/鹽酸決奈達(dá)隆臨床藥理立項評估TOC\o”1—4"\h\z\u1。藥理作用機(jī)制 2HYPERLINK\l”_Toc279765709”2.適應(yīng)癥 2HYPERLINK\l”_Toc279765710"3。臨床特點 23。1慨述 2HYPERLINK\l”_Toc279765712”3.1。1分類 23。1。2臨床表現(xiàn) 24流行病學(xué) 2HYPERLINK\l”_Toc279765715"5藥物治療 3Ⅰ類 3HYPERLINK\l”_Toc279765717”Ⅱ類 3_Toc279765719”胺碘酮的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀 4HYPERLINK\l”_Toc279765720”Ⅳ類 4_Toc279765722"7。用法用量 48。1臨床藥效學(xué) 5HYPERLINK\l”_Toc279765725"8.2藥代動力學(xué) 5HYPERLINK\l”_Toc279765726"8。2.1吸收 5_Toc279765728"8。2。3代謝 611.用藥須知 9HYPERLINK\l”_Toc279765732”12.用藥前景 9HYPERLINK\l”_Toc279765733"13.同類產(chǎn)品用藥 11HYPERLINK\l”_Toc279765734”14．產(chǎn)品注冊分類及開發(fā)所需藥理臨床試驗費用 111。藥理作用機(jī)制煙酸是一種水溶性維生素，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為煙酰胺后,發(fā)揮藥理作用，后者是輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ的組成部分,參與體內(nèi)脂質(zhì)代謝,組織呼吸的氧化過程和糖分分解的過程.煙酸還可降低輔酶A的利用；通過抑制極低密度脂蛋白的合成而影響膽固醇的合成，大劑量尚可降低血清膽固醇及甘油三酯的濃度，且有周圍血管擴(kuò)張作用.在開發(fā)與研究洛伐他汀的過程中,默克公司的科學(xué)家們從土曲霉的發(fā)酵產(chǎn)物中綜合得出一個更有效的HMG-CoA還原酶抑制劑，并命名定為MK—733。這便是后來的辛伐他汀。辛伐他汀是洛伐他汀（Lovastatin）化學(xué)結(jié)構(gòu)側(cè)鏈上增加一個甲基的半合成衍生物，臨床文獻(xiàn)報道同等劑量時其降血脂效力是洛伐他汀的2倍.HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成途徑的限速酶,因而辛伐他汀能夠降低膽固醇合成材料二羥基甲基戊酸的生物合成，減少內(nèi)源性膽固醇的合成，另外，該藥還能誘導(dǎo)肝臟低密度脂蛋白受體LDL—R的數(shù)量增加,加快LDL的降解,從而降低體內(nèi)膽固醇水平。辛伐他汀能降低高脂血癥大鼠和家兔血清TC（總膽固醇）,TG(甘油三酯），LDL—C(低密度脂蛋白膽固醇）,升高HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇).2。適應(yīng)癥與飲食配合應(yīng)用于辛伐他汀或煙酸單獨治療不合適的脂質(zhì)異?；颊?，包括（1）原發(fā)性高膽固醇血癥患者，用本品治療以降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、非高密度脂蛋白膽固醇和升高高密度脂蛋白膽固醇。(2）高甘油三酯血癥患者，用本品治療以降低甘油三酯。3.臨床特點血脂異常(dyslipidemia)指血漿中脂質(zhì)量和質(zhì)的異常。由于脂質(zhì)不溶或微溶于水，在血漿中必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白的形式存在，因此，血脂異常實際上表現(xiàn)為脂蛋白異常血癥。血脂異常少數(shù)為全身性疾病所致（繼發(fā)性）,多數(shù)是遺傳缺陷與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果(原發(fā)性）。血脂異?？勺鳛榇x綜合征的組分之一，與多種疾病如肥胖癥、2型糖尿病、高血壓、冠心病、腦卒中等密切相關(guān).長期血脂異?？蓪?dǎo)致動脈粥樣硬化、增加心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。隨著生活水平提高和生活方式改變，我國血脂異常的患病率已明顯升高。據(jù)《中國居民營養(yǎng)與健康現(xiàn)狀(2004年）》報道，我國成人血脂異?；疾÷蕿?8。6％,估計患病人數(shù)1.6億.防治血脂異常對延長壽命、提高生活質(zhì)量具有重要意義。3。1。血脂和脂蛋白概述(一）血脂、脂蛋白和載脂蛋白血脂是血漿中的中性脂肪（甘油三酯和膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇）的總稱。血漿脂蛋白是由蛋白質(zhì)［載脂蛋白（apoprotein，Apo)]和甘油三酯、膽固醇、磷脂等組成的球形大分子復(fù)合物。應(yīng)用超速離心方法，可將血漿脂蛋白分為5大類：乳糜微粒CM、極低密度脂蛋白VLDL、中間密度脂蛋白IDL、低密度脂蛋白LDL和高密度脂蛋白HDL.這5類脂蛋白的密度依次增加，而顆粒則依次變小。