發(fā)熱誘導的學齡期兒童難治性

癲癇性腦病兒二科危堅概述早在1961年，Lyon等首次描述了一種不明原因引起的兒童急性難治性癲癇性腦病。隨后，世界范圍內(nèi)陸續(xù)地報道了具有類似特征的散在病例，應用了不同的命名，例如：“伴有復發(fā)性難治性局灶性癲癇的急性腦炎(acuteencephalitiswithrefractory,repetitivepartialseizures，AERRPS)”，“特發(fā)性災難性癲癇性腦病(idiopathiccatastrophicepilepticencephalopathy)”，“假性腦炎引起的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(severerefractorystatusepilepticusowingtopresumedencephalitis)”，“學齡期兒童的惡性癲癇性腦病(devastatingepilepticencephalopathyinschool-agedchildrenDESC)”。這些報道中描述的疾病均有較為一致的臨床特征，如：最常見于兒童，發(fā)熱誘發(fā)，發(fā)熱數(shù)天后出現(xiàn)驚厥發(fā)作，并迅速進展為難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；后不經(jīng)歷靜止期直接出現(xiàn)難治性癲癇。概述發(fā)熱誘導的學齡期兒童難治性癲癇性腦病(fever-inducedrefractoryepilepticencephalopathyinschoolagedchildren)是Nabbout等在他們的文章中首次提出。FIRES是上述英文題目的首字母縮寫，直譯為“火”，這個詞可以很好的反應這一急性、惡性疾病的特征——發(fā)熱和癲癇活動。但FIRES綜合征這一術語最早由vanBaalen等提出，全稱為“學齡期熱性感染反應性癲癇性腦病(febrileinfectionresponsiveepilepticencephalopathiesofschoolage)”，2010年作者將它改為“熱性感染相關性癲癇綜合征(febrileinfection-relatedepilepsysyndrome)”。FIRES的具體發(fā)病機制未明，雖然病原學的檢查均為陰性，但常因為有熱性感染性疾病的征象，而被診斷為“腦炎”。從首次報道至今，關于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診治方法有了顯著的進步，但是這種兒童期出現(xiàn)的嚴重的腦部疾病仍無有效的治療手段。FIRES已成為近年來引起世界范圍內(nèi)廣泛關注與重視的兒童腦部疾病之一。相關定義癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)：持續(xù)頻繁的癲癇發(fā)作形成的一個固定的狀態(tài)，在美國癲癇基金會的指南中，持續(xù)癲癇發(fā)作30分鐘以上，或連續(xù)癲癇發(fā)作、發(fā)作間期意識不能完全恢復者可診斷為SE。30分鐘是SE誘導神經(jīng)損傷和耐藥的關鍵時間。有研究表明，若癲癇發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，沒有適當?shù)闹贵@治療很難自行緩解，因此為了強調(diào)其早期處理的重要性，近年來SE的時間定義縮短至5分鐘。國外通常將SE劃分三個階段，分別為早期SE(impendingstatusepilepticus)、完全的SE(establishedstatusepilepticus)、難治性SE(refractorystatusepilepticus，RSE)。早期SE的定義為連續(xù)或間斷癲癇發(fā)作持續(xù)超過5分鐘，癲癇發(fā)作間期意識未完全恢復。此階段應該按照sE來治療，以防止癲癇發(fā)作時間延長帶來的不良后果，但是有相當大比例的患者會在出現(xiàn)SE后不久停止發(fā)作。完全的SE定義為臨床癲癇發(fā)作或腦電圖癲癇波超過30分鐘，發(fā)作間期無意識恢復。相關定義難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)：難治性SE至今還沒有一致的定義，一般指經(jīng)過一種苯二氮卓類及一種其他一線藥物充分治療，SE仍無明顯改善，發(fā)作持續(xù)超過30-60分鐘者。難治性癲癇：國際抗癲癇聯(lián)盟就難治性癲癇的定義提出了一個的全球共識，將難治性癲癇定義為經(jīng)過至少2種可以耐受、選擇合理、正確使用的抗癲癇藥物在正規(guī)足療程治療后癲癇發(fā)作不能控制。最小意識狀態(tài)：病人有嚴重的意識改變，但其行為表現(xiàn)證明對自身和周圍環(huán)境具有很小但有明確認知的一種狀態(tài)。最小意識狀態(tài)的診斷必須基于以下一種或多種行為反復或持續(xù)存在，以證明雖然有限但明確的對自身或周圍環(huán)境的認知：(1)遵從簡單的指令；(2)不管正確性如何，可以用姿勢或語言來回答是或否；(3)可被理解的語言；(4)有目的性的行為，包括偶然出現(xiàn)的與環(huán)境刺激有關的動作和情緒反應，而不是不自主動作。有目的性的行為有：對帶有感情的視覺或語言刺激產(chǎn)生適當?shù)目藁蛐Ψ磻挥米藙莼蛘Z言直接回答提問；尋取物體時表現(xiàn)出物體位置和路線的明確關系；用一種適合物體大小和形狀的方式接觸和握拿物體)眼球跟蹤或凝視移動或跳躍的物體。文獻復習2011年，Kramer等聯(lián)合合世界范圍內(nèi)曾報道過的符合FIRES臨床特征的病例的8個中心，總結(jié)了既往的臨床數(shù)據(jù)，歸納了77例FIRES患者的臨床特征。他們總結(jié)的FIRES發(fā)病的中位年齡為8歲(2-17歲)。男女比例為4：3。所有患者(有2個例外)在癲癇持續(xù)狀態(tài)(statusepilepticus，SE)出現(xiàn)之前均有非特異性的疾病。