腫瘤治療用藥進展第1頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤合理用藥概論循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥腫瘤合理用藥的一般原則與策略惡性腫瘤綜合治療的原則與策略藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用第2頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥循證醫(yī)學(xué)：所謂循證醫(yī)學(xué)即遵循證據(jù)的醫(yī)學(xué)，其定義為：“負(fù)責(zé)、明確、明智地應(yīng)用臨床證據(jù)為每一個病人制定診療方案”。第3頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗，考慮病人的的經(jīng)濟能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù)第4頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)Meta-AnalysisofPhaseIIITrialsRandomizedPhaseIIITrialPhaseIIClinicalTrial(s)AnecdotesInVitro/VivoDataPhaseIClinicalTrial(s)第5頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)分級I級，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機對照試驗后所作的系統(tǒng)評價或薈萃分析（Meta-analysis）II級，單個樣本量足夠的隨機對照試驗結(jié)果III級，設(shè)有對照組但未用隨機方法分組的研究IV級，無對照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩種降低V級，臨床前研究、個案報道或個人經(jīng)驗。第6頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月循證醫(yī)學(xué)與腫瘤合理用藥循證醫(yī)學(xué)在腫瘤合理用藥中的地位

1、循證醫(yī)學(xué)是腫瘤臨床學(xué)科發(fā)展的必由之路

2、循證腫瘤學(xué)是腫瘤合理用藥的基礎(chǔ)

3、實踐才是檢驗真理的金標(biāo)準(zhǔn)。一個治療腫瘤的藥物、方案是否有效，只有放到臨床實踐中才能得到檢驗

4、循證腫瘤學(xué)也是解決腫瘤化療中存在一些誤區(qū)的金鑰匙

誤區(qū)包括：①認(rèn)為進展轉(zhuǎn)移期的惡性腫瘤化療百害無益，只會加速死亡；②僅以個別報道、個人經(jīng)驗決定化療方案；③借鑒、移植、套用其他腫瘤化療經(jīng)驗，沒有充分論證與實踐；④化療藥物組合、用量、用法沒有根據(jù)，隨意性大；⑤對新藥、新方法的利弊未作充分考證，貿(mào)然使用以至于發(fā)生意外。第7頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤合理用藥的一般原則與策略一、治療腫瘤前必須要有明確的病理學(xué)診斷和臨床分期?？鼓[瘤治療特別是化療藥物常具有較明顯的毒副作用，包括致畸、致突變及致癌的潛在可能性，因此，治療前首先應(yīng)明確患者的診斷，通常應(yīng)取得組織學(xué)或病理學(xué)診斷。必須遵循“沒有組織病理學(xué)診斷，就沒有腫瘤的診斷和治療”的原則。臨床分期也是合理治療腫瘤的重要根據(jù)之一。確定腫瘤侵犯的范圍，即分期，對決定有無必要化療、如何安排化療及與其他綜合治療的關(guān)系具有決定性的意義。第8頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月腫瘤合理用藥的一般原則與策略二、要有明確的治療方針與目標(biāo)

所謂標(biāo)準(zhǔn)治療方案，是指已經(jīng)過足夠病例數(shù)的臨床研究，療效已得到充分證實并且可以重復(fù)出相似的效果，得到普遍承認(rèn)，且由“循證醫(yī)學(xué)”所證實的治療方案。

根據(jù)治療效果所達到的不同水平來確定以下治療方針與目標(biāo)：

（一）根治性治療：有些惡性腫瘤經(jīng)積極的化療就有可能治愈，應(yīng)盡早開始規(guī)范、強烈、足量、足療程的化療，不得在臨床取得完全緩解后就終止治療，必須完成原計劃的全程化療。第9頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

（二）姑息性治療：與根治性治療相反，化療目前對某一種惡性腫瘤并不能達到治愈的目的，有些也不一定能達到延長存活期的目的。（三）輔助性治療：這一般是指手術(shù)或放射治療消除原發(fā)腫瘤或主要腫瘤后再補充給予的藥物治療，主要為化療。手術(shù)后加用輔助化療，在許多惡性腫瘤均能改善生存率和預(yù)后。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第10頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

