抗菌藥物概論第1頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月抗菌藥發(fā)展簡史古代:霉豆腐、霉玉米治療化膿性感染（瘡、癰）1935：紅色染料百浪多息（prontosil）抗鏈球菌感染1929：Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素.1940：生產(chǎn)注射用青霉素β-內(nèi)酰胺類1944：鏈霉素氨基糖苷類1952：紅霉素大環(huán)內(nèi)酯類1962~1979：萘啶酸、諾氟沙星喹諾酮類第2頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月化學治療藥

抗生素抗菌藥人工合成抗菌藥抗微生物藥抗結(jié)核藥抗真菌藥化療藥抗病毒藥

抗寄生蟲藥：血吸蟲、瘧原蟲、線蟲、絳蟲等抗腫瘤藥:各種癌癥第3頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

講授內(nèi)容一、基本概念（名詞術(shù)語）二、抗菌機制三、細菌的耐藥性四、合理應(yīng)用五、藥物分類第4頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

第一節(jié)、基本概念抗菌藥（antibacterialdrugs）：是指對細菌具有抑制或殺滅作用的藥物，包括抗生素和人工合成藥物，屬于化療藥物。第5頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月化學治療藥（chemotherapeuticdrugs)：是指臨床用于治療疾病的所有具有化學結(jié)構(gòu)的藥物（不同于化學治療）。3.化學治療（chemotherapy）：對細菌、真菌、病毒、寄生蟲和惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物治療，簡稱化療?？股兀╝ntibiotics）:由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生的，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì).抗生素分為天然的和人工半合成的，前者由微生物產(chǎn)生，后者是對天然抗生素進行結(jié)構(gòu)改造獲得的半合成產(chǎn)品第6頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

5、抗菌譜（antibacterialspectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。

窄譜：指僅對單一菌種或單一菌屬有抗菌作用

廣譜：對多數(shù)細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等也有抑制作用。6、抗菌藥（antibacterialdrugs）：指對細菌有抑制或殺滅作用的藥物。

抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用的抗菌藥

殺菌藥：具有殺滅細菌作用的抗菌藥

第7頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

抗菌活性評價指標：最低抑菌濃度（MIC）：能夠抑制培養(yǎng)基中細菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（MBC）：能夠殺滅培養(yǎng)基中細菌（菌數(shù)減少99.9%）的最低藥物濃度。7.抗菌后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：抗生素在撤藥后其濃度低于最低抑菌濃度時，細菌仍受到持久抑制的效應(yīng)。第8頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月8.化療指數(shù)（

chemotherapeuticindex，CI）：

概念：化療藥的動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物的

半數(shù)有效量（ED50）的比值，即：

CI=LD50/ED50。

意義：是評價化療藥安全性與有效性的指標；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全；但化療指數(shù)越大并非絕對安全（如PNC9.首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）:抗菌藥物指在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，并不明顯地增強或再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)，需要間隔相當時間(數(shù)小時)以后，才會再起作用。*氨基苷類抗生素有明顯的首次接觸效應(yīng)。

第9頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月第二節(jié)、抗菌藥物作用機制細菌結(jié)構(gòu)與抗菌藥作用示意圖

第10頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1.抑制細菌細胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi)胞漿膜細胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈十肽轉(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素桿菌肽

-內(nèi)酰胺類（一）第11頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

2.改變胞質(zhì)膜的通透性多肽類——增加細菌胞質(zhì)膜的通透性如多粘菌素多烯類——增加真菌胞質(zhì)膜的通透性如制霉菌素

3.影響核酸和葉酸代謝

①抑制葉酸的合成谷氨酸二氫葉酸合成酶

二氫蝶酸還原酶

二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸對氨基苯甲酸(PABA)

磺胺（-）甲氧芐啶（-）第12頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月②抑制DNA、RNA的合成如：喹諾酮類——（-）DNA回旋酶利福平——（-）依賴DNA的RNA多聚酶4.抑制蛋白的合成氨基苷類蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥四環(huán)素類30S

亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類第13頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月第三節(jié)、細菌耐藥性

一.耐藥性（drugresistance）的概念

耐藥性是指病原體對反復(fù)應(yīng)用的化學治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。

二.耐藥性的種類：

固有耐藥性：是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；

獲得耐藥性：大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，如金葡菌對青霉素的耐藥。

注意：與耐受性相區(qū)別第14頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月三.細菌耐藥性產(chǎn)生機制1、產(chǎn)生滅活酶

①水解酶：如-內(nèi)酰胺酶青霉素型：水解青霉素類

頭孢菌素型：水解頭孢菌素類和青霉素類

②合成酶（鈍化酶）：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學基團結(jié)合到藥物分子上使藥物失活（氨基苷、大環(huán)內(nèi)酯、林可、氯霉素等）

第15頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月2、改變靶位結(jié)構(gòu)

（1）改變靶蛋白結(jié)構(gòu)，與抗生素親和力降低如：RFP耐藥菌RNA多聚酶的-亞基結(jié)構(gòu)改變造成的耐藥。

（2）增加靶蛋白數(shù)量

如：金葡菌對甲氧西林的耐藥

（3）生成耐藥靶蛋白

如：金葡菌產(chǎn)生青霉素結(jié)合蛋白PBP2a，與β-

內(nèi)酰胺類抗生素親和力極低導(dǎo)致耐藥

第16頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月3、降低細胞外膜的通透性使藥物不易進入菌體內(nèi)如：細菌對-內(nèi)酰胺類、四環(huán)素的耐藥4、改變代謝途徑如：耐磺胺藥的細菌自身產(chǎn)生PABA或直接利用葉酸轉(zhuǎn)化為二氫葉酸

