第二十四章(P260-273)

影響血液及造血系統(tǒng)的藥物

(drugsusedtotreatdiseaseoftheblood)第一節(jié)抗凝血藥(anticoagulants)

一、血液凝固

(bloodcoagulation,bloodclotting)

是由一系列凝血因子參與的、復(fù)雜的蛋白質(zhì)水解活化過(guò)程；最終使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白、網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。

二、抗凝血藥(anticoagulants)

是一類(lèi)能通過(guò)干擾生理性凝血過(guò)程的某些環(huán)節(jié)而阻止血液凝固的藥物；臨床主要用于血栓的形成和已形成血栓的進(jìn)一步發(fā)展。

三、抗凝系統(tǒng)包括

抗凝血酶Ⅲ(antithrombinⅢ,ATⅢ)

蛋白質(zhì)C(proteinC,

又稱(chēng)為抗凝蛋白C)

ATⅢ

合成部位:肝臟細(xì)胞，肺、脾、腎、心、腸、腦和血管內(nèi)皮細(xì)胞也具有合成ATⅢ

的能力。機(jī)制:ATⅢ

結(jié)構(gòu)中含有精氨酸殘基作用于以絲氨酸為活性中心的凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、

Ⅺa和Ⅻa→形成1:1

復(fù)合物→

凝血因子失活

→

抗凝作用。

【肝素】heparin;heparinar

(一)

化學(xué)結(jié)構(gòu)和來(lái)源

肝素是一種分子中帶有大量負(fù)電荷的硫酸化糖胺聚糖，這決定了它具有強(qiáng)大抗凝作用；因與硫酸和羧酸共價(jià)結(jié)合而呈強(qiáng)酸性。豬→腸粘膜、肺；?！?；最初→得自肝。體內(nèi)存在于肥大細(xì)胞、血漿及血管內(nèi)皮細(xì)胞。

(二)體內(nèi)過(guò)程

MW

大(3～30kD,15kD),不易透過(guò)生物膜，po不吸收；肌內(nèi)注射易引起局部刺激和出血癥狀，應(yīng)避免；皮下注射20～60min

起效，1～2h

達(dá)血藥峰濃度。臨床常iv.

抗凝活性t1/2與劑量呈正相關(guān)。(三)

藥理作用

1.

抗凝作用

(1)

增強(qiáng)ATⅢ活性帶負(fù)電荷肝素＋帶正電荷ATⅢ

賴(lài)氨酸殘基→

可逆性復(fù)合物

ATⅢ

發(fā)生構(gòu)象改變

→活性中心充分暴露

ATⅢ

以精氨酸殘基迅速與絲氨酸蛋白酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合→加速ATⅢ

對(duì)凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa滅活

→抗凝作用.

肝素-ATⅢ-凝血酶復(fù)合物一旦形成→肝素從復(fù)合物上解離→與另一分子

ATⅢ

結(jié)合→反復(fù)循環(huán)利用。

ATⅢ-凝血酶復(fù)合物被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)所清除。

抗凝作用特點(diǎn)

①體內(nèi)、體外抗凝血作用強(qiáng)大、快速;

②抑制由凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。

2.激活肝素輔助因子Ⅱ(HCⅡ)3.促進(jìn)纖溶系統(tǒng)激活

4.降血脂作用肝素內(nèi)皮細(xì)胞釋放脂蛋白酶→

血漿CM和VLDL

的TG

水解為甘油和游離脂肪酸。

停用肝素，此作用立即消失；故無(wú)

重要臨床意義。

(四)

臨床應(yīng)用

1.防治血栓栓塞性疾病，尤其適用于快速抗凝治療深

V

血栓、肺栓塞、外周A

栓塞等.

2.

治療早期彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)

各種原因引起均有效。

3.

防治心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓形成。

4.

體外抗凝

心導(dǎo)管檢查、體外循環(huán)及血液透析等。

(五)

不良反應(yīng)

1.自發(fā)性出血主要有各種粘膜、傷口出血和關(guān)節(jié)腔積血。

輕度肝素過(guò)量

→

停用；

重度肝素過(guò)量

→

用魚(yú)精蛋白對(duì)

抗。每次不可超過(guò)50mg.2.

血小板減少癥

發(fā)生率較高，故應(yīng)用肝素期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板數(shù)量。

3.