96％的患兒呈發(fā)熱性疾病，主要為上呼吸道感染，少數(shù)表現(xiàn)為胃腸炎。癲癇出現(xiàn)之前發(fā)熱中位時間為4天(1-14天)。癲癇出現(xiàn)后不久，通常在24小時內(nèi)，癲癇迅速惡化為SE或者發(fā)作頻率增加(每天數(shù)十次到數(shù)百次)。發(fā)作間期患兒神智喪失，需要大劑量應用巴比妥或者咪達唑侖并輔以機械通氣。大多數(shù)患兒(58／77例)為部分性發(fā)作。文獻復習58例中的31例單純部分性發(fā)作或者復雜部分性發(fā)作的患兒，有繼發(fā)的全身性發(fā)作。9例患兒有面部或頰周的肌肉痙攣，提示放電以顳葉為主但是累及范圍擴大。他們用機械通氣的持續(xù)時間來估計急性期的持續(xù)時間。存活的患兒機械通氣的平均持續(xù)時間為41天(49土44.5，4-220天)。59例患兒有腦電圖(electroencephalogram，EEG)資料。發(fā)作期和發(fā)作間期的EEG發(fā)現(xiàn)僅有3例患兒有單一的癲癇放電灶。5例患兒有廣泛性放電，其余的患兒有2-4處雙側(cè)起源的放電灶。癲癇放電灶有16例(26.7％)患兒在顳葉，16例在額顳葉(26.7％)，13例在額葉(21.4％)。15例(25％)患兒放電灶在其他腦區(qū)(中央、頂、枕)之間均勻擴散。文獻復習所有納入的患兒均接受了腰穿，44例(57％)患兒檢測出腦脊(cerebrospinalfluid，CSF)淋巴細胞增多。白細胞計數(shù)為2-100／mm3，但65％的患兒初次腰穿CSF白細胞<10個。大多數(shù)的患兒進一步進行了病原學的檢查，這些檢測在所有受試者中均為陰性。大多數(shù)患兒均接受了CSF乳酸和氨基酸的檢測，一些患兒還檢測了極長鏈脂肪酸，維生素B12，生物素，重金屬等，所有的檢測均為陰性。一些患兒也進行了系統(tǒng)性疾病的免疫學檢查均為陰性。文獻復習27例(35％)患兒為了排除自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病檢測了自身抗體，發(fā)現(xiàn)12例患兒中有4例CSF寡克隆帶陽性，5例患兒中有2例抗谷氨酸脫羧酶(glutamicaciddecarboxylase，GAD)抗體陽性，4例患兒中1例有抗谷氨酸受體抗體3(glutamicacidreceptor，GluR3)抗體陽性。在2例患兒中進行了基因易感性檢測(主要是SCNlA突變)，均未檢出突變。文獻復習所有患兒均接受過至少一次頭顱核磁共振(magneticresonanceimaging，MRI)影像學檢查。63例患兒有發(fā)病之初的MRI資料，其中35例(55％)為正常的。其余28例患兒異常，主要包括：雙側(cè)海馬(7例)，島周區(qū)域(3例)高信號，或兩者皆為高信號(2例)。4例患兒表現(xiàn)為軟腦脊膜或室管膜增強。僅有2例患兒全腦萎縮。58例患兒復查MRI，結(jié)果提示28例患兒有全腦萎縮，17例患兒有高密度信號，其中11例患兒的高信號集中在雙側(cè)的海馬區(qū)。13例患兒進行了大腦活檢，其中7例有神經(jīng)膠質(zhì)增生，另有1例有軟腦脊膜炎浸潤。其余5例無異常病理學發(fā)現(xiàn)。文獻復習在FIRES的急性期，每一例患兒抗癲癇藥物(anti-epilepticdrug，AED)種類的中位數(shù)為6種(SD2.9，2-16種)。30例患兒曾接受過靜脈注射丙種球蛋白(intravenousimmunoglobulintherapy，IVIG)治療，29例患兒曾接受過不同形式不同劑量的激素治療，主要是使用甲基強的松龍沖擊治療。僅有Specchio等報道了治療成功的病例，他們報道的8例患兒中，有2例對IVIG有反應。這兩例患兒IVIG治療后癲癇發(fā)作均減少75％以上，沒有給予爆發(fā)抑制性昏迷(burst-suppressioncoma，BSC)治療。IVIG均在使用3種AED無效以后給予。用法為2g/kg，每8-9個月使用1次。這兩例患兒的CSF均可見寡克隆帶。但這種特異性的治療的具體效果值得商討。文獻復習有4例患兒應用了生酮飲食，其中1例對該治療反應迅速，且收到了較為持久的療效。這例患兒每天癲癇發(fā)作100次以上，在開始生酮飲食2天后，癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。有58例患兒接受過機械通氣，中位時間為41天(平均49天，4-220天)。因為曾有報道提到BSC可能會出現(xiàn)嚴重的不良反應，因此有2個中心報道患兒無一例采用BSC治療。研究中46例患兒使用巴比妥類藥物(苯巴比妥、硫噴妥鈉)或咪達唑侖誘導BSC。BSC周期中位值為7天(平均14．3天，SD14，1.5-49天)。統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)BSC與死亡率的升高無關，BSC治療的時間越長，隨訪期的認知水平越低(P=0.005)。文獻復習9例患兒(11.7％)在FIRES的急性期死亡。其中有5例曾接受過BSC治療。2例患兒死于膿毒血癥，1例患兒有顱內(nèi)出血，其余6例死亡原因不明。在隨訪期，68例存活患兒中的66例仍有癲癇發(fā)作，其中63例在治療以后癲癇復發(fā)，余3例得到控制。因此，93％(63/68例)的FIRES存活患兒都有難治性癲癇。癲癇或者是在急性期一直無間斷地持續(xù)到慢性期，或是在數(shù)周到3個月的緩解期后復發(fā)。慢性期，所有患兒癲癇發(fā)作的類型均為復雜部分性發(fā)作或單純部分性發(fā)作，少數(shù)患兒繼發(fā)全身性發(fā)作。文獻復習隨訪期12例患兒(18％)被醫(yī)生評估為正常(有或無注意力缺陷、學習障礙)，11例(16％)處于臨界認知水平，10例(14％)有輕度智能倒退，16例(24％)有中度智能倒退，8例(12％)重度智能倒退，11例(16％)處于植物人狀態(tài)。