臨床研究設計臨床研究設計1臨床研究設計臨床研究設計1內容提要一、臨床試驗案例介紹及案例解析二、臨床試驗的特點和特征及中醫(yī)臨床試驗的現狀三、臨床試驗的有關法律法規(guī)四、臨床試驗的基本流程五、臨床試驗的分期六、臨床試驗的設計七、臨床試驗的實施八、臨床試驗的數據管理九、臨床試驗的統(tǒng)計分析十、臨床試驗總結報告十一、課題申報十二、報告隨機對照試驗的國際規(guī)范十三、案例解析內容提要一、臨床試驗案例介紹及案例解析2內容提要一、臨床試驗案例介紹及案例解析內容提要一、臨床試某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲與安慰劑對照進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥的臨床療效和安全性。按《藥品注冊管理辦法》要求，樣本含量需要200例，考慮20%脫落率，最終樣本含量確定為240例，治療組和對照組各120例。這樣確定樣本量是否正確？脫落率一定要考慮到20%嗎？10%可以嗎？

案例1

一、臨床試驗案例介紹某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲3某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療抑郁癥的新藥，欲某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與二甲雙胍對照在四個臨床試驗中心進行Ⅱ期臨床試驗，初步評價新藥改善餐后血糖的臨床療效和安全性。樣本含量為240例，每個中心60例。經抽簽決定，第1、4中心負責觀察新藥組，第2、3中心負責觀察對照組。這樣進行隨機化是否正確？應當怎樣做？案例2某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與4某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療糖尿病的新藥，欲與某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療感冒的中藥，名為抗感膠囊，欲與感冒清熱顆粒對照，進行Ⅱ期臨床試驗。如何設計雙盲試驗？案例3某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療感冒的中藥，名為5某制藥企業(yè)開發(fā)了一個治療感冒的中藥，名為某醫(yī)師收集30例肺癌術后患者的生存情況，有1例因地址更改無法隨訪到患者，他設計了以下幾種處理方法：①把該病例去掉；②把這例患者寫入SPSS數據，但末次隨訪時間空白，讓SPSS自動去分析；③因為某一天（如2007年9月1日）想隨訪這例患者但是沒有隨訪到，所以將末次隨訪時間寫為隨訪當天的日期。另欲分析肺癌術后患者的中位生存期，計算結果為10個月，但是檢查原始數據發(fā)現，生存時間為10個月的這個患者一直存活到隨訪結束，似乎與中位生存期的定義相矛盾。請問：1.該醫(yī)師對這例失訪患者的處理是否恰當？為什么？正確的處理方法是什么？2.另有1例患者死于腦梗死，生存分析時應如何處理？3.該醫(yī)師的發(fā)現是否與中位生存期的定義相矛盾？為什么？案例4某醫(yī)師收集30例肺癌術后患者的生存情況，6某醫(yī)師收集30例肺癌術后患者的生存情況，大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點7大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點大家有某項研究欲比較糖尿病視網膜病變不同病程階段中醫(yī)證候分布有何不同，共選取糖尿病患者750例，其中DR亞臨床期、非增殖期及增殖期各250例，研究者詳細詢問了所有患者的106種中醫(yī)癥候，并將各癥候按照無、輕、中、重分為4個等級。對此問題的分析，研究者提出了3種方案：①分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行指標聚類，比較DR不同臨床分期的癥候指標聚類的區(qū)別；②分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行主成分分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候主成分的區(qū)別；③分別對DR亞臨床期、非增殖期及增殖期的患者的中醫(yī)癥候進行因子分析，比較DR不同臨床分期的中醫(yī)癥候公因子的區(qū)別。請辨析這3種方案是否合適，為什么？案例5某項研究欲比較糖尿病視網膜病變不同病程8某項研究欲比較糖尿病視網膜病變不同病程為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控制由順鉑、多柔比星化療所致胃腸道反應的療效和不良反應，現選取40例接受含順鉑和(或)多柔比星化療的腫瘤患者進行實驗研究。從充分利用每個受試者，盡可能排除非實驗因素（如病情、年齡、性別等）的干擾方面考慮，課題組分別提出了下面5種實驗設計類型，你認為采用哪種設計較好？