Contents檢查依據(jù)1檢查工作流程2檢查要點(diǎn)及評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)37/23/20231藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)檢查依據(jù)藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓注冊(cè)管理規(guī)定藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范2010版中國藥典企業(yè)申報(bào)資料7/23/20232藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)《藥品注冊(cè)管理辦法》第三條藥品注冊(cè)，是指國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)藥品注冊(cè)申請(qǐng)人的申請(qǐng)，依照法定程序，對(duì)擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行審查，并決定是否同意其申請(qǐng)的審批過程。第十六條

藥品注冊(cè)過程中，藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)對(duì)非臨床研究、臨床試驗(yàn)進(jìn)行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準(zhǔn)上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認(rèn)申報(bào)資料的真實(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性。7/23/20233藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)第六十三條

國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心在收到生產(chǎn)現(xiàn)場檢查的申請(qǐng)后，應(yīng)當(dāng)在30日內(nèi)組織對(duì)樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行現(xiàn)場檢查，確認(rèn)核定的生產(chǎn)工藝的可行性……，抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送藥檢所檢驗(yàn)……第六十四條

樣品應(yīng)當(dāng)在取得《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書的車間生產(chǎn)；新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，其樣品生產(chǎn)過程應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求?！端幤纷?cè)管理辦法》7/23/20234藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)《藥品注冊(cè)現(xiàn)場核查管理規(guī)定》藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，是指藥品監(jiān)督管理部門對(duì)所受理藥品注冊(cè)申請(qǐng)批準(zhǔn)上市前的樣品批量生產(chǎn)過程等進(jìn)行實(shí)地檢查，確認(rèn)其是否與核定的或申報(bào)的生產(chǎn)工藝相符合的過程。7/23/20235藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)《藥品GMP總則》第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃的全部活動(dòng)。第三條本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。第四條企業(yè)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行本規(guī)范，堅(jiān)持誠實(shí)守信，禁止任何虛假、欺騙行為。7/23/20236藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)核查目的新藥批準(zhǔn)前檢查是藥品注冊(cè)一個(gè)環(huán)節(jié)，監(jiān)管部門對(duì)企業(yè)注冊(cè)申報(bào)承諾的實(shí)地確證，技術(shù)支持審評(píng)審批決策。桌面審評(píng)與現(xiàn)場檢查結(jié)合，檢查組抽樣，加大藥品上市前風(fēng)險(xiǎn)控制力度，降低上市產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)。7/23/20237藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一個(gè)概念“準(zhǔn)藥品”：到了生產(chǎn)現(xiàn)場檢查環(huán)節(jié)，藥品即將批準(zhǔn)上市，過了這一關(guān)再加上抽樣檢驗(yàn)關(guān)，從技術(shù)層面上講就能上市一個(gè)前提依企業(yè)申請(qǐng)的檢查一個(gè)規(guī)則——批量生產(chǎn)、工藝穩(wěn)定可行——產(chǎn)品安全、可控——過程符合GMP要求企業(yè)主動(dòng)舉證7/23/20238藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)一致性真實(shí)性符合GMP要求工藝確定批量生產(chǎn)

動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量，即上市后企業(yè)應(yīng)當(dāng)生產(chǎn)的批量，可能是個(gè)范圍，但企業(yè)應(yīng)有確定依據(jù)（生產(chǎn)線、市場、劑量等），無論批量大小，都必須是上市后企

業(yè)應(yīng)采用的正常生產(chǎn)批量。.

經(jīng)過驗(yàn)證的工藝不能容許批準(zhǔn)的新藥生產(chǎn)工藝不明確，上市后的新藥生產(chǎn)時(shí)還需摸索工藝

杜絕申報(bào)工藝不生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝不申報(bào)情況

企業(yè)必須能夠用自己的人員、廠房、設(shè)備、儀器并按上市批量規(guī)模在藥品GMP要求生產(chǎn)出來，證明給檢查組確認(rèn)；

企業(yè)按照注冊(cè)核準(zhǔn)工藝，持續(xù)穩(wěn)定進(jìn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制，生產(chǎn)出符合其預(yù)定用途和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品

為批量生產(chǎn)進(jìn)行的所有活動(dòng)都必須真實(shí)且有證據(jù)（包括過程證據(jù)）證明真實(shí)

在真實(shí)的前提下，現(xiàn)場的生產(chǎn)過程與結(jié)果都支或符合申報(bào)/核定的工藝和質(zhì)