FIRES的發(fā)病年齡越小(P=0.02)，BSC持續(xù)時間越長(P=0.005)，認知的損害就越嚴重。除認知的損害外，一些患兒由于嚴重的繼發(fā)性周圍神經(jīng)病和共濟失調(diào)而出現(xiàn)運動功能的異常?；純旱乃劳龊驼J知水平的受損與急性期腦電圖的癲癇灶、MRI異常、機械通氣的時間無相關性。顱腦影像患兒急性期、慢性期頭顱MRI(T2FLAIR)。A和B為病程第5天的MRI，C和D為發(fā)病后1年8個月的MRI，可見輕度大腦萎縮。顱腦影像顱腦影像MRexaminationdonewithin24hoursofstatusepilepticus.ContiguousT2imagesrevealswellingandincreasedT2signaloftherighthippocampus(blackarrows).Thelefthippocampus(whitearrows)showsnormalmorphologyandsignalpattern.癲癇持續(xù)狀態(tài)24小時的MRI檢查。T2圖像顯示右側(cè)海馬T2信號腫脹和增加（黑色箭頭）。左側(cè)海馬（白色箭頭）顯示正常的形態(tài)和信號模式。顱腦影像癲癇持續(xù)狀態(tài)后7個月隨訪MR檢查。冠狀位T2和FLAIR圖像顯示體積損失（萎縮）和增加右側(cè)海馬T2信號（黑色箭頭）。左側(cè)海馬結(jié)構正常，體積正常，信號模式正常。顱腦影像A.軸向FLAIR圖像,病人急性表現(xiàn)2周后右海馬強度增加。B.同一病人在1年顯示出異常的信號在FLAIR圖像（信號）在顳區(qū)，右側(cè)大于左側(cè)，與雙側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)硬化的證據(jù)相一致。顱腦影像海馬動態(tài)MRI顯示右側(cè)海馬逐漸萎縮顱腦影像腦電圖腦電圖IctalEEGrecordingshowsrhythmicthetaactivitiespredominantlyintherightfrontallobeassociatedwithleftfocalorofacialclonicseizures.ThesamepatientasinFig.1,15monthslater.TheictalEEGrecordingshowsrhythmictheta–deltaactivitiespropagatedintherighthemispherearisingfromtherightfrontallobeassociatedwithsimilarclinicalmanifestationsasinFig.1.腦電圖鑒別診斷自從FIRES的命名提出后，其與自身免疫性腦炎的關系便成為了爭論的焦點。近年來，隨著檢查手段的提高被診斷為自身免疫性腦炎的病例逐漸增加，自身免疫性腦炎診斷的實驗室指標是檢測到神經(jīng)元相關抗體如：VGKC抗體，N-甲基-D-天(門)冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體、α-氨基羥甲基惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacid，AMPA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受體抗體等。自身免疫性腦炎患者最初的臨床癥狀為人格的改變，遺忘癥，精神錯亂，有些患者可出現(xiàn)癇樣發(fā)作；用免疫抑制劑進行治療可以改善甚至逆轉(zhuǎn)臨床癥狀；而FIRES患者病初為急性發(fā)熱后出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，大多數(shù)的報道中，使用免疫抑制劑治療無效。鑒別診斷邊緣性腦炎是一種主要影響大于40歲的成年人的疾病，屬于自身免疫性腦炎，在兒童中偶發(fā)。FIRES和邊緣性腦炎均影響近中顳葉結(jié)構，MRI常表現(xiàn)為T2相和FLAIR相高信號。FIRES由急性嚴重的癲癇發(fā)作開始，而邊緣性腦炎常為亞急性起病，主要特征為情節(jié)記憶的惡化，隨后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。既往曾有文獻報道FIRES患兒檢出抗．GluRe2抗體、抗-GAD抗體、抗-GluR3抗所以有些學者提出了與免疫有關的發(fā)病機制。Illingworth等報道了1例臨床表現(xiàn)符合FIRES診斷標準的患兒，檢出VGKC復合物抗體滴度升高，對免疫抑制劑治療反應良好。他們認為FIRES和自身免疫性的邊緣性腦炎是兒童期具有部分相同表型的疾病。文獻中沒有將FIRES和自身免疫性腦炎很刻意的區(qū)分，他們認為以后的研究中，應對懷疑FIRES的患兒完善臨床資料及免疫學檢查，以進一步區(qū)分FIRES的不同亞型?，F(xiàn)有的許多文獻甚至逐漸將FIRES的免疫相關發(fā)病機制提到最為重要位置。但對于FIRES與免疫機制的具體聯(lián)系，仍需進一步的前瞻性研究來闡明。發(fā)病機制海馬和大腦成熟的作用在FIRES中，癲癇發(fā)作的類型提示了海馬區(qū)在急性期或慢性期發(fā)作時受累，情節(jié)記憶障礙也提示了近中顳葉結(jié)構的受累，MRI顯示的急性期近中顳葉暫時水腫后出現(xiàn)萎縮也說明了海馬區(qū)在發(fā)病過程中可能起到重要作用。在嚙齒類動物中，發(fā)熱相關性癲癇誘導的促炎細胞因子的釋放主要在海馬區(qū)和下丘腦區(qū)，但不在大腦皮層。與FIRES具有類似癥狀的疾病在嬰幼兒和年輕的成人中有過報道，成人的新發(fā)的難治性癲癇(new-onsetrefractorystatusepilepticus，NORSE)患者大多為女性，在不明原因的發(fā)熱性疾病后出現(xiàn)嚴重的持續(xù)時間較長的癲癇持續(xù)狀態(tài)，并伴有神經(jīng)系統(tǒng)功能的退化。病變主要累及雙側(cè)顳葉，NORSE具有較高的死亡率。