新藥研究的開展與研究過程第一節(jié)新藥研究的開展1、藥物化學的研究對象及相關(guān)學科藥物化學〔medicinalchemistry〕是利用化學的概念和方法發(fā)現(xiàn)、確證和開發(fā)藥物，從分子水平上研究藥物在體內(nèi)的作用方式和作用機理的一門學科。一、藥物化學根本概念藥物化學的研究對象包括藥物〔drug〕及其相關(guān)聯(lián)的物質(zhì)和一般生理活性物質(zhì)等，主要研究對象是藥物。藥物指的是可以“用于預防、治療、診斷人的疾病，有目的的調(diào)節(jié)生理功能并規(guī)定有適應癥、用法和用量的物質(zhì)。從從分子角度來看，藥物就是在體內(nèi)可以與大分子靶點相互作用并能產(chǎn)生藥理活性的小分子化學物質(zhì)，藥物所產(chǎn)生作用的有益還是有害取決于使用的藥物和藥物的量。藥物化學是介于有機化學、生物化學、要藥理學、生理學、分子生物學、免疫學、藥物動力學、毒理學、分子病理學等生命學科之間，與以化學為根底的物理化學、晶體學、光譜學、分子修飾和以計算機為根底的信息學等學科之間的交叉學科。2藥物化學的研究內(nèi)容雖然藥物化學的研究內(nèi)容很多，但從大的方面來看主要包括以下兩點：①藥理作用并在臨床上應用的藥物，包括它們的制備方法、分析確證、質(zhì)量控制、結(jié)構(gòu)變換以及化學結(jié)構(gòu)和藥理活性之間的關(guān)系〔構(gòu)效關(guān)系〕。解決的問題是什么是好藥，如何得到平安有效的藥物。②從生物學和化學角度設計和創(chuàng)制新藥，主要研究藥物與生物體相互作用的物理化學過程，從分子水平上揭示藥物作用機理和作用方式包括在體內(nèi)的變化〔ADME的研究〕。解決的問題是如何找到更平安有效的藥物，為什么是好的藥物。二者研究的側(cè)重點不同，但相互聯(lián)系、相輔相成，目的就是深入了解和有效利用現(xiàn)有藥物，預見和尋找更優(yōu)良的藥物。二、藥物發(fā)現(xiàn)的過程20世紀初，Ehrlich首先提出了“化學療法〞的概念，他將化學療法〔Chemotherapy〕定義為“利用藥物摧毀入侵的生物體而無損于寄主本身〞，其根本原理是建立在通過服用藥物，使病人得到益處。到50年代初，一大批磺胺類、青霉素類、鏈霉素、抗瘧藥及抗組胺藥等藥物已經(jīng)上市。藥物研究與開發(fā)經(jīng)歷了由粗到精、由盲目到自覺、有經(jīng)驗性試驗到科學的理性的設計的階段。藥物研究已經(jīng)由從動物和植物體內(nèi)別離、純制及測定，天然活性產(chǎn)物直接被用作藥物的開展階段〔Discover〕經(jīng)過藥物發(fā)現(xiàn)的黃金時期的開展階段〔Develop〕進入到由新理論、新技術(shù)以及相關(guān)學科交叉滲透的多學科性、綜合性的設計階段〔Design〕。近20年來，隨著化學、生物學、分子藥理學、分子生物學的開展，對于受體及其結(jié)構(gòu)、各種內(nèi)源性生理活性物質(zhì)及其與受體作用的作用模式認識的不斷深入，同時生物學黃金時代開創(chuàng)的結(jié)構(gòu)生物學、蛋白質(zhì)組學和基因組學等學科的開展大大地充實了藥物發(fā)現(xiàn)所依賴的生命科學根底。現(xiàn)代科學和計算機技術(shù)的運用改進了藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和方法；信息學科的突飛猛進的開展，出現(xiàn)了各種信息數(shù)據(jù)庫和信息技術(shù)。另外國家和相關(guān)制藥企業(yè)為了爭取國際市場，在藥物研究和開發(fā)〔R&D〕方面投入了大量資金，從另一方面促進了醫(yī)藥工業(yè)和藥物化學的快速開展。雖然大量平安有效藥物的出現(xiàn)使許多疾病得到預防和治療，人類的平均壽命在不斷地延長，但仍有一些常見病、多發(fā)病無法得到根治，同時由于新的疑難病癥的不斷發(fā)生，藥物濫用等導致機體的抗藥性增加等原因，仍然需要開發(fā)更多的平安有效的新藥才能確保人民的健康。