Chapter6Cholinoceptoragonists

膽堿受體激動(dòng)藥

是一類通過(guò)和膽堿受體結(jié)合并激動(dòng)受體，發(fā)揮與遞質(zhì)ACh相似作用的藥物1膽堿受體激動(dòng)藥分類

膽堿受體激動(dòng)藥

M膽堿受體激動(dòng)藥:

臨床藥物較多，具有較好的臨床實(shí)用價(jià)值。N膽堿受體激藥:

主要有尼古丁，對(duì)N1、N2

體均有激動(dòng)作用，無(wú)實(shí)價(jià)值，僅具有毒理學(xué)上的意義。

2分類：

直接激動(dòng)膽堿受體藥

M、N-R激動(dòng)藥：乙酰膽堿

M-R激動(dòng)藥：毛果蕓香堿

N-R激動(dòng)藥：煙堿

間接激動(dòng)膽堿受體藥：膽堿酯酶抑制藥

1、易逆性：新斯的明、毒扁豆堿

2、難逆性：有機(jī)磷酸酯類3一、膽堿酯類(M、N受體激動(dòng)藥）

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)

[來(lái)源]1.內(nèi)源性：ACh為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)。

2.人工合成：藥用的ACh為人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也難通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入胃腸道的ACh易在AChE的作用下迅速水解失效，只有當(dāng)大劑量靜脈注射時(shí)才能出現(xiàn)藥理作用。4【藥理作用】1．M樣作用：

擴(kuò)張血管、減慢心率：血壓下降縮短心房不應(yīng)期減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)減弱心肌收縮力縮短心房不應(yīng)期

乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)5

A：血管內(nèi)皮完整

圖6－1乙酰膽堿擴(kuò)張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性（A），如內(nèi)皮細(xì)胞受損，則ACh的擴(kuò)張血管作用消失（B）

B：血管內(nèi)皮受損

6胃腸道作用：↑收縮和頻率、↑分泌惡心，嘔吐，噯氣，腹痛，排便泌尿道：逼尿肌收縮、括約肌舒張，膀胱排空↑

眼：

瞳孔縮小、調(diào)節(jié)痙攣（近視）

腺體：分泌增加72．N樣作用：

1)興奮N1膽堿受體

2)興奮N2膽堿受體:表現(xiàn)肌肉收縮，甚至顫動(dòng)交感N節(jié)后纖維興奮副交感N節(jié)后纖維興奮8乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)[藥理作用]1.腺體作用

2.平滑肌作用（胃腸道支氣管）

3.心臟作用

4.血管作用

5.骨骼肌作用[應(yīng)用]1.由于ACh在體內(nèi)作用廣泛，選擇性差，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。

2.ACh主要作為藥理學(xué)研究的工具藥。9醋甲膽堿(methacholine)藥理作用與ACh相似,可被AChE水解，但水解較慢，故作用較長(zhǎng)。對(duì)心血管系統(tǒng)作用明顯，副作用多。臨床主要用于口腔粘膜干燥。10卡巴膽堿(carbachol)卡巴膽堿藥理作用與ACh相似，但不易被AChE水解，故作用時(shí)間較長(zhǎng)。由于體內(nèi)作用廣泛，選擇性較差，副作用較多，很少全身給藥。目前主要用于局部滴眼以治療青光眼。11貝膽堿(bethanechol）藥理作用與ACh相似,不易被AChE水解。本品對(duì)胃腸平滑肌及膀胱逼尿肌的作用強(qiáng)，對(duì)心血管作用弱。臨床用于術(shù)后腹脹氣，尿潴留，胃張力減退癥等。12

膽堿脂類藥物藥理特性比較藥物對(duì)AChE

阿托品M樣作用N樣作用敏感性拮抗作用心血管胃腸道膀胱眼

ACh+++++++++++++++卡巴膽堿-+++++++++++++醋甲膽堿++++++++++++++

貝膽堿-+++±++++++++-13Section2

M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿（pilocarpine，匹魯卡品）[藥理作用]