此外，還有脂蛋白（a)［Lp（a）]。各類脂蛋白上述4種成分的組成及其比例不同,因而其理化性質(zhì)、代謝途徑和生理功能也各有差異。載脂蛋白是脂蛋白中的蛋白質(zhì),因其與脂質(zhì)結(jié)合在血漿中轉(zhuǎn)運脂類的功能而命名.已發(fā)現(xiàn)有20多種Apo。常用的分類法是Alaupovic提出的ABC分類法，按載脂蛋白的組成分為ApoA、B、C、D、E。由于氨基酸組成的差異，每一型又可分若干亞型.例如，ApoA可分AI、AⅡ、AⅣ;ApoB可分B↓（48)、B↓(100);ApoC可分CⅠ、CⅡ、CⅢ；ApoE有EI、EⅢ等。載脂蛋白除了與脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)、成為轉(zhuǎn)運脂類的載體以外，還可參與酶活動的調(diào)節(jié)以及參與脂蛋白與細(xì)胞膜受體的識別和結(jié)合反應(yīng).（二）脂蛋白及其代謝人體脂蛋白有兩條代謝途徑:外源性代謝途徑指飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過程;內(nèi)源性代謝途徑是指由肝臟合成的VLDL轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL，以及LDL被肝臟或其他器官代謝的過程。此外，還有一個膽固醇逆轉(zhuǎn)運途徑,即HDL的代謝。3。1。1。乳糜微粒顆粒最大，密度最小，富含甘油三酯，但Apo比例最小。CM的主要功能是把外源性甘油三酯運送到體內(nèi)肝外組織.由于CM顆粒大，不能進(jìn)入動脈壁內(nèi)，一般不致引起動脈粥樣硬化，但易誘發(fā)急性胰腺炎；CM殘?？杀痪奘杉?xì)胞表面受體所識別而攝取，可能與動脈粥樣硬化有關(guān)。3.1。2.極低密度脂蛋白顆粒比CM小,密度約為1，也富含甘油三酯，但所含膽固醇、磷脂和Apo比例增大。VLDL的主要功能是把內(nèi)源性甘油三酯運送到體內(nèi)肝外組織，也向外周組織間接或直接提供膽固醇。目前多認(rèn)為VLDL水平升高是冠心病的危險因素。3.1。3.LDL顆粒比VLDL小，密度比VLDL高,膽固醇所占比例特別大，ApoB↓(100）占其Apo含量的95%.LDL的主要功能是將膽固醇轉(zhuǎn)運到肝外組織，為導(dǎo)致動脈粥樣硬化的重要脂蛋白.經(jīng)過氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL，具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用.LDL為異質(zhì)性顆粒，其中LDL↓3為小而致密的LDL（sLDL）。由于小顆粒LDL容易進(jìn)入動脈壁內(nèi)，且更容易被氧化修飾，所以具有更強(qiáng)的致動脈粥樣硬化作用。3。1。4.高密度脂蛋白顆粒最小，密度最高,蛋白質(zhì)和脂肪含量約各占一半，載脂蛋白以ApoAⅠ和ApoAⅡ為主。HDL的生理功能是將外周組織包括動脈壁在內(nèi)的膽固醇轉(zhuǎn)運到肝臟進(jìn)行代謝，這一過程稱為膽固醇的逆轉(zhuǎn)運，可能是HDL抗動脈粥樣硬化作用的主要機(jī)制.3.2血脂及其代謝3.2。1。食物中的膽固醇(外源性）主要為游離膽固醇,在小腸腔內(nèi)與磷脂、膽酸結(jié)合成微粒,在腸黏膜吸收后與長鏈脂肪酸結(jié)合形成膽固醇酯。大部分膽固醇酯形成CM,少量組成VLDL，經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入體循環(huán).內(nèi)源性膽固醇在肝和小腸黏膜由乙酸合成而來，碳水化合物、氨基酸、脂肪酸代謝產(chǎn)生的乙酰輔酶A是合成膽固醇的基質(zhì)，合成過程受3羥基—3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA)還原酶催化.循環(huán)中膽固醇的去路包括構(gòu)成細(xì)胞膜，生成類固醇激素、維生素D、膽酸鹽,儲存于組織等。未被吸收的膽固醇在小腸下段轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出。排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收肝臟再利用.3。2.2.外源性甘油三酯來自食物，消化、吸收后成為乳糜微粒的主要成分。內(nèi)源性甘油三酯主要由小腸(利用吸收的脂肪酸）和肝（利用乙酸和脂肪酸）合成,構(gòu)成脂蛋白（主要是VLDL）后進(jìn)入血漿。血漿中的甘油三酯是機(jī)體恒定的能量來源，它在LPL作用下分解為FFA供肌細(xì)胞氧化或儲存于脂肪組織。脂肪組織中的脂肪又可被脂肪酶水解為FFA和甘油，進(jìn)入循環(huán)后供其他組織利用。3。3脂質(zhì)代謝紊亂分類3。3.1表型分類目前國際通用世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的分類系統(tǒng).根據(jù)各種脂蛋白升高的程度將脂蛋白異常血癥分為5型，其中第Ⅱ型又分為2個亞型，共6型。其中Ⅱa、Ⅱb和Ⅳ型較常見.本分類法不涉及病因，稱為表型分類。