嬰幼兒期出現(xiàn)的特發(fā)性偏側(cè)驚厥-偏癱綜合征(idiopathichemiconvulsions-hemiplegia-epilepsysyndrome，IHHS)為一種持續(xù)時間較長的、單側(cè)的，常在漸進性痙攣發(fā)展為偏癱之后出現(xiàn)的熱性驚厥，病變主要累及頂枕區(qū)。海馬和大腦成熟的作用在成人中，海馬可以提高顳葉新皮層的興奮性，導致成人顳葉癲癇的發(fā)生。在正常的大腦成熟過程中，海馬的齒狀回發(fā)育的最晚。海馬和新皮層的聯(lián)系也因此比其他腦區(qū)形成的晚，在生后的第一年內(nèi)逐漸發(fā)育。所以情節(jié)記憶只有到學齡期才會出現(xiàn)。這也使有學者推測當顳葉新皮層處在生理高興奮性時(例如在出生后的第1年)，可以減少一些有害的影響。在FIRES和IHHS中，海馬和皮層聯(lián)系的發(fā)育可能過早的出現(xiàn)，將新皮層的興奮性增強到了可以誘發(fā)嚴重癲癇發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)的程度。在IHHS中新皮層的受累為單側(cè)性，主要在頂枕區(qū)，而FIRES為雙側(cè)性的受累，主要在顳葉和額葉區(qū)。胼胝體主要在生后2-3年內(nèi)成熟，因此在IHHS通常出現(xiàn)的年齡內(nèi)胼胝體還未發(fā)育成熟，但在FIRES出現(xiàn)的年齡已發(fā)育成熟。在胼胝體具備功能之前，癲癇的發(fā)作更可能在單側(cè)大腦半球內(nèi)擴散，而不通過胼胝體累及對側(cè)。新皮層成熟的順序也與這兩種年齡相關性疾病的病變范圍和功能異常類型一致。免疫機制免疫在某些嚴重的癲癇綜合征中起重要作用，10％-20％的系統(tǒng)性紅斑狼瘡伴癲癇；癲癇也與抗磷脂抗體、抗心磷脂抗體、抗核抗體、B2糖蛋白抗體、抗谷氨酸脫羧酶抗體有關。特異性血清抗體與許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關，但癲癇只是這些疾病的臨床表現(xiàn)之一。Nabbout等報道，3例患兒檢測VGKC抗體、NMDA受體、AMPA受體和GABAB受體均陰性；Illingworth等報道了一例FIRES患兒VGKC復合物抗體滴度升高，對免疫治療有反應。有文獻報道患兒腦脊液檢出寡克隆區(qū)帶，也有文獻報道FIRES患兒檢出抗-GluRe2抗體、抗-GAD抗體、抗-GluR3抗體。自身免疫機制可能在某些FIRES患兒中為主要致病機制，但也有可能為自身抗體的產(chǎn)生繼發(fā)于FIRES而非誘導疾病的發(fā)生。對于FIRES與免疫機制的具體聯(lián)系，仍需進一步的前瞻性研究來闡明。炎癥機制越來越多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如腦缺血，創(chuàng)傷性腦損傷，多發(fā)硬化和HIV腦炎都發(fā)現(xiàn)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥有關。然而炎癥在癲癇發(fā)生以及癲癇誘導的腦損傷中的作用最近才引起人們的關注。不僅在炎癥性疾病，例如Rasmussen腦炎和邊緣性腦炎中有炎癥浸潤的現(xiàn)象，在不同原因?qū)е碌乃幬锏挚剐园d癇的患者中也發(fā)現(xiàn)有炎癥反應。促炎細胞因子NF-kB，白介素-16(interleukin-1β，IL-1β)以及其信號受體IL-1R在顳葉癲癇、局灶性皮層發(fā)育不良，神經(jīng)膠質(zhì)神經(jīng)瘤，結(jié)節(jié)硬化的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中高度表達。在一些沒有感染證據(jù)，但近期出現(xiàn)癲癇發(fā)作的患者的血漿和腦脊液中檢測到細胞因子例如IL-6，IL-1β和IL-1受體拮抗劑。許多的研究均提示了無論是全身性的還是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的炎癥過程，在急性癲癇發(fā)作和癲癇復發(fā)以及神經(jīng)系統(tǒng)損害中都發(fā)揮作用。膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中的炎癥介質(zhì)介導了癲癇過程中的大腦炎性反應。在嚙齒類動物身上的藥理學和基因?qū)W研究證明了促炎因子(例如細胞因子、前列腺素和補體)在癲癇發(fā)展過程中起作用，而炎癥反應作用的增強可以加重癲癇以及預后。炎癥機制IL-1β是一種非常典型的炎癥細胞因子，它在癲癇伴有發(fā)熱的急性期起非常重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-1β可以通過刺激下丘腦產(chǎn)生前列腺素(prostaglandin，PG)來誘導發(fā)熱，而發(fā)熱又可以導致大腦的小膠質(zhì)細胞進一步誘導IL-1β。在未成熟的嚙齒類動物中，干預IL-1β的表達可以降低由發(fā)熱誘導癲癇的易感性。缺乏IL-1β受體1的轉(zhuǎn)基因鼠可以抵抗高熱引起的熱性驚厥，而腦內(nèi)注射IL-1β可以在稍低體溫的誘導下出現(xiàn)急性癲癇的反應。未成熟的大鼠全身應用脂多糖模擬細菌感染誘導發(fā)熱時，注射紅藻氨酸誘發(fā)癲癇的反應可以被IL-1增強，而被IL-1β拮抗劑降低。炎癥機制癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)在既往不存在或不伴隨的全身性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的情況下，可以誘發(fā)大腦的促炎反應(例如無菌性炎癥)，反過來又可以導致癲癇復發(fā)和加重。