長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理1治療前病人教育-肝病進(jìn)程和治療目標(biāo)-合適病人和藥物選擇-治療費(fèi)用治療中不良反應(yīng)處理，提高順應(yīng)性-醫(yī)護(hù)人員主動嚴(yán)密檢測和處理病人不良反應(yīng)對病人定期隨訪和監(jiān)測認(rèn)知行為治療長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理治療前病人教育認(rèn)知行為治療長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理2概述早→流感樣癥狀（發(fā)熱、肌肉痛、疲乏）中→可逆性骨髓抑制（白細(xì)胞及血小板↓、血紅蛋白↓）晚→神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（失眠、焦慮、抑郁、興奮、易怒、癲癇和精神?。┦褂脮r(shí)常見不良反應(yīng)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理鄭重-派羅欣概述早→流感樣癥狀（發(fā)熱、肌肉痛、疲乏）使用時(shí)常見不良反3概述其它少見不良反應(yīng)腹瀉脫發(fā)食欲不振、體重↓突發(fā)性聽力喪失間質(zhì)性肺炎心肌病心律失常視覺障礙（視網(wǎng)膜病變）甲狀腺炎血小板↓性紫癜溶血性貧血風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎紅斑狼瘡樣綜合征I型糖尿病腎病綜合征長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理概述其它少見不良反應(yīng)腹瀉甲狀腺炎長效干擾素治療慢乙肝4治療期間需監(jiān)測指標(biāo)血糖肌酐尿酸AST/ALT堿性磷酸酶甲狀腺功能膽紅素血紅蛋白WBC計(jì)數(shù)血小板計(jì)數(shù)凝血酶原時(shí)間精神癥狀評估長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理皮膚壞死性血管炎20102007-22007-1治療期間需監(jiān)測指標(biāo)血糖長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理皮膚5干擾素可逆性抑制骨髓作用有關(guān)少數(shù)與自身免疫反應(yīng)有關(guān)大部分程度較輕，無需特殊治療，停藥1-2w內(nèi)恢復(fù)嚴(yán)重減少者須調(diào)整干擾素劑量甚至停藥，少數(shù)須對癥治療血液學(xué)不良反應(yīng)白細(xì)胞↓（中性粒細(xì)胞↓和淋巴細(xì)胞↓）血小板↓

貧血多見嚴(yán)重貧血主要見于干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理干擾素可逆性抑制骨髓作用有關(guān)血液學(xué)不良反應(yīng)白細(xì)胞↓（中性6白細(xì)胞減少初期2-4w白細(xì)胞↓↓第1w白細(xì)胞↓至40%-60%，后趨于穩(wěn)定停藥/間歇5d以上用藥，白細(xì)胞迅速恢復(fù)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理白細(xì)胞減少初期2-4w白細(xì)胞↓↓長效干擾素治療慢乙肝不良反7中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)中位數(shù)

(×109/L)時(shí)間（周）BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 721.5122.533.50.50PEGASYS?180μg+安慰劑IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林PEGASYS?180μg+利巴韋林長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞時(shí)間（周）BL 4 8 12 16 8中性粒細(xì)胞↓頻率↑↑（減量給藥常見指征）治療2w內(nèi)→中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)↓↓→隨后4-6w（聚乙二醇化干擾素達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度后）維持穩(wěn)定→治療停止后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)快速回升基線水平（8w內(nèi)）中性粒白細(xì)胞減少使用聚乙二醇干擾素長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理中性粒細(xì)胞↓頻率↑↑（減量給藥常見指征）中性粒白細(xì)胞減少使9中性粒細(xì)胞減少(處理)<1200/μL口服生血細(xì)胞藥(利血生)750-1000無需調(diào)整G-CSF,延長間隔期＜750/μL135－90mcg暫停派羅欣＜500/μL暫停派羅欣粒細(xì)胞數(shù) 臨床試驗(yàn)處理推薦處理中性粒細(xì)胞↓最讓人擔(dān)心后果→潛在↑感染并發(fā)癥危險(xiǎn)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理中性粒細(xì)胞減少(處理)<1200/μL10中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)↓程度更明顯與標(biāo)準(zhǔn)干擾素相比，聚乙二醇化干擾素對中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)影響更顯著中性粒細(xì)胞減少(處理)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)↓程度更明顯中性粒細(xì)胞減少(處11血小板減少罕有報(bào)道注意重視，特別對慢丙肝，必要時(shí)停用干擾素和選激素治療→免疫介導(dǎo)血小板↓得到改善干擾素可使血小板計(jì)數(shù)↓10%-50%干擾素抑制骨髓造血功能血小板滯留于毛細(xì)血管有關(guān)免疫介導(dǎo)血小板↓而致血小板計(jì)數(shù)↓↓長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理血小板減少罕有報(bào)道干擾素可使血小板計(jì)數(shù)↓10%-50%干12肝臟是人類血小板生成素（TPO）產(chǎn)生主要器官，干擾素使用過程中血小板↓與TPO產(chǎn)生過程中轉(zhuǎn)錄和分泌受阻有關(guān)慢性肝病中，TPO水平與患者病情有關(guān)→隨肝臟損害和纖維化程度加重，TPO隨之↓→肝硬化患者用干擾素更易致血小板↓血小板減少長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理2009-012010-06肝臟是人類血小板生成素（TPO）產(chǎn)生主要器官，干擾素使用過13血小板計(jì)數(shù)中位數(shù)