設計1，成組設計：將40例腫瘤患者隨機地均分成2組，一組給甲磺酸托烷司瓊，另一組給鹽酸托烷司瓊。設計2，條件相近者配對設計：可將40例腫瘤患者按病情、性別、年齡等各方面都相同或接近的每兩個患者配成一對，用隨機的方法決定其中一個患者接受甲磺酸托烷司瓊，另一個患者接受鹽酸托烷司瓊。案例6為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控9為了比較甲磺酸托烷司瓊和鹽酸托烷司瓊控設計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經過一段時間后在下一個化療周期用鹽酸托烷司瓊，即采用“自身配對設計”。設計4，將40例腫瘤患者完全隨機地分成2組，用隨機的方法決定第一組20例患者使用兩種藥的順序，如先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則第2組的20例患者用藥的順序相反。每次用藥前后觀測指標的取值，即采用“成組交叉設計”。設計5，將40例腫瘤患者按病情、年齡、性別等配成20對，用隨機的方法決定每一對中2個患者使用兩種藥的順序，如其中一個患者用藥的順序是先甲磺酸托烷司瓊后鹽酸托烷司瓊，則另一患者用藥的順序正好相反，每次用藥前后觀測指標的取值，即采用“配對交叉設計”。設計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經過10設計3，40例腫瘤患者第一個化療周期先用甲磺酸托烷司瓊，經過二、臨床試驗的特點和特征特點倫理性社會性主觀性具體表現為：研究對象的同質性差依從性差可控性差特征1.前瞻性2.由研究者所控制的干預措施3.隨機分配4.對照5.實驗而非觀察二、臨床試驗的特點和特征特點特征11二、臨床試驗的特點和特征特點特征二、臨床試驗的特點和特征特點2.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據每一位患者的具體情況對癥施治，無需統(tǒng)一的方案，目的是將患者治好。臨床試驗：是指任何在人體上進行的關于新藥效應的一系列實驗性研究，以證實或揭示試驗藥物的療效、不良反應及藥物的吸收、分布、代謝和排泄情況，目的是確定實驗藥品的療效與安全性。臨床試驗必須有一個共同遵循的試驗方案，對所有參與試驗的受試者均按同一方案進行治療或處理，不得因人而異。2.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據每一位患者的具122.1臨床試驗與臨床治療的區(qū)別臨床治療：是根據每一位患者的具2.2中醫(yī)學體系和西醫(yī)學體系的幾點差異中醫(yī)辨證論治、整體調治注重個體，治療變異大以經驗和觀察性研究為主，證據論證強度低結局判斷以“軟”指標為主西醫(yī)以病論治、針對病因強調標準、統(tǒng)一倡導大樣本多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗強調終點結局2.2中醫(yī)學體系和西醫(yī)學體系的幾點差異中醫(yī)西醫(yī)132.2中醫(yī)學體系和西醫(yī)學體系的幾點差異中醫(yī)西醫(yī)2.2中醫(yī)學體2.3中醫(yī)藥隨機臨床試驗的質量極少有大規(guī)模、多中心的試驗極少有雙盲安慰劑對照試驗缺乏嚴格的試驗設計“隨機”概念的誤用或濫用對照的設置不合理存在發(fā)表偏倚系統(tǒng)誤差(偏倚)使結果不可靠療效評價指標選擇不恰當臨床試驗的報告不規(guī)范(未按Consort原則)2.3中醫(yī)藥隨機臨床試驗的質量極少有大規(guī)模、多中心的試驗142.3中醫(yī)藥隨機臨床試驗的質量極少有大規(guī)模、多中心的試驗2.2.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題方法學重視不夠療效指標未與國際接軌療效評價未能體現中醫(yī)特色缺乏對臨床研究證據的系統(tǒng)綜述缺乏國際水平的臨床試驗機構對“療效”的理解某治療是否有效？“有效”的前提：依據什么證據？針對何種病患對象？以多大劑量？多長療程？與什么對比？以什么作為有效的評價指標？2.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題方法學重視不夠對“療效”152.4中醫(yī)藥臨床療效評價中存在的問題方法學重視不夠對“療效”2.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素研究的設計與論證強度試驗的樣本大小對象選擇的準確性(界定診斷標準、辨證依據)干預措施的細節(jié)，如中藥所用的藥材(產地、收獲季節(jié)、加工處理方式)產品/制劑質量控制治療方案(劑量、用法、療程)對治療的依從性2.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素研究的設計與論證強度162.5影響中醫(yī)藥療效評價的因素研究的設計與論證強度2.5影響不同研究設計類型的因果論證強度排序不同研究設計類型的因果論證強度排序17不同研究設計類型的因果論證強度排序不同研究設計類型的因果論證臨床研究證據的分級