癲癇可以迅速的誘導膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元產(chǎn)生各種促炎因子，在生理條件下，這些細胞中的這些因子含量無法測出。促炎信號可以延伸至血管周圍星形細胞和血腦屏障的內(nèi)皮細胞，某些情況下可能會從外周吸收炎癥細胞(例如巨噬細胞和T細胞)。炎癥反應和血腦屏障(blood-brainbarrier,BBB)的破壞可能是癲癇反復發(fā)作的機制，許多研究發(fā)現(xiàn)，BBB的破壞可以導致人和動物的急性癲癇發(fā)作；BBB的內(nèi)皮細胞和血管周圍星形足細胞中也存在IL-1β和IL-1β受體1，這說明炎癥可以損傷BBB的通透性。因此炎癥和BBB相互作用，形成惡性循環(huán)，可以加重癲癇發(fā)作。炎癥機制炎癥介導因子可以不同程度的影響神經(jīng)元的興奮性。IL-1β和腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)通過抑制星形細胞對谷氨酸的重新攝取以及增加星形細胞釋放谷氨酸來增加細胞外的谷氨酸濃度。細胞因子和前列腺素可以調(diào)節(jié)電壓門控和受體門控離子通道的功能。IL-1β和TNF通過分別調(diào)節(jié)NMDA和AMPA受體門控通道的受體亞型結(jié)構或它們的磷酸化作用增加它們對Ca2+的通透性。這些作用使炎性細胞因子具有促興奮，促驚厥，以及促神經(jīng)毒性的作用。同時TNF和IL-1β可能會通過GABAA受體的胞吞作用和抑制GABA介導的Cl-移動來調(diào)節(jié)興奮性。FIRES以癲癇持續(xù)狀態(tài)起始，但通常伴有難治性癲癇作為急性癲癇持續(xù)狀態(tài)產(chǎn)生損傷的后遺癥。FIRES中的難治性癲癇的嚴重程度與影像學檢查中所顯示的大腦輕度損害不相符。因此有學者推測，神經(jīng)網(wǎng)絡的重建以及之前炎癥的級聯(lián)反應而非神經(jīng)細胞的死亡，更像是導致出現(xiàn)慢性難治性癲癇發(fā)作的主要因素。正電子發(fā)射斷層掃描術(positron-emissiontomography,PET)檢查顯示的異常皮質(zhì)代謝也支持這一推測。炎癥機制炎癥對于癲癇既是因又是果。一旦癲癇急性發(fā)作和復發(fā)，即可導致炎癥反應，從而激活可以引起異常高興奮性的惡性循環(huán)，從而使癲癇持續(xù)發(fā)作，出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。FIRES患兒表現(xiàn)為雙相性的臨床過程，提示了這更可能是一種感染觸發(fā)的疾病而不是感染性疾病。有文獻提出，單獨的發(fā)熱不太可能觸發(fā)如此嚴重的疾病。因此，我們認為可能另外存在潛伏的未被檢出的病因或病灶，被發(fā)熱激活，在二次打擊下迅速出現(xiàn)了瀑布樣的級聯(lián)反應，在短時間內(nèi)引起嚴重的癲癇持續(xù)狀態(tài)。遺傳機制與腦炎或者腦外傷等引起的癲癇不同，F(xiàn)IRES未經(jīng)歷靜止期即出現(xiàn)慢性難治性癲癇。這提示了這一慢性癲癇綜合征為急性爆發(fā)性起病。Dravet綜合征是一類出現(xiàn)于嬰兒時期的鈉離子通道疾病，與FIRES有相似的臨床表現(xiàn)，是由發(fā)熱觸發(fā)的癲癇綜合征，急性爆發(fā)性起病，并逐漸演變?yōu)榫衷钚园d癇。因此有學者認為該疾病可能與鈉離子通道有關，Kramer等的研究中有2例患兒中進行了基因易感性檢測(主要是SCNlA基因)，未檢出突變。遺傳機制原鈣粘蛋白19(protocadherin19，PCDH19)是一種鈣依賴性的細胞粘附分子。PCDH19基因突變可以表現(xiàn)出類似FIRES的癥狀，這種突變僅見于女孩，發(fā)病年齡6-38個月，較FIRES早。由急性發(fā)熱性疾病觸發(fā)難治性的癲癇持續(xù)狀態(tài)，隨后進展到慢性難治性癲癇，慢性期患兒主要表現(xiàn)為孤獨癥樣的行為。所以有學者提出若發(fā)現(xiàn)FIRES類似臨床表現(xiàn)的女性患兒，可進行PCDHl9基因檢測。大多數(shù)報道中，F(xiàn)IRES患兒以男性居多，這種性別不均衡性也提示了該病可能與遺傳因素有關。有報道提到FIRES急性期對生酮飲食有效，提示了它可能與葡萄糖轉(zhuǎn)運體1(glucosetransport-1，Glut-1)缺陷有關。癲癇持續(xù)狀態(tài)對大腦的影響FIRES的急性期主要以RSE為主。對SE的發(fā)病機制的研究較為廣泛。有研究表明，在癲癇持續(xù)狀態(tài)的最初階段，神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)物質(zhì)釋放，離子通道開放和關閉，受體磷酸化和脫敏作用占主導。SE數(shù)分鐘后，GABA和谷氨酸受體的轉(zhuǎn)運起主要作用。受體從突觸膜處轉(zhuǎn)移到內(nèi)涵體，處于靜止狀態(tài)以備循環(huán)利用，或從儲存處移動到突觸膜處激活，通過減少突觸膜處的抑制性受體的數(shù)量以及增加興奮性受體改變大腦的興奮性。在數(shù)分鐘到數(shù)小時中，一些分子耗竭，基因表達發(fā)生改變，使得一些促驚厥神經(jīng)肽的活性增加，而一些抑制性神經(jīng)肽活性降低，大腦的興奮性進一步增加。最終在SE后數(shù)小時至數(shù)天短時間內(nèi)，持續(xù)癲癇發(fā)作引起的神經(jīng)細胞死亡和重組導致長期的基因表達改變。因為癲癇頻繁發(fā)作，海馬的GABAA受體從突觸膜上轉(zhuǎn)移到細胞內(nèi)部。GABAA受體的γ2和β2-3亞基在突觸膜處的數(shù)量減少，在細胞內(nèi)的數(shù)量增加。興奮性突觸的改變與GABA突觸的變化恰恰相反，NMDA受體亞基重新聚集在突觸膜上，組合成為額外的受體。這進一步的增強了興奮性，有助于維持SE，這也可能是作用于GABA受體的藥物失效的原因。因此有學者提出初始治療應給予作用于GABA受體的藥物，并聯(lián)合使用另外一種作用機制不同的抗癲癇藥物。