乙肝定量檢測試劑臨床意義第1頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月目錄一、背景知識二、乙肝感染的自然史三、抗病毒藥物治療四、HBsAg五、Anti-HBs六、HBeAg和Anti-HBe七、Anti-HBc八、臨床乙肝標志物組合模式第2頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月一、背景知識HBV感染可引起肝臟炎癥和纖維化，嚴重者可發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，已經(jīng)成為嚴重的社會和公共衛(wèi)生問題。HBV感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強度不同，全世界共約3.5億人感染HBV，每年死于HBV感染所致的終末期肝病和肝癌的人數(shù)超過100萬。我國HBV感染率較高，1-59歲人群HBsAg攜帶率為7.18%，1-4歲人群HBsAg攜帶率為0.96%，與以前流行病學調查結果相比，HBsAg攜帶率大幅下降。第3頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月二、乙肝的感染自然史1、免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg陽性、HBV復制活躍、血清ALT正常、肝組織學無或輕微炎癥、無肝纖維化或進展緩慢。圍產期和嬰幼兒時期感染者的免疫耐受期會持續(xù)多年，病情無明顯進展，自發(fā)的HBsAg清除率低。2、免疫清除期：HBeAg陽性、HBVDNA水平降低、ALT水平反復波動、肝組織學有炎癥壞死、纖維化進展程度較快。大部分HBV感染者都會由免疫耐受期進展為免疫清除期，這一時期自發(fā)的HBsAg清除率增加。3、非活動期：HBeAg消失、出現(xiàn)抗HBe、HBVDNA水平很低或檢測不到、ALT正常、肝臟炎癥減輕。此期患者發(fā)展為肝硬化和肝癌的風險較低。4、恢復期：非活動期HBV感染者中，HBsAg清除者臨床預后一般較HBsAg持續(xù)陽性者好，肝臟炎癥和纖維化不斷改善。第4頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月第5頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月三、慢性乙肝抗病毒治療（一）抗病毒治療與乙肝標志物檢測關系抗病毒藥物治療的出現(xiàn)，使得乙肝標志物的檢測試劑市場需求增加了很多，尤其是對于定量試劑的需求。時間分辨試劑主要就是針對乙肝抗病毒藥物治療應用。1.治療前評估2.治療終點的確定：理想的、滿意的、基本的終點3.治療方案4.應答預測5.治療監(jiān)測第6頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月（二）慢性乙型肝炎抗病毒治療目標最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥、壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量并延長生存時間。第7頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）慢性乙型肝炎抗病毒治療的藥物目前，已有NUCs及IFNα

兩大類藥物用于慢性乙型肝炎（CHB）治療。NCUs類（核苷（酸）類似物）：我國已批準拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋及替比夫定用于CHB治療。IFNα（α干擾素）：可分為普通IFNα及Peg-IFNα。第8頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月目前已獲得普遍認可的定量檢測臨床意義治療24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清學轉換。HBsAg定量在預測獲得持續(xù)病毒學應答和HBsAg消失的作用有待進一步研究證實。越來越多的研究提示早期病毒學應答情況是預測耐藥發(fā)生率的重要指標，從而提出治療路線圖的概念。治療中的監(jiān)測：治療期間應至少每3個月檢測1次ALT、HBsAg和（或）HBVDNA；HBsAg和HBeAg定量檢測的臨床意義及價值有待進一步探討。如發(fā)生HBeAg血清學轉換，須接受長期隨訪，因為有發(fā)生HBeAg血清學轉換逆轉或轉為HBeAg陰性CHB的可能。——慢性乙型肝炎抗病毒治療專家共識第9頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月四、HBsAgHBsAgHBsAg在HBV感染早期出現(xiàn)于病人血循環(huán)中，可持續(xù)數(shù)月，數(shù)年乃至終身，是診斷HBV感染最常用的指標。HBsAg定量有助于觀察病毒復制狀況和病變發(fā)展。HBsAg濃度與HBVDNA存在著相關性。高濃度的HBsAg常表示病毒的高復制水平，低濃度的HBsAg可能提示處于感染恢復期或反映病毒低復制或不復制。在抗病毒治療中定量檢測HBsAg有助于判定療效。第10頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月五、Anti-HBsAnti-HBs為HBV的中和抗體，有清除HBV，防止再感染的作用。接種乙型肝炎疫苗已經(jīng)成為目前國際國內預防乙型肝炎病毒的共識。血清血標記物抗-HBs是個體對乙型肝炎具有免疫力的指示。定量檢測乙型肝炎病毒抗-HBs的含量可對接種疫苗的效果進行評估，用于判定是否需要加強免疫，還可以評估普通人群免疫力?？?HBs定量檢測指示預防免疫接種的效果：如個體經(jīng)接種后定量檢測抗-HBs，抗-HBs≥10mIU/ml，那么表明個體已獲得對乙型肝炎的免疫力；抗-HBs＜10mIU/ml，表明個體還需注意日常防護與繼續(xù)接種。第11頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月六、HBeAg和Anti-HBeHBeAg和抗HBe定量檢測在抗病毒治療中的重要意義主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①抗病毒治療起點的選擇：2005年的《慢性乙型肝炎防治指南》中明確指出：治療前應檢查病毒學標志:包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA的基線狀態(tài)或水平。