HierarchyofclinicalresearchevidenceA：2個或以上隨機對照試驗的系統(tǒng)綜述systematicreviewson2ormoreRCTsB：單個隨機對照試驗singlerandomisedcontrolledtrialC：設計良好的非隨機對照研究well-designednon-randomisedstudies，eg-隊列研究cohortstudy-病例對照case-controlstudyD：無對照的病例報告，權威觀點non-controlcasereport,authoritiesopinions論證強度自上而下減低Decreasedwiththestrength臨床研究證據的分級

Hierarchyofclinica18臨床研究證據的分級

Hierarchyofclinica三、臨床試驗的有關法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法指導原則若干規(guī)定質量管理規(guī)范辦法、規(guī)定三、臨床試驗的有關法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法指導原則19三、臨床試驗的有關法律、法規(guī)中華人民共和國藥品管理法指導原則中華人民共和國藥品管理法實施條例藥品注冊管理辦法中藥、天然藥物分類及申報資料要求化學藥品注冊分類及申報資料要求生物制品注冊分類及申報資料項目要求藥品補充申請注冊事項及申報資料要求3.1中華人民共和國藥品管理法中華人民共和國藥品管理法實施條例3.1中華人民共和國藥品管理20中華人民共和國藥品管理法實施條例3.1中華人民共和國藥品管理3.2新藥研究的有關管理規(guī)范GLP(GoodLaboratorialPractice):

藥品非臨床研究質量管理規(guī)范GCP(GoodClinicalPractice)：藥品臨床試驗質量管理規(guī)范GMP(GoodManifactorialPractice)：藥品生產質量管理規(guī)范GAP(GoodAgriculturePractice):中藥材生產質量管理規(guī)范GSP(GoodSupplyPractice)：藥品經營質量管理規(guī)范各類指導原則生物統(tǒng)計學指導原則3.2新藥研究的有關管理規(guī)范GLP(GoodLabora213.2新藥研究的有關管理規(guī)范GLP(GoodLabora3.3管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局

(SFDA：StateFoodandDrugAdministration)美國食品與藥品監(jiān)督管理局

(FDA:FoodandDrugAdministration)人用藥品注冊技術規(guī)定國際協(xié)調會議

(ICH:InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)3.3管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局223.3管理機構國家食品藥品監(jiān)督管理局3.3管理機構國家食品藥3.4臨床試驗設計應遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；國際醫(yī)學科學組織委員會《人體生物醫(yī)學研究國際倫理指南》；使受試者的尊嚴、權力、安全和健康得到保證。

3.4臨床試驗設計應遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；233.4臨床試驗設計應遵循倫理指南《赫爾辛基宣言》；3.4臨床赫爾辛基宣言醫(yī)師應當得到研究對象自愿地申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應當寫明其理由。美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國：每個試驗都要經過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意？赫爾辛基宣言醫(yī)師應當得到研究對象自愿地申明同意，最好是書面的24赫爾辛基宣言醫(yī)師應當得到研究對象自愿地申明同意，最好是書面的3.5臨床試驗應遵循的倫理學原則

在流行病學實驗研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學原則：①知情同意原則：研究對象有權選擇，并有權了解該研究對健康的危害性及可獲得的結果，這就是知情同意（informedconsent）。②有益無害的原則：流行病學實驗研究不應給實驗對象造成機體或心理上的傷害。③公正的原則：流行病學實驗研究應該公平和公正，不損害研究對象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴，不應在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。