難治性癲癇的機制“轉(zhuǎn)運體假說”提到，癲癇的耐藥可能是因為癲癇病灶中多種外向轉(zhuǎn)運體的過表達。這些ATP結(jié)合區(qū)的跨膜蛋白從細胞中逆濃度排出藥物。研究最廣泛的外向轉(zhuǎn)運體是P-糖蛋白，它在腦內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞中的表達處于基礎的生理水平，可以將異源物質(zhì)從細胞內(nèi)排到血管腔，保持血腦屏障的完整性，降低腦內(nèi)的蓄積的血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn)，在外科切除的難治性癲癇患者的大腦標本中，血管的P-糖蛋白和其他外向轉(zhuǎn)運體上調(diào)，在膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元中也異常表達。但是與抗癲癇藥物治療反應差有關的P-糖蛋白的基因(ABCB1)多態(tài)性的證據(jù)卻不一致。是否P-糖蛋白轉(zhuǎn)運體可以過度的轉(zhuǎn)運抗癲癇藥物仍然存在爭議。目前仍缺少轉(zhuǎn)運體假說與臨床的相關性的有力證據(jù)。難治性癲癇的機制“靶點假說”即細胞內(nèi)抗癲癇藥物靶點的改變導致患者對治療的敏感性降低。一項研究顯示海馬齒狀回細胞的快速鈉離子電流對于卡馬西平呈劑量依賴性的阻滯的現(xiàn)象，在卡馬西平耐藥的顳葉患者手術切除的海馬標本中消失。但這一結(jié)果對于和卡馬西平具有相似藥理學作用的拉莫三嗪卻沒有類似的發(fā)現(xiàn)。SCN2A基因可以編碼神經(jīng)元鈉離子通道的α2亞基，其多態(tài)性與抗癲癇藥物(特別是作用于鈉離子通道的抗癲癇藥)的耐藥有關。在難治性顳葉癲癇患者中也可見GABAA受體亞基表達的改變。然而是否這些改變可以導致患者對作用于這些受體的抗癲癇藥物的敏感性降低目前仍然不清楚。但這一假說不能解釋患者對于多種不同作用機制的抗癲癇藥物的抵抗。臨床特點國內(nèi)的研究中，F(xiàn)IRES中位發(fā)病年齡為8.3歲(6-11歲)，男女比例為6:7，所有的患兒在癲癇持續(xù)狀態(tài)之前均有發(fā)熱，發(fā)熱中位時間2天(1-10天)，后出現(xiàn)癲癇發(fā)作。國外最大的納入了77例FIRES患兒的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IRES發(fā)病的平均年齡為8歲(2-17歲)。男女比例為4:3。幾乎所有的患兒在SE之前均有非特異性的疾病，96％的患兒表現(xiàn)為發(fā)熱性疾病，主要為上呼吸道感染，少數(shù)表現(xiàn)為胃腸炎。癲癇出現(xiàn)之前發(fā)熱的時間平均為4天(1-14天)。臨床特點-急性期Mikaeloff等報道中的14例患兒均無癲癇或熱性驚厥家族史。平均發(fā)病年齡為7.5歲(4-11歲)?；純旱谝淮伟d癇發(fā)作出現(xiàn)在發(fā)熱后的1-21天，發(fā)熱主要伴有非特異性上呼吸道感染。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最初表現(xiàn)為定向障礙，幻覺和運動性癲癇。所有的患兒表現(xiàn)出雙側(cè)、局灶性的癲癇發(fā)作，9例患兒出現(xiàn)全身性的強直-陣攣性癲癇。癲癇每次持續(xù)數(shù)分鐘，但在發(fā)作間期患兒沒有意識的恢復?；純好咳瞻d癇發(fā)作數(shù)十次，平均持續(xù)30天(4-60天)。14例患兒中有6例在癲癇持續(xù)狀態(tài)后仍有發(fā)熱，但發(fā)熱和癲癇發(fā)作的持續(xù)時間無關。在急性期，所有的患兒均喪失了運動和認知能力。vanBaalen等在德國搜集了22例具有FIRES疾病特征的患兒?；純捍蠖鄶?shù)為男性(男:女8:3)。平均發(fā)病年齡為6.5歲(3-15歲)。59％的患兒在發(fā)熱前有呼吸道感染癥狀，其余患兒發(fā)熱原因不明。前驅(qū)發(fā)熱和第一次癲癇發(fā)作間隔2-14天(平均5天)?；純旱陌d癇持續(xù)狀態(tài)可以持續(xù)1-12周(平均3周)。臨床特點-急性期在大多數(shù)病例中，第一次癲癇發(fā)作時發(fā)熱癥狀就已經(jīng)消失。癲癇發(fā)作的類型主要為局灶性或者繼發(fā)全身性?；純旱陌Y狀也往往提示局灶起病，通常為復雜部分性發(fā)作。咀嚼運動、頭側(cè)位偏斜，心率的變化等癥狀的出現(xiàn)提示了近中顳葉的受累，但是患兒面部頰周肌肉痙攣，口部陣攣性的抽搐和流涎提示了受累范圍的擴大。癲癇出現(xiàn)后不久，通常在24小時內(nèi)，癲癇迅速加重至SE或發(fā)作頻率增加。癲癇反復發(fā)作說明了雙側(cè)大腦受累。在發(fā)作間期，患兒神智喪失，表現(xiàn)為嗜睡甚至昏迷，通常需要輔以機械通氣。臨床特點-急性期臨床特點-慢性期在急性發(fā)病數(shù)周或數(shù)月后，患兒癲癇發(fā)作最終減少或停止，伴有隨意識的逐漸恢復?；純撼＿z留有認知的減退。在癲癇持續(xù)狀態(tài)結(jié)束后數(shù)周(3月內(nèi))，患兒出現(xiàn)難治性癲癇。許多患兒幾乎沒有經(jīng)歷從急性期的癲癇持續(xù)狀態(tài)停止后到難治性癲癇出現(xiàn)之間的靜止期。這與那些由單皰性腦炎、創(chuàng)傷或細菌性腦脊膜炎等可引起癲癇的大腦損害形成鮮明的對照，因為它們進展為癲癇常需數(shù)月甚至數(shù)年的時間。在vanBaalen等的報道中，8例患兒最后成了植物人或僅有很輕微的意識，2例患兒最后死亡。在慢性期，患兒癲癇發(fā)作的癥狀仍提示顳葉和外側(cè)裂周區(qū)的受累，癲癇更傾向于每2-4周成簇發(fā)作，中間有數(shù)周的無癲癇發(fā)作期。隨訪過程中多數(shù)患兒在急性期結(jié)束后不經(jīng)歷靜止期立即出現(xiàn)難治性癲癇，?？