選擇性激動(dòng)M-R

1.眼⑴縮瞳

⑵降低眼內(nèi)壓

⑶調(diào)節(jié)痙攣

2.腺體分泌增加14房水回流通路151.對(duì)眼睛的作用縮瞳、降低眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)痙攣(1)縮瞳興奮瞳孔虹膜括約肌上的M受體，使虹膜括約肌收縮，瞳孔縮小。16(2)降低眼內(nèi)壓房水產(chǎn)生及回流17(3)調(diào)節(jié)痙攣

睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠(yuǎn)物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣。睫狀肌

懸韌帶晶狀體1819[臨床應(yīng)用]

1.青光眼

閉角型青光眼

開(kāi)角型青光眼

2.虹膜炎

3.阿托品中毒作用的搶救[不良反應(yīng)]

1.吸收作用

2.局部應(yīng)用[注意事項(xiàng)]

滴眼時(shí)應(yīng)壓迫眼內(nèi)眥，防止藥液吸收產(chǎn)生M樣作用，可以阿托品拮抗。20毒蕈堿(muscarine)

經(jīng)典M膽堿受體激動(dòng)藥絲蓋傘菌屬和杯傘菌屬含較高毒蕈堿成分毒蕈堿中毒癥狀表現(xiàn)：流涎、流淚、惡心、嘔吐、頭痛、視覺(jué)障礙、腹部絞痛、腹瀉、支氣管痙攣、心動(dòng)過(guò)緩、血壓下降和休克等治療：每隔30min，肌內(nèi)注射1～2mg阿托品21試問(wèn)：若誤食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出現(xiàn)哪些癥狀，怎樣處理？22N膽堿受體激動(dòng)藥

煙堿（nicotine，尼古丁）

煙草提取。癌癥、冠心病、消化性潰瘍、呼吸系統(tǒng)疾患與之有關(guān)。吸煙毒理研究新用途23抗膽堿酯酶藥

易逆性抗膽堿酯酶藥：新斯的明

難逆性抗膽堿酯酶藥：有機(jī)磷酸酯類

膽堿酯酶：真性膽堿酯酶假性膽堿酯酶24

乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

25

乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過(guò)程

26

抗膽堿酯酶藥能抑制AChE，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的ACh免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與AChE結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：

?可逆性抗膽堿酯酶藥，如新斯的明和毒扁豆堿；

?難逆性抗膽堿酯酶藥，如有機(jī)磷酸酯類?？鼓憠A酯酶藥27新斯的明

neostigmine根據(jù)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)母核人工合成［體內(nèi)過(guò)程］口服吸收少而不規(guī)則；不易透過(guò)血腦屏障；不易透過(guò)角膜。M樣作用主要表現(xiàn)在對(duì)胃腸道、膀胱SM還有對(duì)NM受體的激動(dòng)作用281、骨骼?。菏湛s、強(qiáng)。

●抑制N-M接頭處的AChE；●直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體；●促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放ACh

重癥肌無(wú)力（po、sc、im），劑量個(gè)體化。自身免疫性疾病，產(chǎn)生N-R的抗體，損傷該受體，末梢釋放的ACh無(wú)效，表現(xiàn)進(jìn)行性肌無(wú)力。眼瞼下垂、肢體無(wú)力、咀嚼和吞咽困難、呼吸困難等。292、胃腸道和膀胱平滑肌：收縮較強(qiáng)。胃、腸平滑肌收縮及蠕動(dòng)↑、膀胱張力↑→

↑排氣、排便、排尿。腹氣脹、尿潴留。303、↓心率

新斯的明

AChEACh堆積副交感興奮竇房結(jié)興奮性

陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速。4、解毒

搶救競(jìng)爭(zhēng)性神經(jīng)肌肉阻滯藥，筒箭毒堿、阿曲庫(kù)銨等中毒。見(jiàn)教材86頁(yè)。31[臨床應(yīng)用]1、重癥肌無(wú)力2、術(shù)后腹氣脹和尿潴留3、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速4、競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥過(guò)量中毒的解救32新斯的明不良反應(yīng)惡心嘔吐腹痛腹瀉肌顫心動(dòng)過(guò)緩