（四）研究性治療無論是新藥還是新方案，都離不開臨床試驗。特別是對目前藥物治療效果仍不滿意的腫瘤，探索新藥新方案，不斷積累新的治療經(jīng)驗，是一項十分重要的任務(wù)。無疑這對腫瘤治療的進步和造福人類是十分必要的。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第11頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月三、根據(jù)藥物治療在腫瘤綜合治療中的作用加以選擇

藥物治療特別是化療在腫瘤綜合治療中發(fā)揮的作用是多方面的，主要包括以下方面，應(yīng)根據(jù)原則加以選擇。（一）根治性化療：系以化療為主的惡性腫瘤的全身治療，或者說化療是其決定性的治療。主要包括淋巴瘤、睪丸腫瘤、滋養(yǎng)葉腫瘤、小細(xì)胞肺癌、某些兒童腫瘤或急性白血病等。（二）術(shù)后或放療后化療：一般稱為輔助化療，其目的是在術(shù)后或放療后消滅可能存在的微小轉(zhuǎn)移灶，提高手術(shù)或放療的治愈率，為輔助治療作用。這種安排對大多數(shù)腫瘤適合，其成功的經(jīng)驗相對較多。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第12頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月（三）術(shù)前或放療前化療在術(shù)前或放療前化療的目的是：①有利于手術(shù)切除，或使原先不能手術(shù)的腫瘤變?yōu)榭赡?；②增加放療的敏感性，更多的保護正常組織；③控制或殺滅手術(shù)野或放療野以外的微小病灶，及早控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶；④減少腫瘤細(xì)胞的生物活性，減少因手術(shù)種植的可能性；⑤為術(shù)后或放療后的進一步化療的有效性提供了最客觀的證據(jù)；⑥還可以起到藥物增敏放療的作用。（四）同期化放療：系近年來隨著支持治療的改善、有效保護骨髓和制止化放療不良反應(yīng)藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用而形成的一種治療模式。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第13頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月（五）姑息性化療：指那些不能外科治療或放療如原來就是多發(fā)或已經(jīng)廣泛轉(zhuǎn)移播散的情況。這類病人有時不能耐受常規(guī)化療，或是不能按計劃進行化療，或是對化療不敏感，藥物治療有時是試探性的。（六）生物化療：系生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑加化療，可以提高某些惡性腫瘤的遠(yuǎn)期生存率。近年來國內(nèi)外有研究發(fā)現(xiàn)，生物化療中應(yīng)用的白介素-2可以減少或逆轉(zhuǎn)對化療耐藥基因的表達，從而提高療效。（七）化療與基因治療：即基因治療配合化療，其典型的例子是針對腫瘤細(xì)胞核內(nèi)her-2基因過度表達而研制的單克隆抗體herceptin，在一定程度上可以提高腫瘤細(xì)胞對抗腫瘤藥物的敏感性，從而提高有效率。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第14頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月（八）特殊途徑化療其目的在于加大局部殺滅腫瘤的力度，減少對全身的不良反應(yīng)。主要有：①腔內(nèi)化療，包括胸腔、心包腔內(nèi)化療；腹腔內(nèi)化療；腹腔灌注化療，膀胱內(nèi)灌注化療等。②通過腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥，或在頭皮下埋植注藥囊，可將抗癌藥注入腦脊液。③動脈插管化療④局部注射化療藥物，是將抗癌藥物直接注射到腫瘤內(nèi)，使腫瘤組織壞死，常用于肝癌、肺癌等的姑息治療。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第15頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月四、全面了解患者對化療的耐受性五、充分利用聯(lián)合化療的優(yōu)勢