5、影響主動流出系統(tǒng)喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類等泵出菌體外外排蛋白系統(tǒng)（細菌細胞膜上）第17頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月改變細菌外膜通透性：第18頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月突變（mutation）：

*對抗生素敏感的細菌因編碼某個蛋白的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，不能與相應(yīng)的藥物結(jié)合或結(jié)合能力降低。*突變也可能發(fā)生在負責轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)的基因、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位、轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達。*喹諾酮類（回旋酶基因突變）、利福平（RNA聚合酶基因突變）的耐藥性產(chǎn)生都是通過突變引起的。四、耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式第19頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）：

*由噬菌體完成，由于噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥。*藥物耐受基因?qū)⒋颂攸c傳遞給后代。第20頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月轉(zhuǎn)化（transformation）：

*細菌將環(huán)境中的游離DNA（來自其它細菌）摻進敏感細菌的DNA中，使其表達的蛋白質(zhì)發(fā)生部分的改變。*肺炎球菌耐青霉素的分子基礎(chǔ)即是轉(zhuǎn)化的典型表現(xiàn)，耐青霉素的肺炎球菌產(chǎn)生不同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPS），該PBPS與青霉素的親和力低。*對編碼這些不同的PBPS的基因進行核酸序列分析發(fā)現(xiàn)有一段外來的DNA。第21頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月接合（conjugation）：

*細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞的過程。*編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一。*可轉(zhuǎn)移的遺傳物質(zhì)中含有質(zhì)粒的兩個不同的基因編碼部位

一個編碼耐藥部分，叫耐藥決定質(zhì)粒（R-determinantplasmid）；另一個質(zhì)粒稱為耐藥轉(zhuǎn)移因子（resistancetransferfactor）,含有細菌接合所必須的基因。*兩個質(zhì)?？蓡为毚嬖?，也可結(jié)合成一個完整的R因子。

第22頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

多重耐藥的概念：細菌對多種抗菌藥物耐藥稱為多重耐藥(multi-drugresistance

MDR)，又名多藥耐藥。五、多重耐藥的產(chǎn)生與對策第23頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月第四節(jié)、抗菌藥物合理應(yīng)用原則1.盡早確定病原菌2.按適應(yīng)證選藥3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用5.防止抗菌藥物的不合理使用6.患者的其它因素與抗菌藥物的應(yīng)用第24頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1.盡早確定病原菌

*對其進行體外抗菌藥物敏感試驗，從而有針對性的選用抗菌藥物。*如果病人感染癥狀很重，可在臨床診斷的基礎(chǔ)上預(yù)測最可能的致病菌種。*根據(jù)細菌對各種抗菌藥的敏感度與耐藥性的變遷，選擇適當?shù)乃幬镞M行經(jīng)驗性的治療。第25頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月2.按適應(yīng)證選藥

*各種抗菌藥物有不同的抗菌譜，即使有相同抗菌譜的藥物還存在藥效學和藥動學的差異，故各種抗菌藥物的臨床適應(yīng)證亦有所不同。*例如，廣譜青霉素類的氨芐西林曾是治療大腸埃希菌感染的基礎(chǔ)藥物，然而目前報道大腸埃希菌的耐藥已達80%，所以嚴重的大腸埃希菌感染應(yīng)選用第三代頭孢菌素類和氟喹諾酮類治療。第26頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用①預(yù)防風濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌②傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦③預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎

④預(yù)防外科術(shù)后感染：如新霉素用于腸道術(shù)前給藥⑤其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第27頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月4.抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用

（1）聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：

①不明病原體的嚴重細菌性感染，為擴大抗菌范圍可選聯(lián)合用藥，待細菌診斷明確后即調(diào)整用藥。②單一抗菌藥物尚不能控制如腹腔穿孔所致的腹膜感染。③結(jié)核病、慢性骨髓炎需長期用藥治療。④兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素的毒性反應(yīng)。⑤大劑量青霉素治療細菌性腦膜炎時可加入磺胺等聯(lián)合用藥的目的是利用藥物的協(xié)同作用而減少用藥劑量和提高療效，從而降低藥物的毒性和不良反應(yīng)。

第28頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月聯(lián)合用藥——目的

1.增強療效2.減少不良反應(yīng)3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生4.擴大抗菌譜第29頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月

用藥原則：1、明確診斷：臨床診斷、病原診斷

2、合理選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學和不良反應(yīng)3、調(diào)整劑量和療程：根據(jù)肝腎功能、生理狀態(tài)4、防止濫用：（1）杜絕不必要用藥：如病毒感染（2）避免局部用藥（3）控制預(yù)防用藥（4）合理聯(lián)合用藥第30頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月1.協(xié)同作用（增強）：1+23

2.相加作用：

1+2=33.無關(guān)作用：

1+2=2

4.拮抗作用：

1+22

聯(lián)合用藥——結(jié)果第31頁，課件共37頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物分類：Ⅰ繁殖期殺菌藥：青霉素類、頭孢菌素類、萬古霉素類Ⅱ靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、喹諾酮類、多粘菌素類Ⅲ快效抑菌藥：

四環(huán)素類、氯霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類Ⅳ慢效抑菌藥：

磺胺類

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同Ⅱ