臨床上也可簡單地將血脂異常分為高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥（表8—43.3.2按是否繼發(fā)于全身系統(tǒng)性疾病分類分為原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異常兩大類。繼發(fā)性血脂異?？捎捎谌硐到y(tǒng)性疾病所引起,也可由于應(yīng)用某些藥物所引起。在排除了繼發(fā)性血脂異常后,就可以診斷為原發(fā)性血脂異常。原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異?？赏瑫r存在。3.3.3基因分類相當(dāng)一部分原發(fā)性血脂異常患者存在一個或多個遺傳基因缺陷,由基因缺陷所致的血脂異常多具有家族聚集性，有明顯的遺傳傾向,稱為家族性脂蛋白異常血癥，包括頗為常見而突變基因尚未確定的家族性混合型高脂血癥、家族性高甘油三酯血癥。原因不明的稱為散發(fā)性或多基因性脂蛋白異常血癥。3.4病因和發(fā)病機(jī)制脂蛋白代謝過程極為復(fù)雜,不論何種病因，若引起脂質(zhì)來源、脂蛋白合成、代謝過程關(guān)鍵酶異?；蚪到膺^程受體通路障礙等，均可能導(dǎo)致血脂異常.3.4。1一原發(fā)性血脂異常家族性脂蛋白異常血癥是由于基因缺陷所致.某些突變基因已經(jīng)闡明，如家族性LPL缺乏癥和家族性ApoCⅡ缺乏癥可因為CM、VLDL降解障礙引起Ⅰ型或Ⅴ型脂蛋白異常血癥；家族性高膽固醇血癥由于LDL受體缺陷影響LDL的分解代謝，家族性ApoB（100)缺陷癥由于LDL結(jié)構(gòu)異常影響與LDL受體的結(jié)合，二者主要表現(xiàn)為Ⅱa型脂蛋白異常血癥等.大多數(shù)原發(fā)性血脂異常原因不明、呈散發(fā)性，認(rèn)為是由多個基因與環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。臨床上血脂異常可常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異?；蛱悄虿〉燃膊⊥瑫r發(fā)生，并伴有高胰島素血癥，這些被認(rèn)為均與胰島素抵抗有關(guān)，稱為代謝綜合征。血脂異?？赡軈⑴c上述疾病的發(fā)病，至少是其危險因素，或與上述疾病有共同的遺傳或環(huán)境發(fā)病基礎(chǔ).有關(guān)的環(huán)境因素包括不良的飲食習(xí)慣、體力活動不足、肥胖、年齡增加以及吸煙、酗酒等.3.4.2繼發(fā)性血脂異常3.4.2。1全身系統(tǒng)性疾病如糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、骨髓瘤等可引起繼發(fā)性血脂異常。2.藥物如噻嗪類利尿劑、β受體阻滯劑等.長期大量使用糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)脂肪分解、血漿TC和TG水平升高.3.5臨床表現(xiàn)血脂異?？勺鳛榇x綜合征的一部分,常與肥胖癥、高血壓、冠心病、糖耐量異?；蛱悄虿〉燃膊⊥瑫r存在或先后發(fā)生。血脂異?？梢娪诓煌挲g、性別的人群，某些家族性血脂異?？砂l(fā)生于嬰幼兒。血脂異常的臨床表現(xiàn)主要包括：3.5。1黃色瘤、早發(fā)性角膜環(huán)和脂血癥眼底改變。由于脂質(zhì)局部沉積所引起，其中以黃色瘤較為常見.黃色瘤是一種異常的局限性皮膚隆起，顏色可為黃色、橘黃色或棕紅色，多呈結(jié)節(jié)、斑塊或丘疹形狀，質(zhì)地一般柔軟，最常見的是眼瞼周圍扁平黃色瘤。早發(fā)性角膜環(huán)出現(xiàn)于40歲以下，多伴有血脂異常。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可產(chǎn)生脂血癥眼底改變。3。5。2動脈粥樣硬化脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積引起動脈粥樣硬化，引起早發(fā)性和進(jìn)展迅速的心腦血管和周圍血管病變.某些家族性血脂異?？捎谇啻浩谇鞍l(fā)生冠心病，甚至心肌梗死。嚴(yán)重的高膽固醇血癥有時可出現(xiàn)游走性多關(guān)節(jié)炎。嚴(yán)重的高甘油三酯血癥可引起急性胰腺炎,應(yīng)予重視。多數(shù)血脂異常患者無任何癥狀和異常體征,而于常規(guī)血液生化檢查時被發(fā)現(xiàn)。3.6實驗室檢查血脂異常是通過實驗室檢查而發(fā)現(xiàn)、診斷及分型的.(一）生化檢查測定空腹?fàn)顟B(tài)下（禁食12～14小時）血漿或血清TC、TG、LDL-C和HDL-C是最常用的實驗室檢查方法。TC是所有脂蛋白中膽固醇的總和，TG是所有脂蛋白中甘油三酯的總和。LDL-C和HDL—C分別指LDL和HDL中的膽固醇含量。決定治療前，至少有兩次血脂檢查的結(jié)果.（二）超速離心技術(shù)是脂蛋白異常血癥分型的金標(biāo)準(zhǔn)，但所要求的儀器設(shè)備昂貴，技術(shù)操作復(fù)雜，一般臨床實驗室難以做到.（三）脂蛋白電泳將脂蛋白分為位于原點不移動的乳糜微粒、前β、β和α共4條脂蛋白區(qū)帶,分別相當(dāng)于超速離心法中的CM、VLDL、IDL和LDL,以及HDL。僅為半定量分析，結(jié)果變異較大,目前已不常應(yīng)用.3。7診斷與鑒別診斷3.7。1診斷詳細(xì)詢問病史,包括個人飲食和生活習(xí)慣、有無引起繼發(fā)性血脂異常的相關(guān)疾病、引起血脂異常的藥物應(yīng)用史以及家族史。