聯(lián)合化療一般都包括兩類以上作用機制不同的藥物，而且常常應(yīng)用周期非特異性藥物與周期特異性藥物配合。選藥時也要盡可能使各藥的毒性不相重復(fù)，以提高正常組織的耐受性。在聯(lián)合化療藥物的實施上，序貫應(yīng)用比較合理。六、至少要達到有效的劑量強度劑量強度：每周藥物按體表面積每平方米的劑量，而不計較給藥的途徑。相對劑量強度是使用的劑量與標(biāo)準(zhǔn)劑量之比。一般而言為了達到療效至少應(yīng)達到有效的劑量強度。否則，療效達不到，副作用確是存在的。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第16頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月七、選擇合適的給藥途徑八、注意給藥方法和用藥間隔合理九、實施個體化用藥十、必須重視處理化療藥物的毒副反應(yīng)。腫瘤合理用藥的一般原則與策略第17頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月惡性腫瘤綜合治療的原則和策略一、治療惡性腫瘤的主要手段及其特點手術(shù)治療：對于一些早期（或局限性）腫瘤，單用手術(shù)方法有時即可治愈。但多數(shù)情況下單靠手術(shù)卻不能防止腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，不能達到根治。放療：該法治療的范圍可比手術(shù)大，雖已能治愈一些腫瘤，但仍然屬局部治療，需與其他治療配合，療效可進一步提高?；煟夯煹陌l(fā)展史短，目前單用化療在多數(shù)腫瘤還處于姑息性治療的水平，但對某些腫瘤已經(jīng)取得了相當(dāng)高的治愈率。然而化療有對腫瘤細(xì)胞的選擇性殺傷和抑制不強，毒性較大等特點第18頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月中醫(yī)中藥：可以扶正培本、增加機體抗病力、減輕其他治療帶來的副作用，但在直接殺滅腫瘤方面一般較差。生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑（BRM）：他的治療作用屬于零級動力學(xué)，即一定的免疫活性細(xì)胞或抗體可以消滅一定數(shù)量的細(xì)胞，而化療多屬于一級動力學(xué)，即僅能殺滅一定比例的腫瘤細(xì)胞。通過BRM的治療來消滅殘存的、數(shù)量不多的，也正是手術(shù)、放療、化療難以解決的腫瘤細(xì)胞，從而進一步提高治愈率。采用綜合治療已在相當(dāng)多的腫瘤取得了較好的療效。惡性腫瘤綜合治療的原則和策略第19頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月二、綜合治療腫瘤時應(yīng)權(quán)衡的三個問題（一）患者的機體狀況，尤其是其免疫及骨髓功能狀況與腫瘤的對比（二）局部未控復(fù)發(fā)與全身散播轉(zhuǎn)移哪個危險性更大（三）治療給病人帶來的益處和不利方面惡性腫瘤綜合治療的原則和策略第20頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月三、合理有計劃地安排綜合治療（一）對于比較局限的腫瘤先手術(shù)，以后根據(jù)手術(shù)情況加用放化療等。（二）對于局部較晚期或已有區(qū)域性轉(zhuǎn)移的腫瘤可先做化療或放療，以后再酌情決定手術(shù)。（三）通過化放療使不能手術(shù)的患者變?yōu)榭梢允中g(shù)。（四）不能手術(shù)患者放療和化療的安排多數(shù)學(xué)者主張最好先作化療，或化療與放療同時進行。（五）生物治療的應(yīng)用可作為上述治療的補充，但對于黑色素瘤、腎癌等卻是一種重要的治療。另外近年來，生物化療也是提高某些腫瘤療效的一種有效方法。惡性腫瘤綜合治療的原則和策略第21頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用

當(dāng)今，化學(xué)治療已可與手術(shù)治療及放射治療相提并論，成為惡性腫瘤綜合治療的三大主要手段之一，尤其在中晚期惡性腫瘤治療的地位更不可低估?；熞堰h(yuǎn)非僅僅作為緩解癥狀的一種姑息性治療手段，或為手術(shù)、放射治療的一種輔助療法，正在從姑息性治療向根治性治療水平過渡。如果做到合理用藥，有近20種惡性腫瘤治愈率可得到提高。在另一些惡性腫瘤的綜合治療中也占有相當(dāng)重要的地位。第22頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物治療在腫瘤綜合治療中的地位與作用1998年WHO將化療的治療效果分為四級：①可能根治的腫瘤：生殖細(xì)胞腫瘤，滋養(yǎng)葉細(xì)胞腫瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，急性粒細(xì)胞白血病，毛細(xì)胞白血病，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤；②輔助化療可提高治愈率的腫瘤：大腸癌，乳腺癌，卵巢癌，骨肉瘤，Ewing肉瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，軟組織肉瘤，腎母細(xì)胞瘤；③對轉(zhuǎn)移性腫瘤具有姑息性療效的腫瘤：小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，慢性淋巴細(xì)胞和粒細(xì)胞白血病，膀胱癌，肛門癌，子宮內(nèi)膜癌，前列腺癌，Kaposi肉瘤，和HIV有關(guān)的發(fā)展緩慢的淋巴瘤，成人軟組織肉瘤，結(jié)腸癌，子宮頸癌，食管癌，胃癌；④其他無效的腫瘤：和艾滋病相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，肝癌，黑色素瘤，腎癌，胰腺癌，甲狀腺癌。第23頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物上市設(shè)計合成篩選臨床前藥理、毒理I、II、III期上市一個新藥上市，歷時12-15年.第24頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物

腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué)第25頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期輔助治療新輔助化療內(nèi)分泌

靶向第26頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月阿姆斯特朗（LanceArmstrong）國籍：美國阿姆斯特朗1992年開始職業(yè)自行車生涯1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。16個星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。2003年度勞倫斯體育最佳男運動員。第27頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療第28頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月指導(dǎo)化療的理論細(xì)胞增殖動力學(xué)細(xì)胞殺傷假說Norton-Simon劑量密集學(xué)說耐藥性學(xué)說第29頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞增殖動力學(xué)由于腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)的知識結(jié)合各種藥物作用機理的認(rèn)識，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù)第30頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞周期一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時間。G1，合成RNA和PrS，合成DNA（哺乳類動物細(xì)胞S期一般為6～8小時）G2，合成RNA和PrMG0期：G1期延長第31頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月抗癌藥物把對整個細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類只對某一時期細(xì)胞有殺傷作用的藥物稱為細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA），如植物堿類（NVB和VP-16）、抗代謝類（5-FU和MTX） 第32頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月1010.10.01細(xì)胞存活率（%）0100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期非特異性藥物細(xì)胞存活率（%）1010.10.010100淋巴瘤細(xì)胞正常造血細(xì)胞劑量細(xì)胞周期特異性藥物細(xì)胞動力學(xué)分類法第33頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期:S期細(xì)胞對CCSA敏感M、G1、G2期細(xì)胞對CCNSA和放療敏感CCSA：連續(xù)用（時間依賴性）CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴性）先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4，CHOP方案第34頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對各類藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。第35頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月細(xì)胞殺傷假說

1964年Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假說對數(shù)殺傷(log-kill)理論抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細(xì)胞越多。單個白血病干細(xì)胞可無限增殖，最終殺死實驗小鼠。第36頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用治療開始越早、腫瘤越小，治愈機會越多?；煏r應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。第37頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月Norton-Simon劑量密集學(xué)說 Norton在NCI 工作時,發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線用于腫瘤治療。腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，在達到一定體積后腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢第38頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時間逐漸延長。細(xì)胞數(shù)的對數(shù)時間正常穩(wěn)定狀態(tài)的細(xì)胞Gompertzian曲線腫瘤指數(shù)生長Gompertzian增殖曲線第39頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月Gompertzian曲線提示，在細(xì)胞生長的初始階段，細(xì)胞的增殖(有絲分裂)比起細(xì)胞的丟失要快，但細(xì)胞增殖速度很快減慢。這與細(xì)胞增殖的分子調(diào)控、細(xì)胞凋亡及組織幾何學(xué)有關(guān)，對正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均適用。19世紀(jì)的數(shù)學(xué)家BenjaminGompertz第40頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