诜喾N抗癲癇藥物。存活的患兒有9例存在中到重度智力低下，僅有3例患兒可以上學，但無一例患兒的認知可以恢復到發(fā)病前水平。輔助檢查急性期CSF和血液學檢查顯示，大多數(shù)患兒CSF細胞數(shù)<20x106個/L，部分患兒腦脊液淋巴細胞增多Nabbout等報道了3例患兒接受VGKC抗體、NMDA受體抗體、AMPA受體和GABAB抗體檢測，結(jié)果陰性。Kramer等報道的77例患兒均接受了腰穿，44例(57％)患兒檢測出CSF淋巴細胞增多。白細胞計數(shù)為2-100/mm3，但65％的患兒初次腰穿CSF白細胞<10個。大多數(shù)的患兒進一步對感染因素進行了檢查，包括PCR檢測單皰病毒1和2，以及腸病毒。檢測的病毒抗體包括：單皰1和2，帶狀皰疹，人類皰疹病毒6/7/8型，巨細胞病毒，E-B病毒，柯薩奇病毒，人腸道病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1、3，細小病毒B19，肝炎病毒A，肝炎病毒B，腮腺炎病毒，蟲媒病毒，麻疹病毒，反轉(zhuǎn)錄病毒，節(jié)肢動物傳播的腦炎病毒。通過鼻咽拭子檢測呼吸道合胞病毒，腺病毒，流感病毒A和B，副流感病毒1-3。血清學檢測弓形體，支原體肺炎，伯氏疏螺旋體，巴爾通氏體，立克次體。這些檢測在所有受試者中均為陰性。輔助檢查大多數(shù)患兒均接受了CSF乳酸和氨基酸的檢測。血液學的檢測包括血氨、pH、乳酸、氨基酸、肉堿和?；鈮A。一些患兒還檢測了極長鏈脂肪酸，維生素B12，生物素，重金屬，銅，血漿銅藍蛋白，同型半胱氨酸，尿酸，轉(zhuǎn)鐵蛋白等電聚焦，尿中的乳清酸，有機酸，嘌呤/嘧啶比率。所有的檢測均為陰性。一些患兒也進行了系統(tǒng)性疾病的免疫分析，包括免疫球蛋白的水平，抗核抗體，補體，抗DNA抗體，抗Smith抗體，抗中性粒細胞胞漿抗體，抗心磷脂抗體，D2糖蛋白，狼瘡抗凝物，抗核蛋白抗體，抗平滑肌抗體，類風濕因子，抗堿性髓鞘蛋白，抗甲狀腺抗體，抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體，抗肌內(nèi)膜抗體。所有患兒的檢測均為陰性。在27例(35％)患兒中為了排除自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病檢測了自身抗體，包括：VGKC抗體(6例患兒)，抗GAD抗體(5例患兒)，抗GluR3抗體(4例患兒)，CSF寡克隆帶(12例患兒)。檢測發(fā)現(xiàn)12例患兒中有4例CSF寡克隆帶陽性，5例患兒中有2例抗GAD抗體陽性，4例患兒中1例有抗GluR3抗體陽性。在2例患兒中進行了基因易感性檢測(主要是SCNlA突變)，均未檢出突變。輔助檢查急性期EEG提示放電集中在外側(cè)裂周區(qū)。發(fā)作時EEG提示主要累及顳葉，有時累及額葉，表現(xiàn)為高幅慢波，部分患兒提示廣泛放電。發(fā)作間期EEG主要表現(xiàn)為彌漫性慢波。EEG顯示慢性期與癲癇持續(xù)狀態(tài)時累及相同的區(qū)域。Howell等報道發(fā)作起始的腦電圖均局限于一側(cè)；Mikaeloff等報道，在慢性期，EEG背景波為不對稱的慢波，散發(fā)有局灶性或廣泛導聯(lián)的尖波?；純喊d癇發(fā)作時的腦電圖提示有5例患兒主要累及顳葉(其中4例累及雙側(cè)顳葉)，3例累及額葉(其中2例為雙側(cè))，2例累及額顳葉。輔助檢查急性期行頭顱MRI檢查通常正常。個別患兒可觀察到顳區(qū)、島葉和基底節(jié)區(qū)高信號區(qū)域，vanBaalen等報道有1/2(11例)患兒提示有海馬區(qū)或顳葉輕度信號強度改變；Mikaeloff等報道4例患兒出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)近中顳葉低T1信號高T2信號，提示有近中顳葉結(jié)構腫脹。Kramer等的報道中，63例患兒有發(fā)病初的MRI資料，其中35例(55％)為正常的。其余28例患兒異常，主要包括：雙側(cè)海馬(7例)，島周區(qū)域(3例)高信號，或兩者皆為高信號(2例)。4例患兒表現(xiàn)為軟腦脊膜或室管膜增強。僅有2例患兒全腦萎縮。在慢性期(至少急性期結(jié)束后6個月)，MRI提示雙側(cè)近中顳葉萎縮以及T2相的高信號，但是在一半的患兒MRI檢查仍然是陰性的。Kramer等的報道中，58例患兒復查MRI，結(jié)果提示28例患兒有全腦萎縮，17例患兒中有高密度信號，其中1l例患兒的高信號集中在雙側(cè)的海馬區(qū)。8例患兒在慢性期的PET檢查顯示出較大的高代謝區(qū)域，包括雙側(cè)的眶額和顳頂葉皮質(zhì)，這與患兒出現(xiàn)的認知障礙形成良好的呼應。診斷標準診斷要點參考了Kramer等的納入標準：①既往體健，生長發(fā)育同正常同齡兒；②急性發(fā)熱后出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)；③血液、腦脊液常規(guī)、生化、細菌培養(yǎng)、病毒檢測未見明顯異常；④急性期后即出現(xiàn)難治性癲癇；⑤至少隨訪1年。排除標準①發(fā)病前有生長發(fā)育遲緩；②血液、腦脊液細菌培養(yǎng)或病毒檢測發(fā)現(xiàn)致病原；③有熱性驚厥、癲癇史或其他已知的神經(jīng)系統(tǒng)疾??；④有家族遺傳病史。治療一般治療本病需要急癥處理，治療上的任何拖延都有可能造成永久性的殘廢和死亡。出現(xiàn)SE后應立即到就近醫(yī)院急診處理，治療包括一般支持治療如保持呼吸道通暢，降溫，控制癲癇發(fā)作，特別注意的是維持電解質(zhì)的平衡，低鈉可加重腦水腫；積極抗顱內(nèi)壓增高和抗休克。應緊急給予快速強效的治療以盡快使癲癇發(fā)作停止，以防止癲癇造成的腦損傷。SE的初始治療公認的首選藥物為苯二氮卓類，靜脈給藥，國外文獻推薦勞拉西泮為首選藥物，國內(nèi)常用地西泮。