抗腫瘤新藥STI571

(Gleevec)1988年合成并開始研究。1998年6月首次在人體試驗(yàn)。2001年5月被FDA迅速批準(zhǔn)。臨床應(yīng)用：慢性粒細(xì)胞性白血病（CML）也試用于胃腸間質(zhì)瘤(GIST)，小細(xì)胞肺癌(SCLC)，隆凸性皮膚纖維瘤(DP)等。CML與BCR-Abl表達(dá)

Ph基因：

9號(hào)染色體上的原癌基因c-ABL易位至22號(hào)染色體上的BCR，產(chǎn)生BCR-ABL融合基因，并編碼產(chǎn)生BCR-ABL融和蛋白。與正常的基因產(chǎn)物c-ABL相比，前者的酪氨酸激酶活性提高了數(shù)倍。

BCR-Abl的信號(hào)傳導(dǎo)及凋亡通路

STI-571化學(xué)結(jié)構(gòu)式

STI571對(duì)底物的特異性

STI571高效抑制所有的abl激酶，包括P210BCR-ABL、P185BCR-ABL、v-ABL、c-ABL。此外STI571對(duì)c-KIT及（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）具有相同的抑制活性。其余大量的酪氨酸、絲/蘇氨酸激酶經(jīng)測(cè)試不受其抑制，它們包括PKC、cAMP依賴的蛋白激酶、磷酸化激酶、cdc2/cyclinB蛋白激酶及蛋白激酶CK1和2、SRC和JAK家族成員、c-FMS、FLTs、VEGF受體、EGF受體、HER2/NEU等。體外抗瘤作用

在完整細(xì)胞中選擇性抑制BCR-ABL酪氨酸磷酸化，IC50=0.0380.25μM。DrukerBJ等研究顯示STI571抑制BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞增殖，克隆形成減少了92-98%；CML患者外周血及骨髓的克隆形成實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示STI571對(duì)正?？寺∮绊憳O小。O‘Dwyer等報(bào)導(dǎo)大多數(shù)BCR-ABL陽(yáng)性細(xì)胞株在加入1.0μMSTI571后，4872小時(shí)有生長(zhǎng)抑制，隨后細(xì)胞生存活力下降，而Ph陰性造血細(xì)胞不受影響。1μMSTI571誘導(dǎo)所有Ph陽(yáng)性ALL原始細(xì)胞凋亡，而即使在10μM濃度下Ph陰性ALL凋亡也不增加。體內(nèi)抗瘤作用

Lecoutre等報(bào)道在人白血病細(xì)胞株KU812或MC3裸鼠移植瘤模型，給荷瘤鼠口服或腹腔注射STI571，每日給藥3次，連續(xù)給藥超過11天的方案，治愈率為87～100％的小鼠，而無任何毒副作用。聯(lián)合作用

對(duì)Ph陽(yáng)性白血病細(xì)胞系的細(xì)胞毒作用與STI571有協(xié)同作用的有α-IFN、長(zhǎng)春新堿，As2O3；相加作用的有羥基脲(HU)、環(huán)磷酰胺、homoharriagtonine、阿霉素及鬼臼乙叉甙(VP-16等)、環(huán)磷酰胺等。氨甲喋呤(methotrexate)與STI571有拮抗作用。臨床試驗(yàn)及應(yīng)用

用于CML慢性期

用于CML危象期及Ph陽(yáng)性ALL

STI571與其它腫瘤

胃腸間質(zhì)瘤:多數(shù)患者表達(dá)c-KitSCLC:至少70%表達(dá)突變c-Kit基因隆凸性皮膚纖維肉瘤:與抑制PDGFR-毒副作用

病人多能良好耐受。最常見的副作用有惡心、嘔吐、腹瀉、水腫、肌痛，反應(yīng)多為輕微。少數(shù)病人可見肝酶升高，血小板減少癥，中性粒細(xì)胞減少癥，剝脫性皮炎等較為嚴(yán)重的副作用。STI571耐藥機(jī)制

其一，宿主介導(dǎo)的耐藥可能通過肝臟P450酶對(duì)藥物進(jìn)行修飾使其減效或失效；或者血漿中的某些成份結(jié)合STI571藥物，如肝臟產(chǎn)生的急性期反應(yīng)蛋白α-糖蛋白。其二，細(xì)胞來源的耐藥包括BCR-ABL基因ATP結(jié)合點(diǎn)突變，使STI571不能與