腫瘤細(xì)胞不一定比正常細(xì)胞增殖快。腫瘤細(xì)胞對化療敏感是因為細(xì)胞周期控制點功能低下，對化療引起的損傷不能修復(fù)。第41頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月Norton-Simon劑量密集假說該假說認(rèn)為：化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比?；熐澳[瘤負(fù)荷越小，對數(shù)殺傷作用越強；但如果細(xì)胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快即殘余腫瘤細(xì)胞生長速度也越快。第42頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月11021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正?！皠┝繌姸群蛣┝棵芏鹊?3頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月實體瘤很多細(xì)胞處于G0 期，對大量化療并敏感，故提高化療劑量強度不能殺死這些細(xì)胞在常規(guī)治療間歇期，這些細(xì)胞重新回到細(xì)胞循環(huán)周期中只能通過反復(fù)化療和劑量密集化療來殺死這些細(xì)胞第44頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月臨床應(yīng)用-主張后期強化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時間）第45頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月化療成功的關(guān)鍵有效的治療方案理想的劑量水平體積小而生長迅速的腫瘤適中的劑量密度第46頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥性學(xué)說P=Exp{-（N-1）}P，無耐藥性機會N，腫瘤細(xì)胞數(shù)；，固定的基因變異率1979年Goldie和Coldman腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。腫瘤細(xì)胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機會越多，與使用的藥物無關(guān)。第47頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月耐藥性學(xué)說和臨床應(yīng)用聯(lián)合化療，多個化療方案多個方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功）第48頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月用藥方法的研究高劑量化療交替化療劑量密集化療序貫化療個體化治療第49頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月大劑量化療按照細(xì)胞殺傷假說，增加化療藥量可以殺死更多癌細(xì)胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細(xì)胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開始，腫瘤細(xì)胞數(shù)量由會恢復(fù)到接近化療前水平因此但靠增加劑量來提高療效并不理想第50頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“Normal”DoseIntensity&DoseEscalation第51頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月A1&211021041061081010101210765432MonthsCellNumber“正?！皠┝繌姸群蛣┝刻嵘?2頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月說明大劑量化療來增加療效并不理想現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡第53頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量密集化療劑量密集化療利用了腫瘤生長和化療后腫瘤再生長的規(guī)律，是一個有前途的可使實體瘤患者獲得益處的用藥方法第54頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月劑量密集化療Nonton等在2003年報道了一項Ⅲ 期臨床前瞻性隨機試驗（C9741），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效2005名患者隨機分4組第55頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月C9741:試驗方案

(I)Sequential:

Aq3wkTq3wkCq3wk(II)Sequential:+filgrastinAq2wkTq2wkCq2wk(III)Concurrent:ACq3wkTq3wk(IV)Concurrent:+filgrastinACq2wkTq2wk第56頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月MultivariateCoxProportionalHazardsModel:DFS(N=1973)第57頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月MultivariateCoxProportionalHazardsModel:OS(N=1973)第58頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)果顯示劑量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無病生存率（RR=0.74，P=0.010）和總生存率（RR=0.69，P=0.013）序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（RR分別為0.93，0.89，P分別為0.58，0.48） 第59頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月說明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療第60頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月交替化療耐藥性學(xué)說認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長，使對該方案敏感的腫瘤細(xì)胞得以加速再增殖，反而影響了療效。 第61頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月MonthsCellNumber11021041061081010101210765432C4&5交替化療不是劑量密集化療第62頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因為MOPP和ABVD均有效率高達80%第63頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月序貫化療序貫化療也是劑量密集化療的一種BonadonnaG于1995年進行了一項將A和CMF方案聯(lián)用治療陽性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。 共入組450例 第64頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

腋結(jié)4的Ⅱ期乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995Doxorubicin阿霉素CMF第65頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

腋淋巴結(jié)>4陽性的乳腺癌Bonadonnaetal.,JAMA,1995p=.002%第66頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月實驗結(jié)果序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002) ，而且病人對序貫治療良好耐受提示 A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。 第67頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月MonthsCellNumber110210410610810101012107654323&6序貫化療是劑量密集化療第68頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月以上說明大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實體瘤的治療第69頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月化療用藥順序三個原則一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素；Herceptin和阿霉素二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑三、細(xì)胞動力學(xué)原則： CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4第70頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月化療用藥順序--阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）。建議：先用多柔比星，2h后使用紫杉醇泰素和DDP：泰素和DDP合用時，順鉑會延緩泰素的排泄，因此須先用泰素Herceptin和阿霉素：Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素四氫葉酸和氟尿嘧啶分析：四氫葉酸可直接提供葉酸在體內(nèi)的活化形式，有利于非腫瘤組織胸腺嘧啶核苷酸、DNA、RNA以至蛋白質(zhì)合成。建議：四氫葉酸在氟尿嘧啶前使用。第71頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月個體化治療藥物