其他可引起過(guò)敏反應(yīng)、皮下注射可致局部壞死等；長(zhǎng)期應(yīng)用可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和骨折等。孕婦應(yīng)用可致早產(chǎn)和死胎。

(六)禁忌癥肝素過(guò)敏、有出血傾向、血友病、血小板功能不全和血小板減少癥、嚴(yán)重肝或腎功能不全、膽囊疾病、內(nèi)臟腫瘤、嚴(yán)重高血壓、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、產(chǎn)后、外傷及術(shù)后等禁用?！镜头肿恿扛嗡亍看硭幰林Z肝素鈉

(lowmolecularweightheparin,LMWH)

1.

WM:

1～

7kD,由普通肝素直接降解或分離獲得；

2.

對(duì)因子Ⅹa的抑制作用較強(qiáng)；

3.

體內(nèi)激活的血小板釋放血小板因子

4

(PF4)

可抑制普通肝素的作用，而LMWH

則由于分子量小而較少受PF4的抑制→

抗凝血作用強(qiáng)、引起出血并發(fā)癥少；

4.

生物利用度高，半衰期長(zhǎng)?！鞠愣顾仡?lèi)】coumarins

華法林(warfarin;華福靈；酮芐香豆素；芐丙酮香豆素；殺鼠酮)

雙香豆素(dicoumarin;dicoumarol;

敗壞翹搖素)

醋硝香豆素(acenocoumarol;新抗凝；硝芐丙酮香豆素；雙香豆素乙脂；心德隆)

(一)體內(nèi)過(guò)程

po吸收快而完全；F高，近

100%;血漿蛋白結(jié)合高,達(dá)97%以上；t1/210-60h.

(二)藥理作用

最主要是抗凝作用。

特點(diǎn)：體內(nèi)發(fā)揮抗凝作用，體外無(wú)效。

機(jī)制：本類(lèi)藥是VitK

的拮抗劑，它們抑制肝臟的VitK環(huán)氧化物還原酶，阻止VitK的環(huán)氧型向氫醌型轉(zhuǎn)化，從而阻止VitK

的反復(fù)利用。

VitK

循環(huán)受阻→阻斷凝血因子Ⅱ、

Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成中谷氨酸的γ羧基化，使其停留于無(wú)凝血活性的前體階段→產(chǎn)生抗凝作用。

另外，本類(lèi)藥對(duì)體內(nèi)已形成的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白

C

及蛋白

S無(wú)直接拮抗作用；必須在體內(nèi)原有的因子耗竭后才能發(fā)揮抗凝作用(po后

12～24h,凝血因子的t1/26-60h).

確定香豆素類(lèi)抗凝效果的最好方法是測(cè)定凝血酶原時(shí)間。VitK

作用示意圖KH2

氫醌型VitK,KO環(huán)氧型VitK

(三)

臨床應(yīng)用

po主要用于防治血栓栓塞性疾??；

對(duì)需快速抗凝者應(yīng)先選用肝素，再應(yīng)用香豆素類(lèi)進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝。

1.心房纖顫、心臟瓣膜病所致血栓栓塞

是華法林的常規(guī)應(yīng)用；另外，接受心臟瓣膜修復(fù)術(shù)的患者，需長(zhǎng)期服用華法林。

2.

髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者

可降低V

血栓形成的發(fā)生率。

3.

預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓栓塞性疾病肺栓塞、深部V

血栓形成患者，用肝素或溶栓藥后，常規(guī)服用華法林維持3-6M.

(四)不良反應(yīng)

1.出血:過(guò)量易致自發(fā)性出血，可累及機(jī)體的所有臟器；最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，應(yīng)密切觀察。

處理:輕度出血→減量或停藥即可緩解。中度或嚴(yán)重出血→緩慢iv大量

VitK1

治療或輸新鮮血漿或全血。

2.

皮膚和軟組織壞死；

3.

其他:胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等；華法林可引起肝臟損害，并有致畸作用。

(五)

藥物相互作用阿司匹林、保泰松等使血漿中游離香豆素類(lèi)濃度↑,抗凝作用增強(qiáng)?！齎itK

生物利用度的藥物或VitK

吸收、生成↓,均增強(qiáng)香豆素類(lèi)作用。肝素和香豆素類(lèi)藥物抗凝作用的異同

1.

相同點(diǎn)兩類(lèi)藥物均可抑制血栓的形成和發(fā)展。

2.