3.5臨床試驗應遵循的倫理學原則在253.5臨床試驗應遵循的倫理學原則在3.6臨床試驗設計的倫理問題

(1)研究依據：研究應符合公認的科學原理并有充分的相關科學文獻作為依據。(2)研究對象：受試者的納入與排除標準與試驗干預措施的效應相符。(3)樣本量：樣本量計算和用最少的受試者獲得可靠性結論。樣本量太小而不能獲得有效結論。(4)隨機：隨機分配可能使受試者被剝奪已知的有效療法而受到損害，特別是隨機化對照試驗中的試驗干預措施是用于防止或推遲致命的、或殘疾的后果。(5)盲法：雙盲設計試驗的受試者也許不能應需要或不能及時給主治醫(yī)師提供治療信息。3.6臨床試驗設計的倫理問題(1)研究依據：研究應符合公263.6臨床試驗設計的倫理問題(1)研究依據：研究應符合公3.6臨床試驗設計的倫理問題

(6)對照的選擇：通常從安全、有效的治療方法中選擇當前最好的方法。安慰劑對照是基于：①目前缺乏有效的替代治療措施。②安慰劑治療僅伴隨較小的風險，僅在生理測量上產生一個小的差別，如血清膽固醇輕度增加；或延遲治療或不治療僅導致暫時的不適，并沒有嚴重不良后果。③當陽性對照不能產生可靠結果時，使用安慰劑不會增加受試者任何嚴重的、或不可逆損害的風險。(7)中止試驗：在試驗過程中如果發(fā)現風險超過潛在的益處，或者獲得陽性有益結果的確鑿證據，應中止試驗。3.6臨床試驗設計的倫理問題(6)對照的選擇：通常從安全273.6臨床試驗設計的倫理問題(6)對照的選擇：通常從安全3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsentForm）：指向受試者告知一項試驗（試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，）的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。(語言要通俗，對于不良反應要充分說明)3.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsen283.7簽定知情同意書知情同意（InformedConsen3.8知情同意書的內容①試驗目的與程序；②預期的受益、風險與不便；③可替代的治療措施；④報酬（一般認為Ⅰ期、Ⅱa受試者沒有直接受益的前景）；⑤補償；⑥個人資料保密的原則；⑦二次利用研究病歷和生物標本的可能；⑧受試者自愿參加與退出研究的權利；⑨受到損害時獲得治療和賠償的權利等。3.8知情同意書的內容①試驗目的與程序；293.8知情同意書的內容①試驗目的與程序；3.8知情同意書的內3.9成立倫理委員會

（EthicsCommittee）倫理委員會的職責：為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。臨床試驗開始前，試驗方案需經倫理委員會審議同意并簽署批準意見后方能實施。在試驗進行期間，試驗方案的任何修改均應經倫理委員會批準后方能執(zhí)行；試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件，均應向倫理委員會報告。3.9成立倫理委員會