量標(biāo)準(zhǔn)要求.申請(qǐng)檢查“準(zhǔn)藥品”符合的原則7/23/20239藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)所以，藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查是

對(duì)檢查品種的生產(chǎn)條件和能力及動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過程進(jìn)行檢查，評(píng)估注冊(cè)申報(bào)生產(chǎn)以來相關(guān)生產(chǎn)活動(dòng)與注冊(cè)申報(bào)/核準(zhǔn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性，確認(rèn)核定生產(chǎn)工藝的可行性，以及樣品生產(chǎn)是否符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求。7/23/202310藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)通知書申請(qǐng)檢查6個(gè)月技術(shù)審查檢查報(bào)告審查報(bào)告告知書現(xiàn)場檢查7/23/202311藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)檢查工作流程1交接告知書、核準(zhǔn)的工藝/質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)6經(jīng)辦人預(yù)審查企業(yè)提交申請(qǐng)書技術(shù)審查檢查前準(zhǔn)備現(xiàn)場檢查報(bào)告審核報(bào)告轉(zhuǎn)審評(píng)中心2438757/23/202312藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)預(yù)審查和技術(shù)審查預(yù)審查在接到告知書后

——提前介入，熟悉品種技術(shù)審查在接到《申請(qǐng)表》后，不符合情況舉例：

——生產(chǎn)地址變更；——原料藥或關(guān)鍵輔料變更；——工藝變更；

——未按要求進(jìn)行批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證且缺少科學(xué)/合理的解釋的；——批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證三批不是連續(xù)生產(chǎn)的三批；——驗(yàn)證三批批量不同，且缺少科學(xué)評(píng)估基礎(chǔ)的；——驗(yàn)證批量小于上市批量且不在生產(chǎn)線允許范圍內(nèi)。7/23/202313藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)檢查組織和準(zhǔn)備實(shí)施檢查的時(shí)間

——30個(gè)工作日內(nèi)派組前往檢查動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查

——與企業(yè)溝通——盡量尊重企業(yè)的生產(chǎn)活動(dòng)安排量身制定檢查方案，草擬檢查通知7/23/202314藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)開展基于風(fēng)險(xiǎn)的檢查，提高效率和質(zhì)量檢查時(shí)間服從檢查質(zhì)量疫苗/血液制品一般安排兩個(gè)階段進(jìn)行檢查；合成周期長的原料藥一般提前通知企業(yè)投料生產(chǎn)，現(xiàn)場檢查最關(guān)鍵的工藝，并通過對(duì)提前生產(chǎn)的設(shè)施設(shè)備、記錄文件等進(jìn)行追溯；通過協(xié)商企業(yè)，安排連續(xù)兩個(gè)批次的生產(chǎn)，通過兩個(gè)批次現(xiàn)場檢查涵蓋該品種的關(guān)鍵工藝；根據(jù)以往檢查情況，結(jié)合品種工藝，適當(dāng)縮短檢查時(shí)間7/23/202315藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)現(xiàn)場檢查首次會(huì)議申請(qǐng)生產(chǎn)單位匯報(bào)內(nèi)容：產(chǎn)品的研發(fā)、注冊(cè)申報(bào)過程，是否有補(bǔ)充申請(qǐng)及完成情況；接受注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作情況；質(zhì)量體系運(yùn)行情況，GMP執(zhí)行情況，上次GMP認(rèn)證缺陷整改情況。

如實(shí)回答檢查組針對(duì)匯報(bào)情況提出的問題7/23/202316藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查準(zhǔn)備工作匯報(bào)內(nèi)容人員培訓(xùn)情況；原輔料等物料檢驗(yàn)及物料供應(yīng)商的情況；生產(chǎn)線的設(shè)備、設(shè)施情況，批量、生產(chǎn)規(guī)模情況，與其它品種共線生產(chǎn)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況；生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，包括設(shè)備能力、批量、清潔驗(yàn)證情況；中間品、成品質(zhì)量控制和檢驗(yàn)情況，是否有委托檢驗(yàn)等；產(chǎn)品穩(wěn)定性考察情況；檢查品種現(xiàn)場生產(chǎn)安排情況等；工藝放大、技術(shù)轉(zhuǎn)移情況7/23/202317藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查

