準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義乳腺癌的基因芯片的檢測已經(jīng)逐漸普遍了，這將會使我們對乳腺癌的分子機(jī)制有更深入的了解，從而可以進(jìn)行更加個體化的治療。應(yīng)用DNA微集陣列，按照各個乳腺腫瘤基因表達(dá)的特點(diǎn)（細(xì)胞表型）將乳腺癌的分子亞型分為5種，為luminalA/B(ER+)ERBB2+,basal-like,normal-like亞類。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義

分子亞型免疫表型特征及治療LuminalA型ER和（或）PR（＋），HER-2（－），Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)＜14%。該型化療效果差，以內(nèi)分泌治療為主LuminalB型①

ER和（或）PR（＋），HER-2（－），Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)≥14%；②

ER和（或）PR（＋），HER-2（＋），Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)不限。該型需要內(nèi)分泌治療＋化療＋抗HER-2靶向治療Erb-B2(HER-2)過度表達(dá)型ER和PR（－），HER-2（＋）?；煟笻ER-2靶向治療basal-like基底細(xì)胞樣型ER和PR（－），HER-2（－）。治療以化療為主normal-like亞類正常乳腺樣型免疫表型為ER

（-）、PR

（-）和HER-2

（-）；同時基底上皮分子標(biāo)志物CK5/6、CK17、表皮生長因素受體（EGFR）等陰性表達(dá)，normal-like型對化療最不敏感。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminalsubtype（管腔型）ER陽性的腫瘤組織很多高表達(dá)基因和乳腺luminalepithelialcell（導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞）表達(dá)的一樣（因此得出luminal亞類的名稱）。該亞類的腫瘤表達(dá)luminalepithelialcell成分，包括表達(dá)luminal的細(xì)胞角蛋白8/18，ER，以及ER相關(guān)基因如細(xì)胞周期細(xì)胞周期蛋白D1。低于20％Luminal亞類有TP53基因的突變，而且luminal亞類的組織分級常常是I級（分化良好），而且至少有l(wèi)uminalA和luminalB兩類，雖然luminalA和luminalB都是激素受體表達(dá)陽性，二者卻有不同的特征，總體來說，luminalA比luminalB有更高的ER相關(guān)基因的表達(dá)和更低的增殖相關(guān)基因的表達(dá)。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型免疫表型特征及治療

ER和（或）PR

（＋），HER-2

（－），Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)＜

14%。該型化療效果差，以內(nèi)分泌治療為主。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌免疫表型的特點(diǎn)

Luminal

A型除了高表達(dá)ER、PR外，還表達(dá)TF3、GATA3、XBP1、HNF3A、轉(zhuǎn)錄因子FOXA1、ADH1B等，屬于內(nèi)分泌治療敏感的腫瘤亞型。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的內(nèi)分泌治療

Luminal

A型在免疫組織化學(xué)分型中所占比例最高，只要ER

（＋）或PR

（＋）的乳腺癌患者，無論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否行輔助或新輔助化療，在術(shù)后均應(yīng)考慮內(nèi)分泌治療。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南指出，ER或PR陽性細(xì)胞數(shù)≥1%均認(rèn)為ER

（＋）或PR

（＋），有內(nèi)分泌治療指征；并且建議，ER

（＋）浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)或是否應(yīng)用了輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的內(nèi)分泌治療他莫昔芬曾是ER

（＋）乳腺癌內(nèi)分泌治療的金標(biāo)準(zhǔn)，且5年他莫昔芬治療是其標(biāo)準(zhǔn)治療。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的內(nèi)分泌治療新研究及長期隨訪結(jié)果的問世，他莫昔芬金標(biāo)準(zhǔn)治療的地位受到了芳香化酶抑制劑治療的挑戰(zhàn)，這3項研究結(jié)果都顯示了芳香化酶抑制劑在絕經(jīng)后婦女的治療中優(yōu)于他莫昔芬。Davies等發(fā)布ATLAS臨床試驗結(jié)果，證實10年他莫昔芬內(nèi)分泌治療優(yōu)于5年。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的輔助化療按照免疫組織化學(xué)分型定義，luminal

A型乳腺癌Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)＜14%，表明該亞型腫瘤對化療非常不敏感，多數(shù)不需要進(jìn)行輔助化療或新輔助化療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義

化療選擇

luminal

A型早期乳腺癌中雖經(jīng)正規(guī)內(nèi)分泌治療，不過仍有部分出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，表明這部分患者可能存在治療不足，若對所有患者進(jìn)行輔助化療，則有相當(dāng)一部分將存在過度化療的問題。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的輔助化療

根據(jù)專家共識（乳腺癌圣加侖共識）：luminal

A型乳腺癌患者若具備腫瘤較大（超過5

cm）、組織學(xué)分級3級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多于4枚、有脈管癌栓等高危因素，可考慮術(shù)后進(jìn)行規(guī)范的輔助化療，化療后進(jìn)行內(nèi)分泌治療。