【禁忌癥】

機(jī)械性腸梗阻、尿道梗阻。33其他易逆性抗膽堿酯酶藥吡斯的明：重癥肌無(wú)力毒扁豆堿：治療青光眼依酚氯銨：鑒別診斷短（5～15分鐘）安貝氯銨：重癥肌無(wú)力加蘭他敏：治療脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥（小兒麻痹）恢復(fù)骨骼肌興奮性地美溴銨；重癥肌無(wú)力他克林：治療阿爾茨海默病34思考題1.

新斯的明的作用及機(jī)制、臨床應(yīng)用及用藥注意事項(xiàng)。2.

哪些藥物對(duì)青光眼、重癥肌無(wú)力有治療作用？OVER35二、難逆性抗膽堿酯酶藥（專題）

（有機(jī)磷酸酯類organophophate）1.殺蟲(chóng)劑敵敵畏（DDVP）、敵百蟲(chóng)（dipterex）…2.戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑沙林（sarin）、塔崩（tabun）、梭曼（soman）…36

中毒時(shí)間過(guò)久，酶發(fā)生了機(jī)構(gòu)的改變稱為酶的“老化”難逆性抗膽堿酯酶藥－有機(jī)磷酸酯類【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】

有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷?；疉ChE，該磷?；覆荒茏孕兴?，從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。37急性中毒：輕度中毒以M樣作用為主中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀【中毒表現(xiàn)】38(+)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板（NM-R):肌束顫動(dòng)、呼吸肌麻痹

(+)交感和副交感神經(jīng)節(jié)（NN-R）：M樣癥狀中樞癥狀腦內(nèi)ACh興奮、不安、譫語(yǔ)及全身肌肉抽搐、昏迷、BP，呼吸停止Ｎ樣癥狀39

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒癥狀與體征40［慢性毒性］長(zhǎng)期接觸引起血中AChE

，神經(jīng)衰弱征候群較突出。

腹脹、多汗、偶有肌束顫動(dòng)及瞳孔縮小41［中毒的診斷及防治］

1、診斷：急性中毒，毒物接觸史、臨床體征；測(cè)定RBC及AChE的活性。

2、預(yù)防：加強(qiáng)管理、安全教育、加強(qiáng)保護(hù)措施

3、急性中毒的治療（1）清除毒物：清洗皮膚、洗胃(2％碳酸氫鈉或1％鹽水。敵百蟲(chóng)中毒勿用堿性液）、眼部染毒用2％碳酸氫鈉或0.9％鹽水沖洗。硫酸鎂導(dǎo)瀉。（2）解毒藥：阿托品、膽堿酯酶復(fù)活藥早用、足量、反復(fù)給藥，必要時(shí)兩類藥物合用

4、慢性中毒治療:42阿托品

（atropine）

阻斷M-R對(duì)抗毒蕈堿癥狀對(duì)癥治療43附：阿托品—對(duì)抗積聚的Ach的作用，緩解癥狀應(yīng)早期、大劑量用藥，達(dá)到“阿托品”化（“大、紅、快、干、凈”）解磷定--應(yīng)早期使用，若AChE“老化”則不能解救44膽堿酯酶復(fù)活藥

（cholinesterasereactivators）

使受抑制的AChE活性恢復(fù)

ACh

對(duì)因治療越早應(yīng)用越好45碘解磷定（派姆，PAM）解毒機(jī)制（2）PAM+游離的有機(jī)磷酸酯類

磷酰化解磷定（1）恢復(fù)酶的活性46（2）PAM+游離的有機(jī)磷酸酯類磷?；饬锥ǎ?）恢復(fù)酶的活性PAM肟基：＝N－O少量水解磷酰化ChE酶復(fù)活N472.解毒療效

對(duì)酶復(fù)活效果與（1