體格檢查須全面、系統(tǒng)，并注意有無黃色瘤、角膜環(huán)和脂血癥眼底改變等.血脂檢查的重點對象包括：①已有冠心病、腦血管病或周圍動脈粥樣硬化病者；②有高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙者；③有冠心病或動脈粥樣硬化家族史者，尤其是直系親屬中有早發(fā)冠心病或其他動脈粥樣硬化證據(jù)者;④有皮膚黃色瘤者；⑤有家族性高脂血癥者。從預(yù)防的角度出發(fā)，建議20歲以上的成年人至少每5年測定一次血脂，建議40歲以上男性和絕經(jīng)期后女性每年進(jìn)行血脂檢查；對于缺血性心血管疾病及其高危人群，則應(yīng)每3～6個月測定一次.首次發(fā)現(xiàn)血脂異常時應(yīng)在2～4周內(nèi)，再予復(fù)查.3。7。2診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南（2007年）》，中國人血清TC的合適范圍為<5。18mmol/L（200mg/dl），5。18～6。19mmol/L(200~239mg/dl）為邊緣升高,≥6.22mmol/L(240mg/dl)為升高。血清LDL-C的合適范圍為〈3。37mmol/L(130mg/dl），3。37~4。12mmol/L（130～159mg/dl)為邊緣升高，≥4.14mmol/L(160mg/dl）為升高。血清HDL—C的合適范圍為≥1.04mmol/L(40mg/dl），≥1。55mmol/L(60mg/dl)為升高，<1。04mmol/L(40mg/dl）為減低.TG的合適范圍為<1。70mmol/L(150mg/dl)，1.70~2.25mmol/L(150～199mg/dl）為邊緣升高，≥2.26mmol/L（200mg/dl)為升高。3。7.3分類診斷根據(jù)前述系統(tǒng)進(jìn)行表型分類,并鑒別原發(fā)性血脂異常和繼發(fā)性血脂異常。對原發(fā)性家族性脂蛋白異常血癥可進(jìn)行基因診斷。3.8治療血脂和脂蛋白代謝紊亂與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，TC、LDL—C、TG和VLDL-C增高是冠心病的危險因素，其中以LDL—C最為重要，而HDL—C則被認(rèn)為是冠心病的保護(hù)因素。糾正血脂異常的目的在于降低缺血性心血管?。ü谛牟『腿毖阅X卒中)的患病率和死亡率.自20世紀(jì)60年代以來，許多研究均證實降低血漿膽固醇能減少冠心病的發(fā)病率和死亡率。初步研究結(jié)果表明，血漿膽固醇降低1％,冠心病事件發(fā)生的危險性可降低2％.隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，大量臨床試驗結(jié)果相繼面世，這些臨床試驗包括冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防、飲食治療和調(diào)脂藥物治療，涉及不同類型冠心病患者以及特殊人群（老年人、冠狀動脈介入治療后患者、糖尿病和高血壓患者），為評價各種干預(yù)措施、制定群體防治策略以及個體化治療方案提供了科學(xué)證據(jù)。3。8。1治療原則1.繼發(fā)性血脂異常應(yīng)以治療原發(fā)病為主，如糖尿病、甲狀腺功能減退癥經(jīng)控制后，血脂有可能恢復(fù)正常。但是原發(fā)性和繼發(fā)性血脂異?？赡芡瑫r存在，如原發(fā)病經(jīng)過治療正常一段時期后，血脂異常仍然存在，考慮同時有原發(fā)性血脂異常，需給予相應(yīng)治療.2.治療措施應(yīng)是綜合性的。治療性生活方式改變（therapeuticlifestylechanges，TLC)為首要的基本的治療措施，藥物治療需嚴(yán)格掌握指征，必要時考慮血漿凈化療法或外科治療,基因治療尚在探索之中。3.防治目標(biāo)水平治療血脂異常最主要的目的在于防治缺血性心血管疾病.《中國成人血脂異常防治指南（2007年）》建議:（1)首先根據(jù)是否有冠心病或冠心病等危癥以及有無心血管危險因素,結(jié)合血脂水平來綜合評估心血管病的發(fā)病危險，將人群進(jìn)行血脂異常危險分層。危險性越高,則調(diào)脂治療應(yīng)越積極。低?；颊咧?0年內(nèi)發(fā)生缺血性心血管病危險性<5％；中?；颊咧?0年內(nèi)發(fā)生缺血性心血管病危險性為5％～10％；高?；颊邽楣谛牟』蚬谛牟〉任０Y，10年內(nèi)發(fā)生冠心病的危險性為10%～15％;極高?；颊咧讣毙怨跔顒用}綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病。冠心病包括急性冠狀動脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死）、穩(wěn)定性心絞痛、陳舊性心肌梗死、有客觀證據(jù)的心肌缺血、冠狀動脈介入治療及旁路移植術(shù)后患者。冠心病等危癥是指非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險與已患冠心病者同等，新發(fā)和復(fù)發(fā)缺血性心血管事件的危險大于15％，包括：①有臨床表現(xiàn)的冠狀動脈以外動脈的動脈粥樣硬化，包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病（如短暫性腦缺血)等；②糖尿病;③有多種危險因素其發(fā)生主要冠狀動脈事件的危險相當(dāng)于已確立的冠心病,心肌梗死或冠心病死亡的10年危險大于20%.