案例：某藥屬于生物藥劑學(xué)分類的Ⅱ類藥，在體內(nèi)主要由CYP3A4催化代謝，胃腸道給藥首過(guò)效應(yīng)大。與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度顯著提高。問(wèn)題：1.CYP3A4是什么，如何設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)證明是由CYP3A4催化代謝的？2.為什么該藥與咪唑類抗真菌藥合用生物利用度會(huì)提高？3.如果該藥的內(nèi)在清除率較低，可以采用什么藥劑學(xué)手段提高生物利用度？分析：1.CYP3A4是細(xì)胞色素P50酶，選取大鼠分性別進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)，如果雌性大鼠該藥同一代謝產(chǎn)物比例遠(yuǎn)高于雄性可說(shuō)明。2.咪唑類抗真菌藥抑制細(xì)胞色素P450酶，作為酶抑制劑，與它合用，抑制了該藥的代謝，提高了該藥的生物利用度。3.改變藥物劑型，以避免肝臟首過(guò)效應(yīng)的給藥方式給藥。案例：雌二醇主要用于雌激素缺乏的各種癥狀，由于首過(guò)效應(yīng)較強(qiáng)，口服給藥生物利用度低，長(zhǎng)期大劑量給藥增加肝臟負(fù)擔(dān)，容易引起肝損害。臨床采用其他給藥途徑，降低了首過(guò)效應(yīng)，劑量降低幾十倍仍具有相同的血藥濃度。問(wèn)題：目前雌二醇的其他制劑有哪些？與口服制劑相比有什么特點(diǎn)？分析：目前雌二醇其他制劑有經(jīng)皮吸收的軟膏劑、凝膠劑、貼劑，與口服制劑相比，具有給藥劑量低，沒(méi)有首過(guò)效應(yīng)，沒(méi)有肝損害，生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)，長(zhǎng)期用藥也很方便。案例：患者，男性，53歲，因支氣管炎就診，給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2g加入0.9%生理鹽水250ml靜脈滴注，每日1次。連續(xù)用藥3日，癥狀好轉(zhuǎn)后停藥?；颊哂谕Ｋ幍诙祜嬀?00左右，半小時(shí)后出現(xiàn)胸悶、心悸、頭昏、呼吸困難，并進(jìn)行性加重，出現(xiàn)面色蒼白、大汗淋漓、口唇發(fā)紺、煩躁不安。入院體查：T35℃,P56次/分，R32次/分，BP60/37.5mmHg,呼吸急促，面部、頭面、頸部、軀體皮膚潮紅，口唇發(fā)紺。給予平臥，吸氧，迅速開(kāi)通兩條靜脈通道，即予地塞米松、多巴胺、生脈注射液、納洛酮等靜脈滴注，3分鐘后患者自覺(jué)胸悶、氣急明顯好轉(zhuǎn)，血壓上升到60/90mmHg。2小時(shí)后癥狀逐漸減輕。分析：頭孢哌酮含甲硫四唑環(huán)側(cè)鏈，與乙醇可產(chǎn)生相互作用出現(xiàn)雙硫侖（戒酒硫）樣反應(yīng)。乙醛脫氫酶－－－戒酒硫

|乙醇－－乙醛－－－乙酸－－CO2+H2O注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉可影響乙醇代謝，使血中乙酰醛濃度上升，如在用藥期間及停藥后5日內(nèi)飲酒，或者使用含乙醇成分的藥物或食物，可能會(huì)出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)約占6%。一、藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝發(fā)生的必要條件：在體液環(huán)境下自發(fā)進(jìn)行，不需要酶（少數(shù)）由細(xì)胞特異酶催化代謝（主要）胞液存在于一、藥物代謝酶系統(tǒng)藥物代謝酶系統(tǒng)：分類存在部位主要催化的反應(yīng)微粒體酶系肝臟大部分氧化反應(yīng)非微粒體酶系肝臟、血液及其他組織結(jié)合反應(yīng)（除葡萄糖醛酸結(jié)合）（一）微粒體藥物代謝酶系微粒體酶系是一個(gè)酶促系統(tǒng)，而不是單一的酶，是由多種成分組成。可催化數(shù)百種藥物的氧化過(guò)程，是藥物代謝的主要途徑。又稱肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)或單加氧酶。主要存在于肝細(xì)胞或其他細(xì)胞（如小腸粘膜、腎、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞等）的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的親脂性膜上。13微粒體藥物代謝酶系的組成血紅蛋白類：細(xì)胞色素P450和細(xì)胞色素b5黃素蛋白類：還原型輔酶Ⅱ（NADPH）-

細(xì)胞色素還原酶及還原型黃素蛋白（FPred）脂類：如磷酶環(huán)酰膽堿14肝微粒體混合功能氧化酶氧化機(jī)制微粒體氧化酶系的特點(diǎn)氧化反應(yīng)特異性不強(qiáng)，可催化多種結(jié)構(gòu)的反應(yīng)酶的活性可受到多種藥物的誘導(dǎo)或抑制反應(yīng)必需分子氧和還原型輔酶Ⅱ（NADPH）的參與16（二）非微粒體酶系催化的藥物不多但很重要，尤其是大部分結(jié)合反應(yīng)，部分氧化、還原、水解反應(yīng)。通常凡結(jié)構(gòu)類似于體內(nèi)內(nèi)源性物質(zhì)、脂溶性小、水溶性較大的藥物由這組酶系代謝。存在于肝、血漿、胎盤、腎、腸粘膜及其組織。17非微粒體酶系的組成細(xì)胞漿中的酶系：醇脫氫酶

醛氧化酶

黃嘌呤氧化酶線粒體中酶系：胺氧化酶

脂環(huán)族芳香化酶1819二、藥物代謝的部位主要：肝臟其次：胃腸道其他器官：血漿、肺、皮膚、腎、鼻粘膜、腦和其他組織與組織血流量及酶分布有關(guān)三、首過(guò)效應(yīng)與肝提取率首過(guò)效應(yīng)=代謝失活藥物消化道肝臟(1)(2)代謝失活有兩個(gè)過(guò)程：消化道首過(guò)效應(yīng)藥物胃腸道(1)口服藥物在經(jīng)消化道時(shí)，由于胃酸、各自消化酶和腸道內(nèi)微生物產(chǎn)生的酶的影響，可能發(fā)生各中代謝反應(yīng)，導(dǎo)致部分藥物在胃腸道中代謝失活，結(jié)果吸收入體內(nèi)的原形藥物相應(yīng)減少。肝臟首過(guò)效應(yīng)一些藥物在腸道內(nèi)被吸收入體內(nèi)單式?jīng)]有失活，它們經(jīng)過(guò)門靜脈系統(tǒng)進(jìn)入肝臟，部分藥物又被肝藥酶轉(zhuǎn)化或組織成分結(jié)合或隨膽汁排出，使進(jìn)入體循環(huán)的原形藥物更加減少。硝酸甘油因肝臟首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，口服無(wú)效，只有舌下含服才能起到急救效果。肝提取率（extractionratio）藥物在肝中減少的比例可用肝提取率描述：CA：進(jìn)入肝的藥濃；CV：流出肝的藥濃ER