準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的輔助化療2015

NCCN（美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）指南對該亞型的輔助化療進(jìn)一步進(jìn)行了規(guī)范：（1）、在激素受體陽性、HER-2陰性乳腺癌的輔助治療方案中，伴有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，需要進(jìn)行化療和內(nèi)分泌治療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型乳腺癌的輔助化療（2）、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤≤0.5

cm者只需行內(nèi)分泌治療，腫瘤＞0.5

cm者進(jìn)行21基因檢測分析復(fù)發(fā)風(fēng)險評分。風(fēng)險評分＜18分者為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險，只需進(jìn)行內(nèi)分泌治療；風(fēng)險評分18～30分者為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險，內(nèi)分泌治療±化療，其能否從化療中獲益尚無定論；風(fēng)險評分≥31分者為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險，需要化療＋內(nèi)分泌治療，且患者能夠從輔助化療中獲益。未進(jìn)行21基因檢測分析者可考慮內(nèi)分泌治療±化療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療2015

NCCN指南中指出，除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療仍是內(nèi)分泌敏感型乳腺癌治療的首選。由于luminal

A型乳腺癌對化療不敏感，腫瘤復(fù)發(fā)后仍首選更改方案的內(nèi)分泌治療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

A型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的治療原則上無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者在一線解救治療時仍以內(nèi)分泌治療為主，如果進(jìn)展較快同時伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，可首選進(jìn)行全身化療，疾病控制后內(nèi)分泌治療維持。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型

乳腺癌免疫表型特點(diǎn)Luminal

B型在臨床上主要免疫表型特征表現(xiàn)為ER

（＋）和（或）PR

（＋），HER-2（＋）或Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)≥14%。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的治療luminal

B型由于HER-2基因擴(kuò)增或細(xì)胞增殖活躍，對化療的敏感性明顯高于luminal

A型乳腺癌。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的治療Hugh等在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，多西他賽＋吡柔比星＋環(huán)磷酰胺（TAC）方案能夠比傳統(tǒng)5-氟尿嘧啶＋表阿霉素＋環(huán)磷酰胺（FEC）方案使ER陽性患者獲益，但僅限于同時伴有HER-2陽性或Ki-67陽性細(xì)胞數(shù)較高的患者（Luminal

B型）。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的治療2015NCCN指南建議對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的luminal

B型患者，如果腫瘤直徑≤0.5

cm者可以單用內(nèi)分泌治療，腫瘤直徑～1.0

cm者需要內(nèi)分泌治療＋靶向治療±化療，腫瘤直徑大于1.0

cm者行內(nèi)分泌治療＋靶向治療＋化療；而伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，無論腫瘤大小均需聯(lián)合內(nèi)分泌治療、化療和靶向治療。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的內(nèi)分泌治療luminal

B型患者采用內(nèi)分泌治療的療效明顯差于luminal

A型者。Benz等在體外試驗中報道了HER-2陽性的MCF-7細(xì)胞存在雌激素依賴但對三苯氧胺耐藥，機(jī)制可能是干擾他莫昔芬在細(xì)胞ER作用并影響細(xì)胞傳導(dǎo)。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的內(nèi)分泌治療Ellis等分析一項Ⅲ期臨床研究的結(jié)果表明，luminal

B

型乳腺癌患者采用芳香化酶抑制劑類藥物進(jìn)行內(nèi)分泌治療，其有效率高達(dá)88%，對絕經(jīng)后luminal

B型患者應(yīng)首選芳香化酶抑制劑，絕經(jīng)前患者應(yīng)在促性激素釋放激素類似物的基礎(chǔ)上加芳香化酶抑制劑治療。根據(jù)NCCN指南，luminal

B型乳腺癌無論任何分期均需進(jìn)行內(nèi)分泌治療，同時聯(lián)合針對HER-2的靶向治療才能獲得最好療效。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義

Luminal

B型乳腺癌的新輔助治療對于腫瘤分期較晚，需要通過降期達(dá)到手術(shù)條件，有保乳要求的患者常需經(jīng)新輔助化療達(dá)到保乳的條件，同時多項臨床研究證實經(jīng)新輔助化療后達(dá)到病理完全緩解（pCR）的患者預(yù)后將明顯得到改善，因此希望通過新輔助化療達(dá)到pCR也是臨床醫(yī)生追求的目標(biāo)之一。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義Luminal

B型乳腺癌的新輔助治療但臨床研究證實，luminal型患者新輔助化療總體pCR率并不高，約6%～12%，但由于luminal

B型乳腺癌增殖特點(diǎn)與luminal

A型乳腺癌的差異，luminal

B型可能通過新輔助化療較luminal

A型獲得更好的療效。經(jīng)過紫杉類與蒽環(huán)類聯(lián)合新輔助化療后，luminal

A型的pCR率為10.3%，luminal

B型的pCR率達(dá)到25%，luminal

B型新輔助化療后效果顯著優(yōu)于luminal

A型。而luminal

B型乳腺癌中HER-2陽性者在新輔助化療時同時聯(lián)合抗HER-2靶向治療能夠進(jìn)一步大幅度提高pCR率，NOAH試驗

的初步結(jié)果表明，聯(lián)合曲妥珠單抗可以將HER-2過表達(dá)乳腺癌的pCR率從單用化療藥物的20%提高到39%。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2過度表達(dá)陽性型乳腺癌特點(diǎn)HER-2過度表達(dá)陽性型是以ER