世界藥物市場的需求在不斷的增加，因此新藥研究與開發(fā)仍備受重視。另一方面，21世紀的新藥研究與開發(fā)，需要充分利用新技術(shù)。新知識和新方法，需要多學科領(lǐng)域的協(xié)同作戰(zhàn)。因此必須加強生命根底過程的研究，通過分子病理學、分子藥理學、分子生物學等學科的深入研究，更清楚地了解機體內(nèi)源性活性物質(zhì)的分子機制，尋找藥物特異性作用的新靶點。三、藥物發(fā)現(xiàn)的方法藥物研究的目的就是尋找高效低毒、結(jié)構(gòu)新穎的新化學實體，從而減少盲目性，降低消耗，縮短研究周期。多年來，藥物工作者在藥物發(fā)現(xiàn)〔DrugDiscovery〕過程中積累了豐富的經(jīng)驗，其中有些經(jīng)驗仍然非常適用并可以為我們所借鑒，簡單介紹如下。1.經(jīng)驗積累這是最原始的方法，古代最常用的方法是靠“嘗試〞，通過嘗試積累各種藥物知識?！吧褶r(nóng)嘗百草，一日而遇七十毒|〞，古代藥物〔中草藥〕是人們用生命換來的，?神農(nóng)本草經(jīng)?、?本草綱目?是經(jīng)過長期總結(jié)的我國古代藥物學的代表作。這種方法雖然原始，但是很有用。即使在今后，他仍然可以幫助我們尋找和發(fā)現(xiàn)新藥。但是這種方法效率不高，有一定的局限性。2.偶然發(fā)現(xiàn)許多發(fā)現(xiàn)帶有偶然性，如青霉素〔英國弗萊明1928年發(fā)現(xiàn)〕1945年獲諾貝爾獎〕、維生素B、異丙嗪類麻醉藥等的發(fā)現(xiàn)都是極好的例證。有許多在臨床上偶然發(fā)現(xiàn)藥物新用途的例子，但總的來說發(fā)現(xiàn)概率較低，受人為因素影響較大。3.活性篩選生物活性篩選包括定向篩選和綜合篩選兩種。定向篩選〔在特定模型上進行的具有針對性的大規(guī)模藥物篩選〕是半個世紀以來被廣泛采用的行之有效的篩選法，可以較快地發(fā)現(xiàn)有效的新藥，但是有一定的局限性?，F(xiàn)在篩選的陽性率為五千分之一左右，而被篩出的化合物中可以被批準上市的概率只有5%。綜合篩選〔一藥多篩或普篩〕與組合化學結(jié)合始于20世紀80年代，是藥物篩選的一次革命。4.天然物提取從天然化合物中提取有效單體并進行相應的改造，已經(jīng)成為新藥開發(fā)的一個重要手段，目前約有一半左右的臨床用藥是天然產(chǎn)物及其衍生物，包括像抗生素這一大類作用顯著、品種繁多的藥物，如嗎啡〔1804年〕奎寧〔1820年〕、可卡因〔1860年〕利血平〔1918年〕以及阿托品、青霉素、氯霉素、青蒿素、長春新堿、喜樹堿、紫杉醇等。目前世界各國對天然藥物的研究極其重視，這是由于一方面從化學合成中尋找新的結(jié)構(gòu)越來越困難，希望從天然產(chǎn)物〔包括微生物〕中尋找新型的結(jié)構(gòu)母體；另外對水溶性產(chǎn)物的研究開發(fā)是近年來的一個熱門，如具有顯著生物活性的皂苷類、多糖類藥物的提取。5.化學合成定向化學合成是近代尋找新藥的重要手段之一，也是近代新藥研究工作的一個重大進展。通過其他途徑發(fā)現(xiàn)的新藥可以作為先導化合物，對其化學結(jié)構(gòu)進行修飾，研究化學結(jié)構(gòu)與生物效應之間的關(guān)系，通過藥理及數(shù)學計算〔QSAR〕確定最正確結(jié)構(gòu)，選定藥物，這是近代尋找新藥的一種手段，而且也取得了顯著的成績。定向化學合成刻意是在根本母核近旁結(jié)構(gòu)的修飾，也可以是在保存活性基團下對其根本骨架進行改造，通過定向合成進行結(jié)構(gòu)改造可到達不同的目的，如增強活性〔從嗎啡到芬太尼〕、增強選擇性、降低毒性〔從可卡因到普魯卡因〕、改變體內(nèi)的轉(zhuǎn)化過程〔從普魯卡因到普魯卡因胺〕、改進理化性質(zhì)，從而使適合藥用的目的、降低本錢等。6.