12]陳奕搏，王岳.藥品電子監(jiān)管碼的廢與存[J].中國衛(wèi)生，2016(3)：94-95.[13]劉瓊，應(yīng)徐頡，張明勝，等.國際化趨勢下中國藥品追溯性發(fā)展分析與展望[J].今日藥學(xué)，2019，29(4)：278-282.[14]國家藥品監(jiān)督管理局.總局關(guān)于推動食品藥品生產(chǎn)經(jīng)營者完善追溯體系的意見(食藥監(jiān)科[2016]122號)[EB/OL].(2016-9-27)[2020-09-20]./xxgk/fgwj/gzwj/gzwjzh/20160927193101542.html.[15]新華社.國務(wù)院印發(fā)《“十三五”深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革規(guī)劃》[EB/OL].(2017-01-09)[2020-11-20]./politics/2017-01/09/c_1120274874.htm.[16]商務(wù)部，工業(yè)和信息化部，公安部，等.關(guān)于推進重要產(chǎn)品信息化追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)意見[商秩發(fā)(2017)53號][EB/OL].(2017-02-16)[2020-09-20]./article/b/d/201702/20170202521675.shtml.[17]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于藥品信息化追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)意見[EB/OL].(2018-10-31)[2020-11-20]./zhengce/zhengceku/2018-12/31/content_5434073.htm.[18]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于發(fā)布《藥品信息化追溯體系建設(shè)導(dǎo)則》《藥品追溯碼編碼要求》兩項信息化標(biāo)準的公告(2019年第32號)[EB/OL].[2019-04-19][2020-09-20]./hudong/biaozhun/xxhbzh/20190428164801603.html.[19]