地西泮首劑0.3mg/kg-0.5mg/kg，最大不超過10mg。院外急救推薦地西泮直腸給藥及咪達唑侖口腔黏膜給藥，但國內(nèi)缺乏這兩種劑型，也可以使用10％水合氯醛灌腸，劑量為0.5ml/kg(50mg/kg)，稀釋至3％灌腸。若第一次苯而氮卓類治療無效，可在10分鐘后再次同樣劑量注射。國外有學者建議在初始治療中應將地西泮聯(lián)合使用另外一種作用機制不同的抗癲癇藥物。因為若在第一個藥物使用后到其治療失敗一直都未予另外的治療，則更可能會出現(xiàn)耐藥，喪失了寶貴的搶救時間。治療抗癲癇治療報道的FIRES急性期應用的AEDs有2-16種(中位6種)，涵蓋了丙戊酸鈉、苯妥英、左乙拉西坦、勞拉西泮、托吡酯、地西泮、氯硝西泮、舒噻嗪、氯巴占、苯巴比妥、氨己烯酸、卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁、非氨酯、溴化物。所有抗癲癇藥物常規(guī)治療均無明確的效果。應用的麻醉藥物包括咪達唑侖、異丙酚、氯胺酮、甲己炔巴比妥鈉、利多卡因、依托咪酯、羥丁酸鈉。vanBaalen等報道無論是抗癲癇藥物還是麻醉藥物，治療效果均不佳，最終預后不好。治療免疫調(diào)節(jié)治療Specchio等報道了8例患兒，在應用3種抗癲癇藥物無效后給予靜脈輸注丙種球蛋白(IVIG)，劑量為2g/kg，每8-9個月使用一次，其中有2例患兒對治療有反應，癲癇發(fā)作均減少75％以上，這2例患兒的CSF中均可檢出寡克隆帶。Sakuma等報道的13例患兒中有2例對甲基強的松龍沖擊治療有反應，無一例對IVIG有反應。但Mikaeloff等報道無論是類固醇激素還是免疫球蛋白都不能顯著改善疾病的進程。至今仍無充足的證據(jù)證明免疫調(diào)節(jié)治療有效。有學者提出，如果應用免疫調(diào)節(jié)治療初步證實有效，應該考慮給予患兒更強效或更為長期的免疫調(diào)節(jié)治療。治療爆發(fā)抑制治療應用全身麻醉藥物誘導BSC對于嚴重的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)是一種標準的治療手段，但它的效果遭到質(zhì)疑，大多數(shù)BSC治療有效的患者在BSC停止后出現(xiàn)癲癇復發(fā)。研究表明戊巴比妥可以減少人類和動物大腦的血流，雖然它可能會減輕急性期的大腦水腫，減少并發(fā)癥，但血流的改變可能會對海馬區(qū)造成損害，也有可能會加重癲癇。在Sakuma等的回顧性研究中，BSC的平均治療時間為52天，幾乎所有患兒均顯示出對BSC治療的良好的反應。Kramer等通過回顧分析未使用BSC治療的患兒，以及一些長時間應用BSC的患兒的資料，得出結(jié)論：BSC與死亡率的升高無關，但BSC治療的時間越長，慢性期的認知水平就越低(P=0.005)。治療生酮飲食Villeneuved等對一些急性加重的局灶性癲癇的患兒應用生酮飲食(ketogenicdiet，KD)治療，提示這是一種對于難治性癲癇有效的治療手段。Mikaeloff等【5J對一個出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)8周，每天癲癇發(fā)作100多次的患兒，試驗性地使用胃管給予KD治療，數(shù)天后患兒癲癇發(fā)作停止，2周后，患兒開始意識恢復，可以行走。但患兒經(jīng)歷了長時間的癲癇持續(xù)狀態(tài)后，認知狀況非常差。Nabbout等在FIRES急性期給予9例患兒KD治療，2-4天后(平均2.8天)，8例患兒出現(xiàn)酮尿，7例患兒在酮尿出現(xiàn)后2．4天內(nèi)(平均2天)癲癇發(fā)作停止?；純涸诎d癇停止后24．48小時出現(xiàn)了意識恢復，在接下來的數(shù)周內(nèi)運動功能逐漸恢復。有一例患兒在進行KD治療3天后停止治療，導致SE復發(fā)，10天后患兒死亡。所有6例對此治療有反應的患兒持續(xù)KD治療6個月-2年(平均1年)。但在KD治療后數(shù)月內(nèi)癲癇復發(fā)，約每周發(fā)作1-2次。初步的證據(jù)提示了KD可能有效，特別是在急性加重的癲癇患者中療效較為明顯，并且可以縮短FIRES急性期病程，但長期效果不顯著。KD具有抗炎的效果，也可以滿足大腦的能量需求。KD在意識不清的患者中也可以很好地通過使用胃管施行。這種治療的缺點可以通過密切觀察病情，加強護理來解決。治療迷走神經(jīng)刺激治療Howell等對1例FIRES患兒在急性期采用迷走神經(jīng)刺激治療(vagusnervestimulation，VNS)15天未見改善。對2例患兒在慢性期進行VNS治療，癲癇發(fā)作頻率減少30％-40％，有較為持久的效果。有研究報道，VNS對難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)有效，提示了這可能也是一種對于抗癲癇藥物和免疫治療無效的替代治療手段?？赡苡行У闹委熗滋┲委烺SE妥泰是一種具有多重作用機制的抗癲癇藥，妥泰的抗驚厥作用至少有6種可能的機制：(1)調(diào)控電壓門控鈉通道；(2)調(diào)節(jié)谷氨酸介導的神經(jīng)傳遞；(3)調(diào)控電壓門控鈣離子通道；(4)促進GABA的激活；(5)加強鉀離子通道的傳導；(6)抑制碳酸酐酶活性?？赡苡行У闹委熥罱囊恍┭芯繛槭褂猛滋┲委烺SE提供了分子機制的證據(jù)。在動物模型中，若癲癇發(fā)作持續(xù)1小時以上，GABAA受體就會變得對GABA激動劑不敏感，隨后便從GABA能抑制性神經(jīng)元介導的神經(jīng)傳遞不足，機械轉(zhuǎn)移到NMDA的過度激活。妥泰是一種NMDA拮抗劑，另外也可通過提高腦內(nèi)GABA水平，從而增強GABA的抑制作用，作用位點與作用于GABA受體的苯二氮卓類藥物不同。因此理論上對于苯二氮卓類藥物無效的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，妥泰可能有效。有越來越多的實驗證據(jù)也證明了妥泰可以降低大