不同點(diǎn)

①

肝素通過(guò)強(qiáng)化AT-Ⅲ

對(duì)凝血因子

Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa的滅活而發(fā)揮作用；香豆素類(lèi)是VitK

拮抗劑，阻斷凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ合成中的谷氨酸的γ羧基化，使其停留于無(wú)凝血活性的前體階段→影響凝血過(guò)程。

②肝素在體內(nèi)、外均有強(qiáng)大的抗凝作用；香豆素類(lèi)只在體內(nèi)有抗凝作用。

③肝素不能po,只能iv或皮下用藥；

香豆素類(lèi)可po,參與體內(nèi)代謝后才能發(fā)揮抗凝作用。

④應(yīng)用過(guò)量引起出血時(shí)，肝素可用魚(yú)精蛋白對(duì)抗；香豆素類(lèi)則用VitK1對(duì)抗。

⑤肝素作用快而強(qiáng)；香豆素類(lèi)作用慢而持久。第二節(jié)抗血小板藥物一、抑制血小板代謝的藥物（一）磷酸二酯酶抑制藥雙嘧達(dá)莫(dipyridamole;潘生丁).

（二）環(huán)氧酶抑制藥阿司匹林(aspirin).

（三）TXA2合成酶抑制藥利多格雷(ridogrel)

吡可托安(picotamide).

（四）前列環(huán)素類(lèi)藥依前列醇(epoprostenol;前列環(huán)素).

二、血小板活化抑制藥噻氯匹定(ticlopidine).

三、血小板GPⅡb/Ⅲa-R

阻斷藥阿昔單抗(abciximab;C7E3Fab;

阿伯西馬)

第三節(jié)纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)

本類(lèi)藥可使纖溶酶原(plasminogen)

轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶(plasmin),最終降解纖維蛋白及纖維蛋白原而限制血栓增大和使血栓溶解的一類(lèi)藥物，又稱(chēng)血栓溶解藥

(thrombolytics).

這類(lèi)藥物對(duì)陳舊性已機(jī)化的血栓無(wú)作用，臨床主要用于急性血栓栓塞性疾病。這類(lèi)藥物的主要缺點(diǎn)：對(duì)纖維蛋白無(wú)特異性，在溶解血栓的同時(shí)可誘發(fā)嚴(yán)重出血；出血時(shí)iv氨甲環(huán)酸或氨甲苯酸以對(duì)抗溶栓酶的作用。纖溶酶原纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原ⅫaKa

(+)

(+)組織型纖溶酶原激活因子(t-pA)(+)纖溶酶纖維蛋白原降解產(chǎn)物纖維蛋白降解產(chǎn)物(+)

(+)(+)(+)尿激酶鏈激酶-纖溶酶原復(fù)合物(－)氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸【鏈激酶】streptokinase,SK又稱(chēng)溶栓酶；鏈球菌激酶

1.

是纖溶酶原間接激活劑；

2.

主要用于血栓栓塞性疾?。?/p>

3.

過(guò)敏反應(yīng)有皮疹、藥熱等；

4.

iv過(guò)快→出血、BP↓.

潛在出血病人禁用?！灸蚣っ?/p>

】urokinase,UK

又稱(chēng)雙鏈尿激酶；uronase

無(wú)抗原性，不引起過(guò)敏反應(yīng)；是纖溶酶原直接激活劑；對(duì)纖維蛋白無(wú)選擇性；出血等不良反應(yīng)較SK輕；其他與

SK

相似。

【阿尼普酶

】anistreplase

又稱(chēng)茴香?；w溶酶原-鏈激酶復(fù)合物

1.是

SK

與乙?；w溶酶原的復(fù)合物，它進(jìn)入體內(nèi)后緩慢去?；?；

2.

更易進(jìn)入凝血塊中與纖維蛋白結(jié)合；

3.t1/2長(zhǎng)，90～105min;

4.

具有選擇性作用，全身纖溶作用弱?！酒咸亚蚓っ浮縮taphylokinase,SAK

從金黃色葡萄菌中分離或用DNA

重組技術(shù)制備；臨床用于急性心肌梗死等血栓性疾??；具有特異性溶栓、抗原性弱于SK、出血少等優(yōu)點(diǎn)。

【瑞替普酶

】reteplase

是第三代溶栓藥。具有溶栓療效高、見(jiàn)效快、耐受性較好、生產(chǎn)成本低、給藥方法簡(jiǎn)便、不需按體重調(diào)整給藥劑量等優(yōu)點(diǎn)。

第四節(jié)促凝血藥

(drugsusedinbleedingdisorders)

是一類(lèi)用于治療凝血因子缺乏、纖溶功能過(guò)強(qiáng)或血小板減少等原因所致凝血功能障礙的藥物。

【維生素

K】vitaminK;VitK

(一)分類(lèi)

1.

脂溶性

VitK1(植物性食物)和VitK2(腐敗魚(yú)粉所得及腸道細(xì)菌產(chǎn)生).

2.