老藥新用在臨床應用過程中常偶然發(fā)現(xiàn)許多老藥具有許多新的應用，例如阿司匹林的新用途不斷被發(fā)現(xiàn)。7.副作用轉(zhuǎn)換藥物的作用是多方面的，針對某一特定目的的應用被看作是藥物的治療作用，而出現(xiàn)的其他作用，特別是伴隨著不良反響的作用，常被視為藥物的毒副作用。實際上藥物的治療作用和毒副作用是相對的，一種藥物的毒副作用，對于另一種疾病而言可能是有用的，并可以在臨床上直接應用。另外，針對藥物的毒副作用進行結(jié)構(gòu)修飾或改造，有可能開展為新型藥物。8.代謝啟迪在新藥評價過程中，對藥物的代謝研究是非常重要的，它可以讓人們了解到藥物在體內(nèi)的作用是原藥起作用、代謝物起作用還是二者共同作用，代謝物是否具有毒副作用等。9.作用機制的研究藥理作用機制研究也有助于新藥的發(fā)現(xiàn)，僅考慮主要的作用，可能會使一些作用較溫和的藥物落選。隨著研究的不斷深入，藥物的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)有了長足的進步，主要表現(xiàn)在：①有經(jīng)驗積累開展到從中草藥中提取有效成分并對其進行結(jié)構(gòu)修飾、改造以及微生物發(fā)酵產(chǎn)物別離等方法。②結(jié)構(gòu)生物學、分子生物學等學科的快速開展充實了藥物發(fā)現(xiàn)所依靠的生命科學根底。③現(xiàn)代科學和計算機技術(shù)的運用改進了藥物發(fā)現(xiàn)的技術(shù)和方法，加快了藥物發(fā)現(xiàn)的步伐。④化合物信息庫和生物信息庫，信息處理和轉(zhuǎn)換技術(shù)的根本轉(zhuǎn)變，使我們可以在藥物研究和開發(fā)中更有效地利用一切傳統(tǒng)的和現(xiàn)代的知識和方法，盡快的做出最正確決策，是藥物的發(fā)現(xiàn)更快捷、更經(jīng)濟有效。第二節(jié)新藥的研究過程新藥的研究是一項系統(tǒng)工程，包括研究和開發(fā)兩個過程：研究過程分為根底研究、工程研究等階段。開發(fā)過程主要指臨床研究階段。一、根底研究根底研究〔又稱探索研究階段〕是運用先進技術(shù)對生命科學有關(guān)物質(zhì)的相互作用及以結(jié)構(gòu)特征為樞紐的體系之間的研究，主要在于對疾病治療中的多種靶點或作用機制以及相關(guān)的新化學實體〔NewChemicalEntity,NCE〕的研究，這是藥物發(fā)現(xiàn)階段中最重要和最有意義的，也是最富有挑戰(zhàn)性的和最有風險性的一步，新的突破往往源于偶然的實驗結(jié)果。1.靶標的發(fā)現(xiàn)與確證確定治療的疾病目標和作用的環(huán)節(jié)和靶標，是創(chuàng)制新藥的出發(fā)點，也是以后施行各種操作的依據(jù)。藥物的靶標包括酶、受體、離子通道和核酸等，作用于不同靶標的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。目前，較為新興確實認靶標的技術(shù)主要有兩個：利用基因組技術(shù)建立轉(zhuǎn)基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途經(jīng)相關(guān)的靶標。這種技術(shù)的缺陷在于不能完全消除由敲除所帶來的其他效應〔例如因代償機制的啟動而導致的表型改變等〕。利用反義寡核苷酸技術(shù)通過抑制特定的信使RNA對蛋白質(zhì)的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸〔snRNA〕控制基因的表達，對確證靶標有重要作用。2.生物學模型機體外評價方法的建立靶標選定以后，就要建立生物學模型和各種體外評價方法，建立藥理實驗的根本動物模型等，以篩選和評價化合物的活性。一般試驗模型標準大致上有：化合物體外實驗的活性強度；動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態(tài)；藥物的劑量〔濃度〕-效應關(guān)系等。