廣州南方醫(yī)院的臨床資料和國際上的資料還顯示，HBeAg定量對確定HBeAg陽性慢性乙肝患者的抗病毒起點（是否需要抗病毒治療）具有重要性。如果患者ALT>2ULN，應每個月檢查ALT和HBeAg，若HBeAg明顯下降，可能為自然轉化，不需抗病毒治療；若兩者持續(xù)升高，則應開始抗病毒治療。第12頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月②抗病毒治療終點的選擇：《指南》同樣明確指出：抗病毒治療的三大治療終點之一就是：HBeAg/抗HBe血清學轉化。定量檢測HBeAg和抗HBe可以比較清楚地掌握這種變化的出現(xiàn)及其趨勢，有利于治療終點的確認和治療對象的選擇。第13頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月③療程的確認和個體化治療方案調整：鑒于抗病毒治療費用相對昂貴（國內目前每1療程約花費3萬元），而且對于那些未到治療終點提前結束治療的患者，常常出現(xiàn)病情的“反彈”和再治療效果不確定性的情況，制定治療方案和療程確定十分重要。專家們認為對于治療后已出現(xiàn)應答的患者，適當延長維持治療時間有助于提高持續(xù)應答率、減少復發(fā)概率。對于部分應答患者，繼續(xù)治療或延長療程有助于提高HBeAg血清轉換率。第14頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月④治療過程中的監(jiān)測和預測：慢性乙型肝炎抗病毒治療過程中的監(jiān)測和隨訪是臨床實踐中的重要問題。療效監(jiān)測指標應包括ALT、HBVDNA或HBeAg，應特別關注動態(tài)變化。研究表明，有治療應答的患者一般先出現(xiàn)HBVDNA的下降，或HBeAg定量水平的下降。因此，HBVDNA和HBeAg定量是療效監(jiān)測中的重要指標。治療24周時HBeAg水平下降可以預測HBeAg血清學轉換。因為有發(fā)生HBeAg血清學轉換逆轉的可能，即由Anti-HBe陽性變?yōu)殛幮?。因而定量檢測Anti-HBe以監(jiān)測其變化趨勢，也有其臨床價值。第15頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月綜上所述，慢性乙肝抗病毒治療前、治療中和治療后隨訪都需要檢測病毒學指標，包括HBeAg和抗Hbe定量檢測。有了這些資料，就可以清楚患者的基線情況，掌握患者抗病毒治療過程中的變化，在隨訪中它有助于了解是否出現(xiàn)持續(xù)應答，或者復發(fā)及其趨勢，有利于深入研究抗病毒治療應答的各種規(guī)律，以便制定有效經(jīng)濟的個體化抗病毒治療方案。也即HBeAg和抗HBe定量檢測在慢性乙肝抗病毒治療中具有重要的科學意義及經(jīng)濟價值。目前臨床廣泛使用的是半定量檢測試劑（如ABBOTTLaboraties的微粒子酶免分析法(MEIA)和Roche的化學發(fā)光法等產品）尚缺少免疫學定量檢測試劑，被批準的只有意大利

DiaSorinS.p.A的乙型肝炎病毒e抗原定量檢測試劑盒（化學發(fā)光法）。第16頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月七、Anti-HBc抗-HBc是HBV感染后首先出現(xiàn)的標志抗體，是流行病學調查的標志。HBcAg較HBsAg有更強的免疫原性，因而抗-HBc較抗-HBs產生早得多、有高得多的血清水平、長久得多的時間。在急性期幾乎在所有感染個例都可檢出抗-HBc，有時是唯一的血清標記物。無論肝病是否存在或病毒是否已清除，抗-HBc可持續(xù)存在數(shù)十年。國外一些地區(qū)以抗-HBc篩檢HBV感染供血，認為是最靈敏的血清學試驗。研究表明HBV感染者抗-HBc陽性率在95%以上。第17頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月抗-HBc在乙型肝炎病毒感染發(fā)病早期即能在血液中檢測出，而且持續(xù)時間長，因此檢測乙肝抗-HBc對疾病的診斷及治療具有重要意義。對篩選供血血源、阻斷乙型肝炎的傳播具有重要的參考價值。乙型肝炎核心抗體分為抗-HBc-IgG和抗-HBc-IgM，前者低滴度時作為既往感染的指標，用于乙型肝炎流行病學的調查，高滴度時作為乙型肝炎病毒感染的指標；后者出現(xiàn)于新感染早期，是乙型肝炎早期診斷的指標，同時也是乙型肝炎急性感染和復制活躍的指標。第18頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月HBV復制時，HBcAg表達于肝細胞內，血清中檢測不到游離的HBcAg，但其特異性抗體即抗-HBc可陽性，間接反映HBV復制，是反映肝細胞受到HBV侵害的一種指標?？?HBc出現(xiàn)于急性乙型肝炎的急性期，恢復后可持續(xù)數(shù)年或更長，滴度則逐漸下降。抗-HBc在慢性活動性乙型肝炎炎癥期時也往往呈陽性反應，其出現(xiàn)較早，在HBV感染的窗口期，抗-HBc-IgM是唯一能檢出的特異性HBV指標，在臨床上，對窗口期的急性乙型肝炎病毒感染者，尤其需要進行抗-HBc-IgM檢測，以提高乙型肝炎的檢出率。第19頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月八、臨床組合模式第20頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月模式HBsAgAnti-HBsHBeAgAnti-HBeAnti-HBc臨床意義1+-+-+俗稱“大三陽”。急性或慢性乙肝；病毒在復制，傳染性強。2+--++俗稱“小三陽”。急性或慢性乙肝；傳染性低。這種模式在慢性無癥狀攜帶者以及急性感染人群中較常見，病毒復制可能仍在進行。3+---+急性或慢性乙肝感染，有傳染性4---++既往感染5----+處于HBsAg和HBeAg消失與Anti-HBe和Anti-HBs出現(xiàn)之間的一個缺口時期；既往感染6-+--+感染恢復期；既往感染，有免疫力7-+-++感染恢復期；既往感染8-+---主動免疫9-----未感染HBV,屬易感者第21頁，課件共23頁，創(chuàng)作于2023年2月10++-++少見的模式11+----12+-+--13-++-+14+-+++模式HBsAgAnti-