血脂異常以外的心血管病主要危險因素包括：①高血壓(血壓≥140/90mmHg或已接受降壓藥物治療）；②吸煙；③低HDL—C血癥[HDL-C〈1。04mmol/L(40mg/dl)］；④肥胖(體重指數(shù)（BMI）≥28kg/m2）;⑤早發(fā)缺血性心血管病家族史（一級男性親屬發(fā)病時<55歲或一級女性親屬發(fā)病時<65歲）;⑥年齡（男性≥45歲，女性≥55歲）。HDL-C≥1。55mmol/L（60mg/dl）為負(fù)性危險因素，它的出現(xiàn)可抵消一個危險因素。（2）根據(jù)血脂異常患者心血管病危險等級指導(dǎo)臨床治療措施及決定TC和LDL-C的目標(biāo)水平.此外，血清TG的理想水平是<1。70mmol/L（150mg/dl），HDL-C的理想水平為≥1.04mmol/L(40mg/dl）。3.8。3治療性生活方式改變（TLC）1.醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療為治療血脂異常的基礎(chǔ)，需長期堅持。根據(jù)患者血脂異常的程度、分型以及性別、年齡和勞動強(qiáng)度等制訂食譜。高膽固醇血癥要求采用低飽和脂肪酸、低膽固醇飲食，增加不飽和脂肪酸;外源性高甘油三酯血癥要求改為嚴(yán)格的低脂肪飲食，脂肪攝入量<30%總熱量;內(nèi)源性高甘油三酯血癥要注意限制總熱量及糖類，減輕體重，并增加多不飽和脂肪酸。2。增加有規(guī)律的體力活動控制體重，保持合適的體重指數(shù)(BMI）。3。其他戒煙；限鹽；限制飲酒，禁烈性酒。3.8.4藥物治療3。8.4.1。常用調(diào)脂藥物(1)羥甲基戊二酰輔酶A(HMG—CoA）還原酶抑制劑（他汀類)競爭性抑制體內(nèi)膽固醇合成過程中限速酶（HMG—CoA還原酶）活性，從而阻斷膽固醇的生成，繼而上調(diào)細(xì)胞表面的LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝。主要降低血清TC和LDL—C，也在一定程度上降低TG和VLDL，輕度升高HDL-C水平.適應(yīng)證為高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合性高脂血癥.他汀類是目前臨床上最重要的，應(yīng)用最廣的降脂藥。主要制劑和每天劑量范圍為：洛伐他汀(lovastatin)10～80mg；辛伐他汀（simvastatin）5~40mg；普伐他?。╬ravastatin)10～40mg；氟伐他?。╢luvastatin）10～40mg；阿托伐他汀(atorvastatin）10~80mg；瑞舒伐他汀(rosuvastatin)10～20mg.除阿托伐他汀可在任何時間服藥外，其余制劑均為晚上一次口服。他汀類副作用較輕，少數(shù)患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉疼痛、血清肌酸激酶升高，極少嚴(yán)重者橫紋肌溶解而致急性腎衰竭.他汀類與其他調(diào)脂藥（如貝特類、煙酸等）合用時應(yīng)特別小心;不宜與環(huán)孢霉素、雷公藤、環(huán)磷酰胺、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及吡咯類抗真菌藥（如酮康唑)等合用.兒童、孕婦、哺乳期婦女和準(zhǔn)備生育的婦女不宜服用。(2）苯氧芳酸類（貝特類）：激活過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）α，刺激LPL、ApoAⅠ和ApoAⅡ基因表達(dá),抑制ApoCⅢ基因表達(dá)，增強(qiáng)LPL的脂解活性，促進(jìn)VLDL和TG分解以及膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運。主要降低血清TG、VLDL-C，也可在一定程度上降低TC和LDL—C，升高HDL—C。適應(yīng)證為高甘油三酯血癥和以甘油三酯升高為主的混合性高脂血癥。主要制劑如下:非諾貝特(fenofibrate）0。1g，每天3次或微粒型0。2g，每天1次；苯扎貝特(bezafibrate)0。2g,每天3次或緩釋型0。4g，每晚1次。吉非貝齊(gemfibrozil）和氯貝丁酯（clofibrate)因副作用大,臨床上已很少應(yīng)用。主要副作用為胃腸道反應(yīng)；少數(shù)出現(xiàn)一過性肝轉(zhuǎn)氨酶和肌酸激酶升高，如明顯異常應(yīng)及時停藥;可見皮疹、血白細(xì)胞減少。貝特類能增強(qiáng)抗凝藥物作用，兩藥合用時需調(diào)整抗凝藥物劑量。禁用于肝腎功能不良者以及兒童、孕婦和哺乳期婦女。(3)煙酸類：煙酸屬B族維生素,其用量超過作為維生素作用的劑量時，有調(diào)脂作用.作用機(jī)制未明,可能與抑制脂肪組織脂解和減少肝臟中VLDL合成和分泌有關(guān)。能使血清TG、VLDL—C降低,TC和LDL—C也降低，HDL-C輕度升高。適應(yīng)證為高甘油三酯血癥和以甘油三酯升高為主的混合性高脂血癥。主要制劑有：煙酸(nicotinicacid,niacin)0。