3.早期的發(fā)現(xiàn)〔先導化合物的發(fā)現(xiàn)〕先導化合物〔LeadingCompound〕，也稱新化學實體〔NewChemicalentity,NCE〕，是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。近20年來，計算機預篩和先導化合物的合理設計被用于這一過程，大大加快了研究進程，已成為這一領(lǐng)域的熱點。4．成熟的發(fā)現(xiàn)階段〔先導化合物優(yōu)化〕二、工程研究先導化臺物可作為候選藥物(DrugCandidate)，并擴大研究范圍，進入工程研究階段，它包括下面三個方面，目的是發(fā)現(xiàn)可進行臨床研究的新藥(InvestigationalNewDrug，IND)：1．藥學研究藥學研究局部主要包括藥物化學、制劑學以及質(zhì)量標準研究三局部。藥物化學局部包括候選藥物化學結(jié)構(gòu)確實證和物理化學性質(zhì)〔晶型、溶解度、穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性以及溶解速度、脂溶性及黏度等〕的研究，化學合成上可行的工藝路線，規(guī)模生產(chǎn)中合理的本錢價格等。2．藥理研究藥理研究主要包括主要藥效研究和包括藥物動力學和復方藥效學在內(nèi)的廣泛藥理作用研究。首先是了解新藥對機體主要系統(tǒng)的影響情況，其次是了解新藥藥理機理，或發(fā)現(xiàn)新的藥理作用，為臨床應用做準備，此時可正確掌握適應性及不良反響。3．臨床前毒理學研究毒理學研究的主要目的是對新藥的平安作出評價，為臨床試驗用藥提供科學依據(jù)，保證用藥平安。主要包括急性毒性、亞急性毒性或慢性毒性、局部毒性以及特殊毒性等。

三、臨床研究

由于人類與動物對藥物的藥效學和藥物動力學反響存在著差異，且動物病理模與人類疾病相差很大，對動物有效、耐受性良好的藥物，在人體中的情況可能正好相反，只有經(jīng)過臨床試驗后才能確定其是否真正有使用價值，要經(jīng)過四期臨床試驗和新藥的生物等效性試驗才能完成對IND的評估。新藥的臨床研究必須嚴格遵守GCP(新藥臨床試驗管理規(guī)定)標準，各項臨床試驗和生物等效性試驗必須有科學的設計，以保證臨床試驗研究的合理性，科學性，準確性和可靠性。Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學人體平安性評價試驗，是觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，提供給藥方案。Ⅱ期臨床試驗是隨機雙盲對照臨床試驗，對新藥有效性及平安性作出初步評價，確定劑量。Ⅲ期臨床試驗是夸大的臨床試驗，進一步評價新藥的有效性和平安性。Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下觀察療效和不良反響。1.Ⅰ期臨床Ⅰ期臨床〔Phase1ClinicalTrial〕試驗主要在健康人體中進行，目的是研究人體對IND的有效性以及耐受程度和平安性，同時進行人體藥物動力學，人體生物利用實驗，探討IND在人體的吸收，代謝，分布和排泄規(guī)律。病例數(shù)為20~100人，用藥期為一個月，通過統(tǒng)計方法處理實驗結(jié)果，與正常值相比確定取舍，并且也要為新藥2期臨床試驗提供平安有效的合理的實驗方案。2.Ⅱ期臨床在Ⅰ期臨床根底上，即在已獲得的耐受量的根底上，確定IND在臨床上的實用價值，包括對何種疾病有效，有效劑量范圍以及最正確給藥方案，利用雙盲法，考察患者對于IND的療效.適應性和不良反響，也可進一步擴大試驗范圍，試驗單位及試驗病例，以便準確確定IND的療效。Ⅱ期臨床試驗設計符合“四性原那么〞，即代表性〔指受實驗對象確實定應符合統(tǒng)計學中樣本的抽樣總體規(guī)律原那么〕，重復性〔指試驗結(jié)果準確可靠，經(jīng)得起重復驗證〕，隨機性