腫瘤人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué)第72頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)不同于藥物遺傳學(xué)(Pharmacogenetics)20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)(functionalgenomics)與分子藥理學(xué)的一門科學(xué)它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系研究基因本身及其突變體對不同個體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響第73頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機婚配的群體中，同一基因位點可存在2種以上的基因型。在人群中，個體間基因的核苷酸序列存在著差異性稱為基因（DNA）的多態(tài)性(genepolymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類，即DNA位點多態(tài)性(sitepolymorphism)和長度多態(tài)性

(longthpolymorphism)。第74頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物基因組學(xué)傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機會式)給藥方式。采用這種給藥方式,醫(yī)師須經(jīng)過多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同,醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來制定最佳藥物劑量和給藥方案。第75頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月歷史1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計劃1998年6月，美國國立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS，NationalInstituteGeneralMedicalSciences)在NIH召開會議時，建議以NIGMS為主的科研機構(gòu)啟動藥物基因組計劃。2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomicdatasubmissions）”指南。第76頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月技術(shù)含量高基因測序統(tǒng)計遺傳學(xué)基因表達分析人類基因組計劃(humangenomeproject,HGP)DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng)生物信息學(xué)第77頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月DNA微陣列――將成千上萬種基因的DNA片段有組織的點在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測不同組織和不同細(xì)胞的基因表達情況。（Science,15（10），1999）比如它可用來判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。第78頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月主要研究藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn)藥物代謝酶的多態(tài)性藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性,即靶向治療第79頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月Amplichip細(xì)胞色素P450基因分型試驗FDA于2004年12月批準(zhǔn)測定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1,YP2C9,CYP2C19和CYP2D6并用于檢測CYP2D6基因的變異情況P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。代謝速度慢者的藥物劑量宜小,代謝速度快者的藥物劑量宜大。第80頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月載脂蛋白Ｅ(apolipoproteinＥ,APOE)基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogenreplacementtherapy,ERT)時的血脂和脂蛋白濃度。APOE有3個等位基因:Ｅ2、Ｅ3、Ｅ4Ｅ2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于Ｅ3,Ｅ4型。Ｅ4型基因型患者用苯扎貝特治療時,降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于Ｅ2和Ｅ3基因型。第81頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月化療分類藥物：ADM耐藥紫杉類耐藥ADM+紫杉類均耐藥腫瘤：ER（+）PR（+）ER（+）或PR（+）Neu陽性ER（-），PR（-），Neu（-）第82頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月CharlesPerouPhDUNCChapelHill第83頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月對藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容第84頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來殺死腫瘤細(xì)胞。 如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀 第85頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、 VEGF、COX-2 等的表達，只是在腫瘤細(xì)胞過表達 第86頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存正常細(xì)胞除Her-2外，還有細(xì)胞與細(xì)胞連接、細(xì)胞與間質(zhì)間連接來生存所以靶向治療后癌細(xì)胞死亡而正常細(xì)胞仍存活第87頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月靶向治療的原則正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFInserthereHER-2表達水平基線第88頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后Inserthere腫瘤細(xì)胞靶向治療的原則表達水平第89頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月美國MDAnderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會議上報道用PTXx4周期→FEC方案x4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項III期臨床研究，原計劃入組164例患者。第90頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月P+FECvsP+FEC+Herceptin65.2%

N=2326.3%

N=19第91頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為0.02。因此負(fù)責(zé)該臨床試驗的資料評估委員會(DMC)決定終止該試驗。第92頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月這是個靶向治療成功的例子第93頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月金標(biāo)準(zhǔn)金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機對照臨床試驗及其系統(tǒng)評估所得出的結(jié)果，盡可能地減少單個研究所可能存在的偏倚和隨機誤差循證醫(yī)學(xué)是證明某個療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù)第94頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月晚期非小細(xì)胞肺癌的化療支持治療和化療方案的選擇第95頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月9個隨機試驗治療

IV期NSCLC

支持治療支持治療加化療**Cisplatin+Vinblastine(3trials)

Cisplatin+Vindesine(2trials)Cisplatin+Etoposide(1trial)Carboplatin+Etoposide(1trial)Mitomycin+Ifosfamide+Cisplatin(1trial)Mitomycin+Vinblastine+Cisplatin(1trial)

