藥動學7/27/20231藥理學教研室本堂綱要——授課結束后應該可以：說明體內(nèi)過程分為幾個部分幾種轉運方式以及各自特點解釋如下概念：首關效應肝藥酶半衰期了解：Vd和F的意義。7/27/20232藥理學教研室藥物代謝動力學（藥動學）

Pharmacokinetics藥物的體內(nèi)過程血藥濃度的變化及其規(guī)律主要內(nèi)容7/27/20233藥理學教研室藥動學概念：

研究藥物的

(吸收absorption)(分布distribution)(代謝metabolism)(排泄excretion)7/27/20234藥理學教研室第一節(jié)：基本方式

1.被動轉運(Passivetransport)，pKa

2.主動轉運(Activetransport)3.攝粒作用（胞飲）與排粒作用

(Endocytosis&Exocytosis)——藥物的跨膜轉運機制存在于藥物的吸收、分布、排泄等整個體內(nèi)過程。7/27/20235藥理學教研室被動轉運(Passivetransport)被動擴散(Passivediffusion)

順濃度梯度：膜兩側濃度相等時轉運停止不耗能、無競爭性分子小，脂溶性強，極性小的藥物容易跨膜7/27/20236藥理學教研室主動轉運(Activetransport)需載體、耗能、不受膜兩側藥物濃度的影響，但具有飽和性，能被競爭性抑制（如青霉素與丙磺舒）。少數(shù)與正常代謝物相似的藥物（如5-FU）的吸收，一些弱酸性藥物的排泄（如PG），通過主動轉運機制。

7/27/20237藥理學教研室需要載體飽和性競爭性主動轉運消耗能量逆濃度差轉運7/27/20238藥理學教研室不需要載體無飽和性無競爭性簡單擴散－被動擴散順濃度差轉運不消耗能量7/27/20239藥理學教研室弱酸性或弱堿性藥物的離子化程度由其pKa及其所在溶液的pH而定?？捎绊懰幬锟缒け粍愚D運，進而影響藥物吸收分布排泄。pKa:藥物在溶液中50％離子化時的pH7/27/202310藥理學教研室

離子障（iontrapping）離子型藥物被限制在膜的一側，不可自由穿透，稱為離子障

[非離子型即分子型脂溶性好，可自由穿透]7/27/202311藥理學教研室轉運規(guī)律的應用舉例弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收弱堿性藥在胃內(nèi)離子型多，主要在小腸吸收酸性或堿性強藥物、季銨鹽在胃腸難吸收

7/27/202312藥理學教研室體液pH對藥物簡單擴散的影響體液pH 弱酸性藥弱堿性藥 酸性非離子型多非離子型少脂溶性高脂溶性低擴散易 擴散難堿性非離子型少非離子型多脂溶性低脂溶性高擴散難 擴散易7/27/202313藥理學教研室第二節(jié)：藥物的體內(nèi)過程

一、藥物的吸收A二、藥物的分布D三、藥物的代謝M四、藥物的排泄

E7/27/202314藥理學教研室一、藥物的吸收Absorption——藥物從體外或給藥部位進入血液循環(huán)（體循環(huán)）的過程大多數(shù)藥物通過被動轉運吸收藥物作用的快慢與其吸收速度相關7/27/202315藥理學教研室影響藥物吸收的因素1.藥物的理化性質2.藥物的劑型3.吸收的環(huán)境4.給藥途徑等7/27/202316藥理學教研室不同給藥途徑起效速度排序：

靜脈注射>吸入給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或舌下給藥>口服液體藥劑>口服固體藥劑>皮膚給藥

口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道，有“首關消除”7/27/202317藥理學教研室消化道吸收

首關消除(第一關卡效應,

firstpasselimination):

某些脂溶性較高或在肝內(nèi)代謝滅活的藥物在吸收過程中,通過腸系膜和肝臟時經(jīng)受酶的代謝滅活,使進入體循環(huán)的有效藥量減少。

舌下或直腸給藥,可使藥物直接進入體循環(huán),無首過消除影響,因此起效快，用藥量減少,不良反應也減輕。

7/27/202318藥理學教研室首關消除7/27/202319藥理學教研室二、藥物的分布Distribution

定義：藥物通過血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響因素：血漿蛋白結合、與組織蛋白的親和力、體液的pH、局部血流量、特殊細胞屏障（血腦、胎盤）7/27/202320藥理學教研室與血漿蛋白結合的藥物性質和特點暫失藥理活性；不能被動轉運(不易穿透血管壁，不易透過血腦屏障，也不易被腎小球濾過)；有飽和性，結合是競爭性的；可以再解離(是一種儲存形式)7/27/202321藥理學教研室血漿蛋白結合

DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結合率）在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結合，反應平衡向右移，有利于進一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應平衡左移，有利于消除.