——如何理解動(dòng)態(tài)生產(chǎn)檢查：

企業(yè)應(yīng)對(duì)進(jìn)入車間的檢查員進(jìn)行更衣培訓(xùn)（尤其是無菌產(chǎn)品）排產(chǎn)計(jì)劃：不可隨意更改保證產(chǎn)品質(zhì)量配合現(xiàn)場取證——檢查組可采用復(fù)印、錄音、拍照等方式進(jìn)行取證——復(fù)印的證據(jù)資料需注明“與原件一致，頁數(shù)和份數(shù)”準(zhǔn)備好備查文件資料現(xiàn)場檢查7/23/202318藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)現(xiàn)場檢查——抽樣抽樣操作應(yīng)保證樣品具有代表性，抽樣過程不應(yīng)影響所抽樣品的質(zhì)量。具體的取樣原則可參考國家食品藥品監(jiān)督管理局的《藥品抽樣指導(dǎo)原則》

——《藥品注冊(cè)檢驗(yàn)樣品封簽》由抽樣人員和被抽樣單位

有關(guān)人員簽字?！诰€抽樣

7/23/202319藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)記錄單和通知書及其他相關(guān)資料隨同封簽樣品由省局觀察員在5日內(nèi)送達(dá)該藥品標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核的藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。

一類新藥、生物制品應(yīng)由檢查組成員和申請(qǐng)生產(chǎn)單位一起將樣品送中檢院。根據(jù)中檢所檢驗(yàn)要求，申請(qǐng)生產(chǎn)單位應(yīng)在檢驗(yàn)工作完成后及時(shí)將三批樣品的生產(chǎn)/檢定記錄寄送到中檢所關(guān)注樣品的安全現(xiàn)場檢查——抽樣7/23/202320藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)檢查主要內(nèi)容支持樣品批量生產(chǎn)活動(dòng)的所有方面，包括申報(bào)生產(chǎn)時(shí)三批批生產(chǎn)記錄必要時(shí)，對(duì)報(bào)生產(chǎn)以前的內(nèi)容進(jìn)行延伸檢查，企業(yè)有義務(wù)提供相關(guān)資料以證明其真實(shí)性和一致性——所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料是要永久保存，

不能銷毀的（國際慣例是產(chǎn)品撤市十年后才允許銷毀）——如果拿不出所有研發(fā)的生產(chǎn)批次的記錄、驗(yàn)證批記錄和資料，那

就無法證明研發(fā)的真實(shí)性。——工藝放大過程中失敗是正常的，但失敗資料都不能滅失或故意隱

瞞。掩蓋失敗失誤就是掩蓋真相。7/23/202321藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的系統(tǒng)檢查方法——機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系——廠房、設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)——物料系統(tǒng)——生產(chǎn)系統(tǒng)——實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)——SOP——培訓(xùn)——記錄五個(gè)重要系統(tǒng)三個(gè)關(guān)鍵要素7/23/202322藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)機(jī)構(gòu)、人員和質(zhì)量體系現(xiàn)有機(jī)構(gòu)、人員與質(zhì)量體系是否滿足該品種生產(chǎn)要求

——研發(fā)、生產(chǎn)脫節(jié)以質(zhì)量管理部門職責(zé)為例：

——對(duì)所有組分、工藝中間體、包裝、標(biāo)簽和終產(chǎn)品的放行和/或拒絕——對(duì)生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批準(zhǔn)和/或拒絕——變更控制、偏差、OOS調(diào)查、CAPA——批記錄、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)審查——驗(yàn)證計(jì)劃和報(bào)告——培訓(xùn)計(jì)劃——文件控制——對(duì)供應(yīng)商/受委托方的審計(jì)/確認(rèn)7/23/202323藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)廠房設(shè)施與設(shè)備生產(chǎn)廠房、關(guān)鍵設(shè)施設(shè)備是否支持產(chǎn)品生產(chǎn)——新建生產(chǎn)線：設(shè)備、廠房以及支持系統(tǒng)IQ/OQ/PQ——中藥提取——固體制劑、注射劑——工藝有特殊控制要求的如：溫濕度、含氧量、避光、防曝等共線生產(chǎn)安全性評(píng)估7/23/202324藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)物料系統(tǒng)經(jīng)批準(zhǔn)的物料供應(yīng)商清單供應(yīng)商審計(jì)物料來源和質(zhì)量控制

——管理流程和相關(guān)記錄——物料的取樣和檢驗(yàn)——特殊儲(chǔ)存要求的物料控制——運(yùn)輸驗(yàn)證——適用于溫度敏感藥品，如疫苗物料供應(yīng)商變更7/23/202325藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)生產(chǎn)系統(tǒng)注冊(cè)申報(bào)工藝以及SOP遵從度工藝驗(yàn)證——無菌制劑：生物負(fù)荷控制/滅菌工藝驗(yàn)證/無菌工藝（觀察無菌