（EthicsCommittee）倫303.9成立倫理委員會

（EthicsCommittee）倫1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；

2）社區(qū)利益代表非醫(yī)藥專業(yè)人員；

3）法律專家；

4）其他單位的人員；

5）弱勢群體代表兒童、囚犯、孕婦、殘疾人或智障人員，有豐富學識以及與受試者合作有豐富經驗的成員。法定到會人數不少于5人，包括各資格類別不同性別成員專業(yè)資格成員的人數可各在2名以上倫理委員會的組成1）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；倫理311）醫(yī)藥專業(yè)人員具有審查特定研究行為的專業(yè)能力；倫理1）都必須接受有關生物醫(yī)學研究的倫理道德和科學方面的初始培訓和繼續(xù)教育，并通過考核合格表明其達到了培訓的要求和預期目標。2）倫理委員會成員是兼職的。任期兩年，可連任，換屆的新成員不少于1/5。3）倫理委員會成員應同意公開其完整姓名、職業(yè)和隸屬關系、工作報酬等。4）簽署利益沖突聲明，工作獨立，不受試驗者的影響。5）簽署保密承諾，保密內容：會議審議內容、申請材料、受試者信息等。倫理委員會的資格和義務1）都必須接受有關生物醫(yī)學研究的倫理道德和科學方面的初始培訓321）都必須接受有關生物醫(yī)學研究的倫理道德和科學方面的初始培訓研究的設計與實施：科學性，合理性，退出或終止標準，監(jiān)查、稽查、視察，試驗機構、醫(yī)療和搶救設施。研究的風險與受益：區(qū)別試驗風險和治療風險，安全措施；區(qū)別受試者的受益和社會的受益，報酬；風險最小化；評價風險與受益比，風險的可預測性和可預防性。受試者的公平選擇：招募（尊重與自愿），補償與勸誘知情同意：完全告知、充分理解和自主選擇受試者的醫(yī)療和保護：治療、安全、費用、補償、賠償隱私和保密：防止受試者受到法院傳訊或司法處理？社區(qū)的考慮：受試者社區(qū)的影響研究結果的報告：確認真實研究結果（陽性和陰性結果）的發(fā)表和報告。倫理委員會的審查要點研究的設計與實施：科學性，合理性，退出或終止標準，監(jiān)查、稽查33研究的設計與實施：科學性，合理性，退出或終止標準，監(jiān)查、稽查四、臨床試驗的基本流程試驗方案知情同意書臨床試驗監(jiān)視與督促質量控制收集數據研究報告申請上市新藥發(fā)展計劃批準上市數據管理統(tǒng)計分析SFDA批準研究基地研究人員中國的SFDA、美國FDA和歐洲的EC認證四、臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質量控制研究報告新藥發(fā)34四、臨床試驗的基本流程試驗方案臨床試驗質量控制研究報告新藥發(fā)4.1臨床試驗過程包括：設計、測量和評價(design，measurementandevaluation，簡稱DME)三大步驟，其每一步驟均遵循一定的原則。設計：遵循“分層、區(qū)組隨機化分組，可比性(均衡)的平行對照，盲法，可重復性”四大原則；測量：必須保證取得的數據真實、可靠，避免各種可能的測量偏倚；評價：包括正確選擇統(tǒng)計分析技術及對統(tǒng)計分析結果的統(tǒng)計學推斷和專業(yè)推斷。4.1臨床試驗過程包括：設計、測量和評價(design，m354.1臨床試驗過程包括：設計、測量和評價(design，m4.2臨床研究的全面過程和記錄┃

┃

┃┃

┃

┃篩選期清洗期基線期治療期隨訪期病例篩選清洗期安慰劑隨機試驗組對照組隨訪隨訪藥物治療1.全面過程2.全面記錄240人237人235人篩選人數入選人數SS分析ITT分析PP分析255人不合格-15人剔除：誤診1人，誤納1人排除：過敏1人，未服1人無記錄：1人（已服藥2人）