7/27/202322藥理學教研室藥物與血漿蛋白結合的臨床意義

兩種結合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質，蛋白結合率↓，易中毒如老年人，慢性腎炎，肝硬化等)。

7/27/202323藥理學教研室三藥物的生物轉化（代謝，消除方式Ⅰ）

代謝與排泄共稱消除吸收

代謝(Metabolism)

排泄

第一相反應

第二相反應藥物

結合

轉為活性

結合藥物保持活性

結合

失活

結合藥物脂溶性

水溶性(Lipophilic)(Hydrophilic)代謝產(chǎn)物藥物氧化、還原、水解7/27/202324藥理學教研室肝藥酶——細胞色素P-450酶系統(tǒng)(cytochromeP450，CYP)

是促進藥物生物轉化的主要酶系統(tǒng)專一性低,能代謝許多脂溶性較高的藥物，但個體差異大其活性能被苯巴比妥等藥物促進，使藥效減弱或產(chǎn)生耐受——酶的誘導作用能被氯霉素等藥物抑制活性，使藥效增強或發(fā)生中毒——酶的抑制作用7/27/202325藥理學教研室四、藥物的排泄（消除方式Ⅱ）

Excretion

1.腎小球過濾：主要排泄方式（原形藥物）影響重吸收的因素2.腎小管分泌：主動轉運（弱酸類通道，弱堿類通道)，有飽和性,可被競爭抑制3.膽汁排泄肝腸循環(huán)(Hepato-enteralcirculation)4.其它：肺，腸道，乳汁等排泄途徑7/27/202326藥理學教研室

腎臟是藥物的主要排泄器官

也可通過膽汁,唾液,汗液，糞便和肺部排泄7/27/202327藥理學教研室

有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）肝腸循環(huán)藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸等結合后經(jīng)膽道排入小腸，再被腸道細菌水解經(jīng)門脈重吸收入血液循環(huán)

7/27/202328藥理學教研室第三節(jié)血漿藥物濃度的動態(tài)變化血漿藥物濃度的動態(tài)變化，用時藥曲線（時量曲線）表示一次給藥的時藥曲線連續(xù)多次給藥的時藥曲線7/27/202329藥理學教研室

一次給藥血漿藥物濃度的動態(tài)變化藥時曲線Cmax

Tpeak

t1/2

有效時間

AUC

起效快慢與吸收速率有關持續(xù)時間與消除速率有關7/27/202330藥理學教研室AUC意義：1.表示吸收進入血循環(huán)藥物的相對量和速度2.求參數(shù)，如CL、生物利用度7/27/202331藥理學教研室生物利用度，F(xiàn)定義：經(jīng)肝臟首關消除后藥物被吸收進入體循環(huán)的相對量和速度絕對F=

口服后AUC

靜注后AUC相對F=

受試藥AUC

標準藥AUC7/27/202332藥理學教研室連續(xù)多次給藥的時藥曲線一.連續(xù)恒速或分次恒量給藥，以一級動力學消除的藥物的時藥曲線1.穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css)2.Css的高低與給藥總量成正比3.Css的波動幅度與每次用要量成正比4.約經(jīng)4－5個半衰期達Css二.負荷量－維持量的給藥方法7/27/202333藥理學教研室臨床意義

負荷量,DL:可立即達到有效C的藥量

維持量,Dm:用于維持有效Css的藥量當τ=t1/2時，

DL=2Dm7/27/202334藥理學教研室連續(xù)恒速給藥

7/27/202335藥理學教研室最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量，首劑加倍7/27/202336藥理學教研室藥動學參數(shù)Css,穩(wěn)態(tài)血藥濃度約需5個t1/2達到Css當τ=t1/2時，DL=2最佳給藥方案:每隔一個t1/2給予半個有效量,首劑加倍7/27/202337藥理學教研室第四節(jié)：藥動學基本參數(shù)

1消除半衰期（t1/2，eliminationhalf-life）

血藥濃度下降一半的時間。2．生物利用度（theFractionofBioavailability,F）

不同劑型的藥物能吸收并通過首關消除后進入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ100％

A:進入體循環(huán)的藥量,mg;D:服藥劑量,mg

7/27/202338藥理學教研室藥動學參數(shù)3.生物利用度（theFractionofBioavailability,F）

不同劑型的藥物能吸收并通過首關消除后進入體循環(huán)的有效藥物的相對份量及速度。Ｆ(％)=Ａ/Ｄ100％

A:進入體循環(huán)的藥量,mg;D:服藥劑量,mg

F＝AUCpo/AUCiv7/27/202339藥理學教研室第五節(jié)：藥物消除動力學消除（Elimination）是指排泄、生物轉化(也包括分布)的總和。消除的結果是血藥濃度不斷降低。一級動力學消除

first-orderkinetics零級動力學消除

zero-orderkinetics7/27/202340藥理學教研室7/27/202341藥理學教研室一級動力學消除的特點

①進入體內(nèi)的藥量未超過機體最大消除能力;藥物按一定的比例(恒比)消除；Ｃp愈高，消除速度愈快；②一次給藥需經(jīng)5個t1/2后,體內(nèi)藥物基本消除完畢(>95%)，若多次定量定時給藥,也需5