(×109/L)時(shí)間（周） BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 722000100PEGASYS?180μg+安慰劑IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林PEGASYS?180μg+利巴韋林血小板減少長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理血小板計(jì)數(shù)時(shí)間（周） BL 4 8 12 16 20 24 14

<100,000/uL50,000

-80,000<50,000/uL<25,000/uL口服生血小板藥無需調(diào)整GM-CSF,延長間隔期90mcg

rhIL-11/暫停派羅欣暫停注射

PLT臨床試驗(yàn)推薦處理血小板減少(處理)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理<100,000/uL口服生15ALT升高原因其他慢性肝病→脂肪肝和酒精性肝病合并其它病毒性肝炎→甲肝、戊肝感染其它非肝炎病毒→CMV同時(shí)服用有肝臟損害藥物首先仔細(xì)排除以下原因：長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理ALT升高原因其他慢性肝病→脂肪肝和酒精性肝病首先仔細(xì)排除以16ALT升高處理治療過程中ALT↑并伴有HBVDNA↓→派羅欣調(diào)動機(jī)體免疫結(jié)果,常伴隨病毒大量清除即使ALT>10×ULN，只要沒有出現(xiàn)膽紅素v↑↑/明顯臨床癥狀→嚴(yán)密監(jiān)測下繼續(xù)治療（需短暫給適當(dāng)降酶藥物）如有超強(qiáng)反應(yīng)→黃疸和全身疲乏→停藥，同時(shí)給予相應(yīng)處理有些患者ALT在HBVDNA陰轉(zhuǎn)、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、甚至HBsAg陰轉(zhuǎn)后仍處于較高水平，如未發(fā)現(xiàn)其他原因,可能是派羅欣免疫調(diào)節(jié)作用所致，多數(shù)患者停藥后2-3個月逐漸恢復(fù)長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理ALT升高處理治療過程中ALT↑并伴有HBVDNA↓→派17皮疹處理停用一切可疑的致病藥物多飲水/靜脈輸液抗組胺類藥：苯海拉明、撲爾敏皮質(zhì)類固醇激素：重癥患者氫化考的松200－300mg、維生素C1000mg靜滴，每日一次長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理皮疹處理停用一切可疑的致病藥物長效干擾素治療慢乙肝不良反18甲狀腺功能變化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)生率T3↑10-12%T4↑12-19%TSH↓4-6%長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理2008-102009-5甲狀腺功能變化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)發(fā)生率T3↑10-12%T4↑12-19T3、T4↑TSH無變化嚴(yán)密觀察下繼續(xù)派羅欣TSH↓需停藥甲狀腺功能變化有些是疾病本身肝外表現(xiàn)，派羅欣治療過程中能逐步恢復(fù)，有些由藥物治療所致，需要處理長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理T3、T4↑TSH無變化嚴(yán)密觀察下繼續(xù)派羅欣20流感樣癥狀一般處理對乙酰氨基酚/其他解熱鎮(zhèn)痛藥睡覺前/傍晚用藥飲足夠水注意飲食平衡和鍛煉積極樂觀長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理流感樣癥狀一般處理對乙酰氨基酚/其他解熱鎮(zhèn)痛藥長效干擾素治21乏力處理排除并且糾正其他原因所致乏力貧血厭食電解質(zhì)失衡甲狀腺機(jī)能障礙檢查有無其他伴隨疾病長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理乏力處理排除并且糾正其他原因所致乏力貧血檢查有無其他伴22鎮(zhèn)痛藥物盡量避免暴露于強(qiáng)光和噪聲環(huán)境中避免飲酒及含酪胺和苯丙氨酸食品限制咖啡因攝入確保每天飲足量水分頭痛處理除其他可致頭痛原因外建議長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理鎮(zhèn)痛藥物頭痛處理除其他可致頭痛原因外建議長效干擾素治療慢乙肝23確保攝入足量水分除外其他病因(胃食管反流病)止吐藥建議病人避免飲酒,避免進(jìn)食辛辣、甜食和油膩食品每天少食多餐飲食衛(wèi)生冷飲，進(jìn)食干食惡心處理長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理確保攝入足量水分建議病人避免飲酒,避免進(jìn)食辛辣、甜食和油24肌痛處理溫水浸泡/熱敷止痛藥物(對乙酰氨基酚)按摩輕度訓(xùn)練(步行、健身操)必要時(shí)考慮芬必得長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理肌痛處理溫水浸泡/熱敷長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理25治療前→常規(guī)行抑郁癥表格評估保持良好睡眠衛(wèi)生習(xí)慣癥狀嚴(yán)重者→及時(shí)停用派羅欣抗抑郁藥→緩解此類不良反應(yīng)必要時(shí)→精神科醫(yī)生會診抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀處理治療過程中也應(yīng)密切觀察長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理治療前→常規(guī)行抑郁癥表格評估抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病26脫發(fā)處理避免毛發(fā)烘干機(jī)，↓頭飾，每天洗頭應(yīng)用柔和洗發(fā)劑和護(hù)發(fā)劑避免染發(fā)治療結(jié)束后可逆對內(nèi)分泌功能進(jìn)行評估，除外甲狀腺功能障礙→（席漢綜合征）建議病人長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理脫發(fā)處理避免毛發(fā)烘干機(jī)，↓頭飾，每天洗頭治療結(jié)束后可逆建27全胃腸動力藥對抑郁癥進(jìn)行評估保持良好口腔衛(wèi)生、足夠休息和鍛煉少食多餐，避免油膩食品多種維生素厭食處理長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理全胃腸動力藥厭食處理長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理28咳嗽處理↑每日飲水量，應(yīng)用加濕器，止咳藥/非鎮(zhèn)靜止咳藥避免環(huán)境刺激監(jiān)測肺浸潤/肺功能損害體征評估血紅蛋白除外其他原因（變態(tài)反應(yīng)、支氣管感染）建議病人長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理咳嗽處理↑每日飲水量，應(yīng)用加濕器，止咳藥/非鎮(zhèn)靜止咳藥29注射部位反應(yīng)處理注射前冰塊冷敷注射部位直至麻木局部應(yīng)用酒精擦干室溫下注射，注射器與皮膚呈45o-90o不要按摩注射部位更換注射部位長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理注射部位反應(yīng)處理注射前冰塊冷敷注射部位直至麻木長效干擾素治療30利巴韋林不良反應(yīng)輕度溶血性貧血（2-4w）惡心皮疹潛在致畸作用（須采取避孕措施）長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理2009-72009-10利巴韋林不良反應(yīng)輕度溶血性貧血（2-4w）長效干擾素治療慢31血紅蛋白水平中位數(shù)