240-5+2=237人

240-5=235人215人脫落：20人醫(yī)師決定3人病人原因17人235-20=215人4.2臨床研究的全面過程和記錄┃┃364.2臨床研究的全面過程和記錄┃┃估計樣本含量按隨機化原則分配試驗對象臨床治療選擇統(tǒng)計分析方法進行統(tǒng)計分析研究報告、統(tǒng)計報告、論文和專利對照組試驗組防止測量性偏倚的措施，如避免干擾、沾染；采用盲法；增強依從性；嚴格控制失訪率估計并分析混雜性偏倚確定研究總體規(guī)定納入標準和排除標準確定研究樣本防止選擇性偏倚的措施研究目標（題目）基線資料均衡性檢驗主要指標、次要指標、綜合指標、實驗室指標等主要指標、次要指標、綜合指標、實驗室指標等標明各時間點重要的觀察指標療程T1，T2，…估計樣本含量按隨機化原則分配試驗對象臨床治療選擇統(tǒng)計分析方法37估計樣本含量按隨機化原則分配試驗對象臨床治療選擇統(tǒng)計分析方法臨床研究設計-課件38臨床研究設計-課件38臨床研究設計-課件39臨床研究設計-課件39臨床研究設計-課件40臨床研究設計-課件40臨床研究設計-課件41臨床研究設計-課件41五、臨床試驗的分期五、臨床試驗的分期42五、臨床試驗的分期五、臨床試驗的分期42產品批準注冊上市正式生產產品批準注冊上市正式生產43產品批準注冊上市正式生產產品批準注冊上市正式生產43六、新藥臨床試驗的設計6.1試驗設計方案(Protocol)6.2常用的臨床試驗設計類型6.3樣本含量的要求6.4對照組的設置六、新藥臨床試驗的設計6.1試驗設計方案(Protoco44六、新藥臨床試驗的設計6.1試驗設計方案(Protoco試驗設計方案的基本格式首頁方案摘要研究背景立題依據試驗目的和目標試驗的場所試驗總體設計適應癥入選標準和排除標準樣本含量估計治療方案觀察指標藥品管理制度臨床試驗步驟質量控制不良事件有效性評估安全性評估統(tǒng)計分析計劃倫理學要求數據管理資料保存主要研究者簽名和日期各參加單位主要研究者簽名附錄(參考文獻等)

試驗設計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟45試驗設計方案的基本格式首頁臨床試驗步驟試驗設計方案的基本格式由研究者與申請者共同制定簽準，報倫理委員會批準后實施，作為臨床試驗的原始文件保存。包括23項基本內容：（1）一般內容1）實驗題目；2）試驗目的和背景：臨床前研究的臨床意義，藥效和毒性；3）申請人和研究者：姓名、資格、單位或實驗場所；4）實驗設計類型：隨機化分組方法，設盲水平；（2）受試者

1）入選、排除和剔出標準，選擇步驟，分配方法；2）保證受試者依從性措施；3）用統(tǒng)計學原理估算病例數。6.1臨床試驗方案由研究者與申請者共同制定簽準，報倫理委員會批46由研究者與申請者共同制定簽準，報倫理委員會批（3）受試藥：

1）劑型，劑量，給藥途徑、次數和方法，療程，合并用藥2）藥品包裝和標簽。3）登記使用、遞送、分發(fā)、儲存過程；4）藥品編碼的建立和報存，揭盲方法，緊急破盲規(guī)定。（4）臨床試驗：

1）項目和指標：臨床檢查，實驗室檢驗，藥動學分析；2）臨床試驗中止標準，結束規(guī)定3）療效評定標準：參數評定，觀察時間，記錄與分析。

4）不良事件和轉歸的記錄，嚴重反應的報告方法，處理措施，隨訪方式和時間。

5）質量控制和質量保證；6）預期進度，完成日期，結束后的隨訪和醫(yī)療措施6.1

臨床試驗方案（3）受試藥：6.1臨床試驗方案47（3）受試藥：6.1臨床試驗方案（3）受試藥：6.1（5）數據處理：

1）隨機數字和隨機化分組；

2）統(tǒng)計分析計劃（數據性質與統(tǒng)計方法），數據集選擇；

3）數據管理和朔源：數據庫建立：數據錄入、修改、保密；（6）試驗相關的倫理學，各方承擔的職責及其他規(guī)定（7）參考文獻6.1

臨床試驗方案（5）數據處理：6.1臨床試驗方案48（5）數據處理：6.1臨床試驗方案（5）數據處理：6.6.2常用的臨床試驗設計類型（1）平行組設計(parallelgroupdesign)

（2）交叉設計(cross-overdesign)（3）析因設計(factorialdesign)