2g,每天3次口服，漸增至1~2g/d；阿昔莫司（acipimox，氧甲吡嗪）0。25g，每天1～3次,餐后口服。煙酸主要副作用為面部潮紅、瘙癢和胃腸道癥狀，偶見肝功能損害,有可能使消化性潰瘍惡化，糖尿病患者一般不宜用煙酸。煙酸緩釋片能顯著改善藥物耐受性及安全性，從低劑量開始，漸增至理想劑量，推薦劑量為1~2g，每晚一次用藥。阿昔莫司副作用較少。(4)膽酸螯合劑（樹脂類）：屬堿性陰離子交換樹脂，在腸道內(nèi)與膽酸不可逆結(jié)合,阻礙膽酸__的腸肝循環(huán)，促使膽酸隨糞便排出，阻斷其膽固醇的重吸收。通過反饋機(jī)制，上調(diào)肝細(xì)胞膜表面的LDL受體，加速血中LDL清除，降低TC和LDL-C。適應(yīng)證為高膽固醇血癥和以膽圍醇升高為主的混合性高脂血癥。主要制劑及每天劑量范圍為:考來烯胺(cholestyramine，消膽胺)4～16g,考來替哌(colestipol，降膽寧）5~20g，從小劑量開始，l～3個月內(nèi)達(dá)最大耐受量.主要副作用為惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、便秘。也可干擾其他藥物的吸收，如葉酸、地高辛、貝特類、他汀類、抗生素、甲狀腺素、脂溶性維生素等，可在服用本類藥物前1～4小時或4小時后服其他藥物，必要時補(bǔ)充維生素A、D、K。（5）依折麥布（ezetimibe)：腸道膽固醇吸收抑制劑?？诜蟊谎杆傥?，結(jié)合成依折麥布—葡萄醛甘酸，作用于小腸細(xì)胞刷狀緣,抑制膽固醇和植物固醇吸收；由于減少膽固醇向肝臟釋放，促進(jìn)肝臟LDL受體合成,又加速了LDL的代謝.可降低血清LDL-C水平，適應(yīng)證為高膽固醇血癥和以膽固醇升高為主的混合性高脂血癥，單藥或與他汀類聯(lián)合治療.常用劑量為10mg，每天1次。常見副作用為頭痛和惡心，有可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高.(6)普羅布考：通過滲入到脂蛋白顆粒中影響脂蛋白代謝,而產(chǎn)生調(diào)脂作用?？山档蚑C和LDL-C，而HDL-C也明顯降低,但認(rèn)為可改變后者的結(jié)構(gòu)和代謝,使其逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的功能得到提高。適應(yīng)證為高膽固醇血癥,尤其是純合子型家族性高膽固醇血癥。常用劑量為0.5g，每天2次口服。常見副作用為惡心。偶見QT間期延長，為最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。（7）n—3脂肪酸制劑：n-3（ω—3）長鏈多不飽和脂肪酸包括二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA）等，是海魚油的主要成分。調(diào)脂機(jī)制尚不清楚，可降低TG和輕度升高HDL—C，對TC和LDL—C無影響。適應(yīng)證為高甘油三酯血癥和以甘油三酯升高為主的混合性高脂血癥。常用劑量為0.5～1g，每天3次口服。魚油腥味所致惡心是常見的不良反應(yīng)。有出血傾向者禁用。2.調(diào)脂藥物的選擇藥物選擇須依據(jù)患者血脂異常的分型、藥物調(diào)脂作用機(jī)制以及藥物的其他作用特點等。(1)高膽固醇血癥：首選他汀類,如單用他汀不能使血脂達(dá)到治療目標(biāo)值可加用依折麥布。(2）高甘油三酯血癥：首選貝特類和煙酸類，也可選用n3脂肪酸制劑。（3）混合型高脂血癥：如以TC與LDL-C增高為主，首選他汀類;如以TG增高為主則選用貝特類；如TC、LDL—C與TG均顯著升高,可考慮聯(lián)合用藥.他汀類與依折麥布合用可強(qiáng)化降脂作用而不增加副作用。他汀類與貝特類或煙酸類聯(lián)合使用可明顯改善血脂譜,但增加肌病和肝臟毒性的可能性，應(yīng)予高度重視。輕型混合性高脂血癥可聯(lián)合應(yīng)用他汀類與n—3脂肪酸制劑。（四)其他治療措施1。血漿凈化治療通過濾過、吸附和沉淀等方法選擇性去除血清LDL。為有創(chuàng)治療并需每周重復(fù)，價格昂貴，僅用于極個別對他汀類藥物過敏或不能耐受的嚴(yán)重難治性高膽固醇血癥者。2。手術(shù)治療在少數(shù)情況下，對非常嚴(yán)重的高膽固醇血癥，如純合子家族性高膽固醇血癥或__對藥物無法耐受的嚴(yán)重高膽固醇血癥患者,可考慮手術(shù)治療，包括部分回腸末段切除術(shù)、門腔靜脈分流術(shù)和肝臟移植術(shù)等。3?；蛑委熆赡艹蔀槲磥砀位蛉毕菟卵惓５姆椒āＵ{(diào)脂治療一般是長期的，甚至是終生的。不同個體對同一治療措施或藥物的療效和副作用差異很大，應(yīng)監(jiān)測血脂水平以指導(dǎo)治療。在藥物治療時，必須監(jiān)測不良反應(yīng)，定期檢查肌酶、肝功能、腎功能和血常規(guī)等.【預(yù)防和預(yù)后】普及健康教育，提倡均衡飲食，增加體力活動及體育運動，預(yù)防肥胖，避免不良生活習(xí)慣，并與肥胖癥、糖尿病、心血管疾病等慢性病防治工作的宜教相結(jié)合,以降低血脂異常的發(fā)病率。經(jīng)積極的綜合治療，本病預(yù)后良好。.3。1慨述3.1。