（-）、PR

（-）、HER-2

（＋）為免疫表型特征，高表達(dá)HER-2及HER-2相關(guān)基因包括GRB7、TRAP100等，該型約占女性乳腺癌的10%～25%

。HER-2陽性型乳腺癌增殖活躍，腫瘤惡性程度高，腫瘤分級差，曾經(jīng)作為乳腺癌不良預(yù)后預(yù)測因子，但隨著抗HER-2靶向治療藥物的不斷出現(xiàn)，HER-2陽性型乳腺癌預(yù)后大大改善，目前已不再作為獨(dú)立預(yù)后預(yù)測因子。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2陽性過度表達(dá)型乳腺癌的輔助化療與靶向治療

HER-2陽性型由于ER、PR低表達(dá)或無表達(dá)，對內(nèi)分泌治療無效，臨床上治療以化療及抗HER-2靶向治療為主。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2過度表達(dá)陽性型乳腺癌的輔助化療CALGB9344試驗結(jié)果提示，HER-2陽性型乳腺癌從以紫杉類為基礎(chǔ)的輔助化療中有顯著的生存獲益。press等臨床研究提示，HER-2過表達(dá)可以作為以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)輔助化療療效的預(yù)測指標(biāo)。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2過度表達(dá)陽性型乳腺癌的輔助化療與靶向治療NSABP

B-31

、BCIRG-006

、HERA

等多個大型臨床試驗證實HER-2陽性型乳腺癌在術(shù)后輔助化療基礎(chǔ)上接受1年靶向治療作為HER-2陽性型乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2陽性過度表達(dá)型乳腺癌的輔助化療與靶向治療目前常用的化療聯(lián)合靶向治療方案有紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗（AC-TH）及不含蒽環(huán)類的多西紫杉醇＋卡鉑＋曲妥珠單抗（TCH），這兩組無病生存率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其他抗HER-2靶向藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗等在術(shù)后輔助治療中尚未取得有效陽性結(jié)果，目前尚不推薦應(yīng)用。在HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中，2013

ASCO會議公布NOAH試驗新輔助治療結(jié)果，化療聯(lián)合靶向聯(lián)合治療組的pCR率為43%，單用化療組的pCR率為22%；5年無病生存率聯(lián)合治療組為57.5%，單用化療組為43.3%

［22］。Baselga等［32］發(fā)布Neo-ALTTO試驗結(jié)果，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼組pCR率為24.7%，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗組pCR率為29.5%，紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗加拉帕替尼組pCR率為51.3%，雙靶向治療組pCR率顯著高于單靶向組。因此，HER-2陽性型乳腺癌新輔助治療中推薦使用含曲妥珠單抗的治療方案，但由于蒽環(huán)類藥物與曲妥珠單抗的協(xié)同心臟毒性作用，盡量避免二者同步使用，在新輔助治療中如果同時使用，應(yīng)在嚴(yán)密觀察下使用，同時不要聯(lián)合同步使用超過4個周期。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義HER-2陽性型晚期乳腺癌的治療HER-2陽性型乳腺癌提示高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，目前針對HER-2陽性型晚期乳腺癌，輔助治療未使用過抗HER-2治療的患者，化療聯(lián)合曲妥珠單抗是解救治療的一線首選方案，卡培他濱聯(lián)合拉帕替尼可作為HER-2陽性腦轉(zhuǎn)移患者的一線治療方案。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義三陰乳腺癌（TNBC）免疫表型特點(diǎn)TNBC包括：basal-like（基底細(xì)胞樣）、normal-like(正常乳腺樣)

2個亞型。免疫表型為ER

（-）、PR

（-）和HER-2

（-），TNBC約占女性乳腺癌的10%～20%

。同時高表達(dá)基底上皮分子標(biāo)志物CK5/6、CK17、EGFR等，低表達(dá)ER相關(guān)基因以及HER-2相關(guān)基因，大部分有TP53的突變（82%）及較多伴有BRCA1突變。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義basal-like型乳腺癌特點(diǎn)Abd

El-Rehim等研究證實，攜帶遺傳性BRCA1突變?nèi)橄侔┗蛘呔鶠閎asal-like型，basal-like型乳腺癌的重要臨床特征就是預(yù)后較差，多見于青年女性，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移。basal-like型是乳腺癌重要的獨(dú)立預(yù)后判斷因子。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義normal-like型乳腺癌的特點(diǎn)normal-like型乳腺癌，表達(dá)正常脂肪組織基因，腫瘤惡性程度低，預(yù)后較好，但對化療不敏感。準(zhǔn)確的病理報告對乳腺癌個體化治療的關(guān)鍵性指導(dǎo)意義basal-like型與normal-like型乳腺癌的鑒別TNBC預(yù)后的判斷需要鑒定是否屬