(g/dL) BL 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72時(shí)間（周）15.5

010.05.0PEGASYS?

180μg

+安慰劑IFNalfa-2b3MIU+利巴韋林PEGASYS?180

μg

+利巴韋林貧血（血紅蛋白減少）長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理血紅蛋白水平 BL 4 8 12 16 20 24 28 332盡管貧血程度有所差異，但所有接受利巴韋林治療患者都曾不同程度出現(xiàn)溶血性貧血主要因抗氧化防御屏障受損和紅細(xì)胞氧化損傷所致，進(jìn)而網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)腫脹致血管外溶血貧血（血紅蛋白減少）長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理盡管貧血程度有所差異，但所有接受利巴韋林治療患者都曾不同程33干擾素引起骨髓抑制所致貧血較輕（平均10g/L），停藥后可恢復(fù)，不需特殊處理貧血（血紅蛋白減少）長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理干擾素引起骨髓抑制所致貧血較輕（平均10g/L），停藥后可34貧血嚴(yán)重需↓利巴韋林劑量/因嚴(yán)重貧血停止治療→主張應(yīng)用EPO-α將其血紅蛋白水平維持在可接受（100g/L）水平上嚴(yán)重貧血初始治療→↓利巴韋林劑量并密切隨訪，直至血紅蛋白水平在給予EPO-α之后↑（通常1-2W）貧血（血紅蛋白減少）長效干擾素治療慢乙肝不良反應(yīng)及處理貧血嚴(yán)重需↓利巴韋林劑量/因嚴(yán)重貧血停止治療→主張應(yīng)用EP35中性粒細(xì)胞<1000細(xì)胞/mm3或血小板<50,000細(xì)胞/mm3ALT進(jìn)行性↑/出現(xiàn)黃疸精神癥狀(抑郁)甲狀腺功能變化任何臨床上難于進(jìn)行處理不良事件（發(fā)熱＞1w，皮疹）需引起注意的不良反應(yīng)長效干擾