1分類快速性:室上性心動過速,心房撲動，心房顫動，室性心動過速;緩慢性：病態(tài)竇房結(jié)綜合征，傳導(dǎo)阻滯(竇房，房室,室內(nèi)）3.1.2臨床表現(xiàn)心臟本身的癥狀，腦等重要臟器供血不足的表現(xiàn)4流行病學(xué)根據(jù)WHO對全球各種疾病死亡的統(tǒng)計，心腦血管疾病死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)的36%。治療心腦血管的藥物需求也將隨著發(fā)病率上升而旺盛.目前,心腦血管類藥物的銷售額占藥物銷售總額的百分比已經(jīng)由上世紀(jì)80年代的15%上升到目前的20%左右，心血管系統(tǒng)用藥已成為2006年以后醫(yī)藥市場的“重磅炸彈”級藥物.2007年全國樣本醫(yī)院共使用191只心血管類藥品，前10只藥占心血管藥物總金額的38。7%，前20只占58。03%,前30只占72。19%，前50只占86。90%。由此可見，領(lǐng)先品種具有很強(qiáng)的壟斷性.統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，在世界發(fā)達(dá)國家中約有720萬心臟病患者患有心率失常癥，美國患病人群約占30%。在我國心率失?；颊呒s占0.9％，患者人數(shù)超過1000多萬。隨著我國進(jìn)入老年化社會后,心血管發(fā)病率的快速上升，心率失常發(fā)病率相應(yīng)增高，完善抗心律失常藥物產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，重視這一市場的開發(fā)已迫在眉睫。5藥物治療Ⅰ類有膜穩(wěn)定作用，能阻滯鈉通道，抑制細(xì)胞O相去極化速率，并延緩復(fù)極過程。ⅠA使動作電位時間及有效不應(yīng)期延長，有利于阻斷折返，降低自律性;影響復(fù)極；代表藥物有奎尼丁、普魯卡因酰胺、達(dá)舒平等，對房性、室性心律失常均有效ⅠB使動作電位時間縮短，使有效不應(yīng)期與動作電位時間比值增大，相對延長不應(yīng)期；代表藥物為利多卡因、慢心律、安搏律定、莫雷西嗪等,對室性有效ⅠC抑制鈉通道作用最強(qiáng)，使自律性降低，有效不應(yīng)期延長，對復(fù)極影響小；代表藥物是心律平、氟卡胺、因卡胺等，對房性、室性心律失常都有效Ⅱ類為β受體阻滯劑，使動作電位時間延長，復(fù)極延緩，有效不應(yīng)期延長，還可降低自律性。代表藥物為心得安、美多心安、氨酰心安等，對冠心病心肌梗死后二級預(yù)防，兒茶酚胺增高引起的心律失常有效。Ⅲ類鉀通道阻滯劑，使動作電位時間延長，藥物可使原來動作電位時間較短的組織獲得更多的延長，使心肌細(xì)胞間不應(yīng)期的差異減小，有效延長有效不應(yīng)期.代表藥物為胺碘酮、索他洛爾等，對房性和室性心律失常均有效，目前被認(rèn)為較有發(fā)展前途的一類藥物。胺碘酮的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀胺碘酮在心機(jī)梗死后高危險病人和充血性心力衰竭合并有心律失?；颊叩闹委熤杏幸?，能明顯降低心律失常死亡率，對非心律失常死亡率沒有影響.能明顯降低心源性猝死。小劑量胺碘酮對房顫患者是安全有效的，可避免聯(lián)合應(yīng)用地高辛，β受體阻滯劑或鈣拮抗劑，副作用少，沒有致心律失常作用,光敏感性，肺纖維化和甲狀腺毒性發(fā)生率較低，可以作為安置ICDS后的輔助治療。Ⅳ類為鈣通道阻滯劑，使慢反應(yīng)組織0相去極化幅度和速度降低（傳導(dǎo)性下降），自動去極化速度減慢，自律性下降，有效不應(yīng)期延長。減輕延遲后除極的細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，抑制觸發(fā)活動，阻斷后期除極的除極電流.代表藥物為異搏定、硫氮卓酮等，主要對快速性房性心律失常,如防顫、房撲時控制過快的心室率，另外對特發(fā)性室性心動過速有效.6.藥物劑量規(guī)格400mg/片7。用法用量口服。對成人的唯一推薦劑量為每次一片（400mg)，每日2次，于早、晚餐時服用.在開始本品治療前，應(yīng)停用Ⅰ或Ⅱ類抗心律失常藥物（如胺碘酮、氟卡尼、普羅帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛爾)或強(qiáng)效CYP3A抑制劑（如，酮康唑）8。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究8.1臨床藥效學(xué)電生理力學(xué)決奈達(dá)隆表現(xiàn)出所有四種Vaughn—Williams抗心律失常類別的性質(zhì)，盡管不清楚其中那個對決奈達(dá)隆產(chǎn)生的臨床效應(yīng)重要。健康受試者重復(fù)口服劑量達(dá)1600mg每天次或800mg每天2次共14天和1600mg每天2次共10天后研究決奈達(dá)隆對12—導(dǎo)聯(lián)ECG參數(shù)（心率,PR,和QTc）的影響。決奈達(dá)隆400mg每天2次組,對心率無明顯影響；在800mg每天2次注意到中度心率降低效應(yīng)（約4bpm）。對PR間隔有明確的劑量—依賴效應(yīng),400mg每天2次增加+5ms和1600mg每天2次增至+50ms。對QTc—間隔有中度劑量相關(guān)效應(yīng)，400mg每天2次延長+10ms而1600mg每天2次達(dá)+25ms。DAFNE研究DAFNE是在復(fù)發(fā)性AF患者中的一項劑量-反應(yīng)研究，比較評價決奈達(dá)隆與安慰劑維持竇性心律的效應(yīng)。