連接）——過程控制，取樣和檢驗(yàn)——建立關(guān)鍵工藝每個(gè)階段的時(shí)限并經(jīng)驗(yàn)證批放行批記錄7/23/202326藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)返工——ICHQ7A概念：

工藝過程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體/終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注：

——如大部分批次均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝——如將未反應(yīng)的物料重新引入生產(chǎn)工藝步驟并重復(fù)化學(xué)反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體/終產(chǎn)物的質(zhì)量不受可能形成的副產(chǎn)物和反應(yīng)過度產(chǎn)物的負(fù)面影響7/23/202327藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)工藝驗(yàn)證2011年FDA《ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices》定義：

收集并評(píng)估從工藝設(shè)計(jì)一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立工藝標(biāo)準(zhǔn)制定的科學(xué)依據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量要求的藥品。特點(diǎn)：

區(qū)別于傳統(tǒng)概念，工藝驗(yàn)證不再是一個(gè)孤立的事件或活動(dòng)，而是貫穿于產(chǎn)品生命周期的一項(xiàng)持續(xù)性的研究工作。7/23/202328藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)工藝驗(yàn)證的前提條件廠房、設(shè)施、設(shè)備、公用介質(zhì)經(jīng)過確認(rèn)，儀器儀表在校驗(yàn)效期內(nèi)。相應(yīng)操作SOP應(yīng)有生效版本，人員經(jīng)過操作培訓(xùn)；檢驗(yàn)儀器和檢驗(yàn)方法經(jīng)過驗(yàn)證；相應(yīng)計(jì)算機(jī)系統(tǒng)得到確認(rèn)；工藝流程已確定，各項(xiàng)工藝參數(shù)已確定；物料應(yīng)經(jīng)批準(zhǔn)供應(yīng)商購買，并符合設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)要求；有經(jīng)審核、批準(zhǔn)的工藝驗(yàn)證方案，且職責(zé)明確。7/23/202329藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)工藝驗(yàn)證當(dāng)下常見原則進(jìn)行連續(xù)數(shù)批產(chǎn)品的生產(chǎn)，充分反映各工藝參數(shù)的穩(wěn)定性——長久以來3批的概念是經(jīng)常被認(rèn)可的，有時(shí)需要更多——連續(xù)性是指期間工藝參數(shù)、設(shè)備、環(huán)境等可能影響工藝的各項(xiàng)影響因素沒有變化。要驗(yàn)證已確定的，符合注冊(cè)要求的所有關(guān)鍵工藝參數(shù)——驗(yàn)證≠改進(jìn)生產(chǎn)工藝的實(shí)驗(yàn)7/23/202330藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)人員、儀器設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)委托檢驗(yàn)情況審查原輔料、中間體和成品放行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)取樣和檢驗(yàn)操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗(yàn)方法是經(jīng)過驗(yàn)證或確認(rèn)確定OOS是否接受調(diào)查以及糾正措施是否得到執(zhí)行穩(wěn)定性數(shù)據(jù)7/23/202331藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)需要提前準(zhǔn)備的現(xiàn)場檢查文件清單組織結(jié)構(gòu)圖（公司、工廠）企業(yè)許可證和GMP檢查概況，相應(yīng)劑型生產(chǎn)線數(shù)量以及藥品GMP認(rèn)證證書；轉(zhuǎn)移品種生產(chǎn)車間其它產(chǎn)品類型委托生產(chǎn)和委托檢驗(yàn)情況，與委托生產(chǎn)商和委托實(shí)驗(yàn)室建立質(zhì)量協(xié)議

——藥品生產(chǎn)商應(yīng)與受托方共同承擔(dān)執(zhí)行藥品GMP和保證產(chǎn)品質(zhì)量的職責(zé)物料供應(yīng)商清單7/23/202332藥品注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要點(diǎn)生產(chǎn)車間平面圖相關(guān)操作間和關(guān)鍵設(shè)備分布圖操作人員、物料、中間產(chǎn)品、成品和廢料處理的流向圖生產(chǎn)工藝流程圖變更控制、偏差、OOS清單關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備清單，包括直接接觸和不直接接觸產(chǎn)品的設(shè)備相應(yīng)品種涉及的