第96頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月支持治療與支持治療加化療比較

No.MedianSurvival(wks)1Yr.SurvivalStudyChemoPts.ChemoArmSCArmChemovsSC

第97頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論從比較結(jié)果看經(jīng)過化療的患者中位生存時間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對晚期NSCLC還是主張化療的。 第98頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月何種含新藥的方案最好??卡鉑+泰素?順鉑+健擇?順鉑+泰素蒂?順鉑+諾維本第99頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月一線方案的薈萃分析13個隨機試驗(其中12個>150例)評價有效率,中位生存時間,一年生存時間比較毒副反應(yīng)第100頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月各種治療NSCLC一線方案的比較

隨機試驗病例數(shù)總隨機試驗數(shù)總病例數(shù).Carboplatin+PaclitaxelBMSSWOG9509ECOG1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin+GemcitabineSandlerSLCGECOG1594ScagliottiEORTC08975SLCG98-022606828820515716661144Cisplatin+DocetaxelECOG1594TAX326TLCSG2934001503843Cisplatin+VinorelbineLeChevalierSWOG9308SWOG9509TAX326Scagliotti20620620240020151215第101頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月各種治療NSCLC一線方案的比較

隨機試驗數(shù)總病例數(shù).療效中位生存(mos)1年生存Carboplatin+Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin+Gemcitabine6114430%8.737%Cisplatin+Docetaxel384329%9.139%Cisplatin+Vinorelbine5121528%8.937%第102頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

各種治療NSCLC一線方案的比較

No.TrialsNo.Pts.Gr4AGCGr4PltGr3NeuroGr3Ar-Myal>Gr1AlopCDDPToxCarbo+Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis+Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis+Docetaxel384335%0%6%4%70%30%Cis+Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%第103頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)論

分析結(jié)果表明：各方案中位生存時間和1年生存率無顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個體化的治療方案。如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥物第104頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療經(jīng)過半個多世紀(jì)的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分基礎(chǔ)研究為我們揭開化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗證實后才能應(yīng)用于臨床第105頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療CF+5-FUTXT+XeGEM+PTXGEM+DDP第106頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月健擇+紫杉醇紫杉醇可以提高健擇活性代謝產(chǎn)物在血漿中的最大濃度，同時還可以促進健擇和DNA的結(jié)合從而增加療效 第107頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月將對阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機分成2組：第一組：PTX175mg/m2d1+GEM1.25mg/m2d1,8 第二組：單藥PTX175mg/m2 第108頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月

生存時間（月）第109頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月該試驗顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同作用第110頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月泰素蒂+希羅達上調(diào)胸苷磷酸化酶（TP ） 下調(diào)bcl-2抑制DNA的合成促進腫瘤細(xì)胞的凋亡腫瘤細(xì)胞中的TP→希羅達→5-FU→增效 第111頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月將對阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機分成2組：第一組：TXT75mg/m2d1+希羅達2500mg/m2d1-14 第二組：單藥TXT100mg/m2 第112頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月RR（%）TTP（月)OS(月)TXT+XE426.114.5TXT304.211.5第113頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月該實驗證實泰素蒂和希羅達兩者有協(xié)同作用第114頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月藥物說明書藥效學(xué)抗腫瘤效果不良反應(yīng)藥動學(xué)：吸收、分布、代謝和排泄適應(yīng)癥:labelandoff-label泰索帝治療膽囊癌FDA:Avastinandc-225SFDA:赫賽汀第115頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月MAbNameTradeNameUsedtoTreat:Approvedin:RituximabRituxanNon-Hodgkinlymphoma1997TrastuzumabHerceptinBreastcancer1998Gemtuzumabozogamicin*MylotargAcutemyelogenousleukemia(AML)2000AlemtuzumabCampathChroniclymphocyticleukemia(CLL)2001Ibritumomabtiuxetan*ZevalinNon-Hodgkinlymphoma2002Tositumomab*BexxarNon-Hodgkinlymphoma2003CetuximabErbituxColorectalcancer2004BevacizumabAvastinColorectalcancer2004*conjugatedmonoclonalantibodies

美國FDA批準(zhǔn)的單克隆抗體第116頁，課件共128頁，創(chuàng)作于2023年2月各種靶向治療藥物在中國的上市時間20002001200220032004200520062007美羅華MabThera希羅達X