在本研究中決奈達(dá)隆的劑量為400,600和800mg每天2次。這個小研究中超過400mg劑量效應(yīng)不是更有效而耐受較差。8.2藥代動力學(xué)決奈達(dá)隆被廣泛代謝和有低全身生物利用度；進(jìn)餐其生物利用度增加。消除半衰期是13—19小時。8。2.1吸收因為體循環(huán)前首過代謝，無食物時決奈達(dá)隆的絕對生物利用度是低,約4％。當(dāng)決奈達(dá)隆與高脂肪餐給藥增加至約15%。在食物條件下口服后3至6小時內(nèi)達(dá)到血漿決奈達(dá)隆和主要循環(huán)活性代謝物（N-debutyl代謝物）峰濃度。每天2次重復(fù)給予400mg，在治療4至8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)和決奈達(dá)隆的平均積蓄比范圍從2.6至4。5.主要N-debutyl代謝物的穩(wěn)態(tài)Cmax和暴露與母體化合物相似.決奈達(dá)隆及其N-debutyl代謝物的藥代動力學(xué)均中度偏離劑量正比例:劑量增加2-倍導(dǎo)致約2.5-至3.0倍增加Cmax和AUC.8.2.2分布決奈達(dá)隆及其N—debutyl代謝物的體外血漿蛋白結(jié)合是>98％和不飽和.兩種化合物主要與白蛋白結(jié)合.靜脈給藥后穩(wěn)態(tài)時分布容積約為1400L。8。2。3代謝決奈達(dá)隆被廣泛代謝，主要被CYP3A。初始通路包括N-debutylation形成形成活性N—debutyl代謝物，氧化脫氨作用形成無活性的丙酸代謝物,和直接氧化作用。各種代謝物進(jìn)行進(jìn)一步代謝產(chǎn)生超過30種未鑒定的代謝物。N—debutyl謝物表現(xiàn)出藥效學(xué)活性但是強(qiáng)度為決奈達(dá)隆的1/10至1/3。8.2。4排泄/消除用口服決奈達(dá)隆質(zhì)量平衡研究中（14C-標(biāo)記）約6％的標(biāo)記劑量在尿中被排泄，主要為代謝物(尿中無未變化化合物排泄），而84％在糞中排泄，主要為代謝物.決奈達(dá)隆及其N—debutyl活性代謝物至少占血漿中由此產(chǎn)生的放射性小于15％.靜脈給藥后決奈達(dá)隆的血漿清除率范圍從130至150L/h。決奈達(dá)隆的消除半衰期范圍從13至19小時。9。臨床有效性研究2008年ANDROMEDA試驗因鹽酸決奈達(dá)隆增加不穩(wěn)定心力衰竭患者的病死率而提前終止,ATHENA研究顯示，鹽酸決奈達(dá)隆組死亡和住院主要終點事件的發(fā)生率（31.9％)低于安慰劑組（39。4%），對結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),鹽酸決奈達(dá)隆組卒中風(fēng)險從1.8％降至1.2%。Hohnlosfir等研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，鹽酸決奈達(dá)隆還可明顯減少房顫患者因心血管事件的住院率及總病死率。Ⅱ期臨床研究，Dronedarone不同劑量抗房顫的臨床研究,用安慰劑作為對照，共納入了270例患者,分組應(yīng)用Dronedarone800、1200、1600mg／d(每日分兩次服用），進(jìn)行了6個月的隨訪，觀察房顫患者復(fù)律后竇律維持的情況.結(jié)果顯示，與安慰劑相比Dronedarone的抗房顫效果明顯。到試驗結(jié)束,維持竇律800mg/d組仍有35%，而安慰劑組僅10％,在Dronedarone組,房顫復(fù)發(fā)的中位時間為60日,安慰劑組為5.3日；隨訪中，有5.8～14.8％的患者自發(fā)復(fù)律(劑量由小到大的發(fā)生率分別為5.8％、8。2%和14。8％,安慰劑組為3。1％，（P=0.0261），藥物的應(yīng)用對再次電復(fù)律沒有影響；藥物所致的QTc延長僅在1600mg／d組中發(fā)現(xiàn)，平均延長39ms（P=0.0024)；因不良反應(yīng)而停藥的22例患者均為胃腸道反應(yīng)，主要是惡心、嘔吐、腹瀉等,未發(fā)現(xiàn)甲狀腺、眼、肺、肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。該試驗得出結(jié)論，房顫及復(fù)律后使用800mg/dDronedarone有效且安全,不良反應(yīng)更少。12個月隨訪期間未觀察到尖端扭轉(zhuǎn)室速的發(fā)生.10。藥品不良反應(yīng)在說明書中任何處描述擔(dān)憂下列安全性：1)新心衰或心衰惡化[見警告和注意事項(5。1）］2）鉀消耗利尿藥的低鉀血癥和低鎂血癥[見警告和注意事項(5.2)]3)QT延長［見警告和注意事項（5。3）］在AF或AFL患者每天2次400mg決奈達(dá)隆的安全性評價是基于5項安慰劑對照研究，ATHENA,EURIDIS，ADONIS,ERATO和DAFNE.這些研究中，總共6285例患者被隨機(jī)化和治療，3282例患者用MULTAQ400mg每天2次，和2875例用安慰劑?？缪芯科骄┞稙?2個月。ATHENA最長隨訪為30個月.在臨床試驗中,因為不良反應(yīng)過早停藥，決奈達(dá)隆-治療患者發(fā)生11.8%和安慰劑-治療組7.7%。用MULTAQ治療停藥的最常見原因是胃腸道疾患(3。2