水溶性

VitK3和VitK4,人工合成。

(二)藥理作用機(jī)制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體物質(zhì)活化的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氫醌型

VitK環(huán)氧型VitK(三)

臨床應(yīng)用治療VitK缺乏引起的出血，用于口服抗凝血藥過(guò)量；廣譜抗生素；梗阻性黃疽、膽瘺；慢性腹瀉；廣泛腸段切除后；新生兒。

【凝血因子制劑】

這是一類(lèi)從健康人體或動(dòng)物血液中提取并經(jīng)分離提純、凍干而制得的、含有各種凝血因子的制劑，主要用作凝血因子缺乏時(shí)的替代或補(bǔ)充療法。1.凝血酶(thrombin)2.抗血友病球蛋白

(globulinantihemophilia,Ⅷ因子)3.凝血酶原復(fù)合物(prothrombincomplex,因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)

【氨甲環(huán)酸】tranexamicacid

止血環(huán)酸；凝血酸；抗血纖溶酸；氨甲基環(huán)己酸

合成的氨基酸類(lèi)抗纖溶藥。第五節(jié)抗貧血藥

(anti-anemicdrugsoragentsusedinanemias)

貧血:循環(huán)血液中

RBC或

Hb

低于正常。

分為:缺鐵性貧血、巨幼細(xì)胞貧血

(葉酸或VitK12缺乏)、再生障礙性貧血。

Irondeficiencyisthemostcommoncauseofchronicanemia,whichoftencomesfromsomediseaseswithchroniclossofblood.Ironinvolvesintheformationofhemoglobin,soitslackleadstohypochromicanemia.【鐵劑】iron

po鐵劑

硫酸亞鐵(ferroussulfate;鐵釩；硫酸低鐵)

枸櫞酸鐵銨(ferricammoniumcitrate)

富馬酸亞鐵(ferrousfumarate;

富血鐵；富馬鐵)

注射鐵劑

右旋糖酐

(苷)鐵(irondextran;葡聚糖鐵)

山梨醇鐵(ironsorbitex;ironsorbitol)

(一)

體內(nèi)過(guò)程

1.吸收

有機(jī)鐵的吸收率＞無(wú)機(jī)鐵；食物中

Hb、肌紅蛋白中的鐵(Fe3+),以血紅素分子形式吸收，不受食物成分影響。非血紅素鐵和無(wú)機(jī)鐵必須還原為Fe2+

才能吸收；且吸收差，受食物成分干擾。

胃酸、VitC、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的還原，可促進(jìn)吸收。

妨礙鐵吸收因素

胃酸缺乏，食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙其吸收；四環(huán)素與鐵絡(luò)合，不利于鐵的吸收。

2.轉(zhuǎn)運(yùn)：需要轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin).3.分布與儲(chǔ)存直接進(jìn)入骨髓或以鐵蛋白儲(chǔ)存。

4.

排泄:腸粘膜、皮膚細(xì)胞脫落及膽汁、尿、汗液，每日約1mg.

(二)臨床應(yīng)用：缺鐵性貧血

(小細(xì)胞低色素性貧血).

(三)不良反應(yīng)常見(jiàn)一般消化道癥狀。小兒誤服1g以上可引起急性中毒。中毒解救:po中毒者→

NaHCO3

液洗胃和灌注去鐵胺。注射中毒者→

im去鐵胺二乙撐三胺戊乙酸鈉鈣。

【葉酸】folicacid

(一)藥理作用是機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂所必需的物質(zhì)；葉酸缺乏將影響細(xì)胞的分裂和成熟，表現(xiàn)在巨幼R(shí)BC在形成正常RBC過(guò)程中出現(xiàn)障礙，造成巨幼R(shí)BC性貧血。

(二)臨床應(yīng)用

1.巨幼R(shí)BC

性貧血:葉酸為主+VitB12;

2.惡性貧血：VitB12為主+葉酸；大劑量葉酸僅能糾正血象，不能改善神經(jīng)損害癥狀。

3.

二氫葉酸還原酶抑制劑所致貧血甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶、氨苯蝶啶

→抑制二氫葉酸還原酶→貧血→用甲酰四氫葉酸鈣

(亞葉酸鈣)治療。

4.治療同型半胱氨酸血癥

谷氨酸食物

+二氫蝶酸合酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成影響葉酸代謝藥物↑磺胺砜類(lèi)對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶氨苯蝶啶

【維生素B12】vitaminB12,VitB12

又稱(chēng)鈷胺素，cyanocobalamin1.

體內(nèi)具有輔酶活性的VitB12為→甲鈷胺和5ˊ-脫氧腺苷鈷胺；藥用VitB12

為→氰鈷胺和羥鈷胺。

2.VitB12+胃粘膜壁細(xì)胞分泌的糖蛋白