（4）成組序貫設計(groupsequentialdesign)（5）其它可用的研究方法6.2常用的臨床試驗設計類型（1）平行組設計(para496.2常用的臨床試驗設計類型（1）平行組設計(para6.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條藥物臨床研究的受試例數應當根據臨床研究的目的，符合相關統(tǒng)計學的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數要求。罕見病、特殊病種及其他情況，要求減少臨床研究病例數或者免做臨床試驗的，必須經國家藥品監(jiān)督管理局審查批準。6.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條506.3樣本含量的要求藥品注冊管理辦法(試行)第二十七條6藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例Ⅱ期：試驗組100例Ⅲ期：試驗組300例Ⅳ期：試驗組2000例。生物利用度試驗：19～25例；等效性試驗：100對。藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例51藥品注冊管理辦法中樣本含量的最低要求Ⅰ期：試驗組20~30例6.4對照的設置臨床試驗的目的：能夠確切地得到療法(處理因素T)的真實效應(e)，即治療后的結果必須是療法所引起的效應。非處理因素（S）的干擾作用（s）非處理因素：臨床偏性、操作技術、試驗環(huán)境、病人的精神、飲食、護理等。臨床試驗的原理：

對S加以控制、抵消對s做出估計。

Te

T+Se+s藥物A組：T1+S1e1+s1藥物B組：T2+S2e2+s26.4對照的設置臨床試驗的目的：能夠確切地得到療法(處526.4對照的設置臨床試驗的目的：能夠確切地得到療法(處（1）設立對照組的重要性：①排除疾病自行緩解的問題。②排除霍桑反應（Hawthorneeffect）③排除安慰劑效應。

④藥物的療效霍桑效應：是指人們因為成了研究中特別感興趣和受注意的目標而改變其行為的一種傾向，這種行為的改變與受試對象所接受的干預措施的特異性作用無關，而是一種心理、生理效應。一般對療效產生正向效應的影響。安慰劑效應：是指某些疾病的患者由于依賴醫(yī)藥而表現的一種正向心理效應。因此，當以主觀癥狀改善作為療效評價指標時，其“效應”中可能就包含安慰劑效應，這需要合適的對照組來比較以得出科學、客觀的評價。6.4對照組的設置（1）設立對照組的重要性：6.4對照組的設置53（1）設立對照組的重要性：6.4對照組的設置（1）設立（2）對照組設立方法：對理想的對照組要求是：除了未接受考核的治療措施外，其病情特點和預后因素等條件相同，即均衡可比性。安慰劑對照(placebocontrol)陽性藥物對照(active/positivecontrol)多劑量對照(dose-responsecontrol)空白對照(no-treatmentcontrol)外部對照(external/historicalcontrol)

6.4對照組的設置（2）對照組設立方法：6.4對照組的設置54（2）對照組設立方法：6.4對照組的設置（2）對照安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀、顏色、氣味、口感、溶解度等方面與試驗藥物完全相同的模擬藥品；但不含有藥物的有效成分，如：淀粉、葡萄糖、鹽水等。優(yōu)點(advantage)：

1.能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應和偏倚；2.能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：

1.倫理方面2.延誤病情

3.安慰劑效應：“安慰劑所產生的非特異性、心理、心理生理效應”。安慰劑效應的特點：從研究的角度不希望出現；不可預測的；難以控制的安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀55安慰劑對照(placebocontrol)安慰劑是指在外觀臨床試驗中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項新的預防、診斷或治療方法的獲益、風險、負擔和效果應當對比那些現行的最佳方法進行試驗。在沒有證明有效的預防、診斷或治療方法存在的情況下可以使用安慰劑對照.

國家藥監(jiān)局：主張采用陽性藥物作對照。中藥與中藥對照比較的問題？美國FDA：新藥必須有與安慰劑比較的證據臨床試驗中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項新的預防56臨床試驗中安慰劑的使用赫爾辛基宣言(2000)：一項新的預防中藥臨床試驗中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。藥劑師、食品調味師和藥品生產廠家研制，自愿者品嘗原藥稀釋（1/20,1/40）“雙偽”(doubledummy)，如，中藥與西藥：中藥+西藥安慰劑與西藥+中藥安慰劑片劑與注射液：片劑+安慰劑注射液與注射液+安慰劑片劑中藥臨床試驗中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。57中藥臨床試驗中安慰劑的問題難度：顏色、氣味、口味。中藥臨床膠囊技術如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。注意，對照藥物所用膠囊不能改變原來的溶解度。膠囊技術如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。58膠囊技術如果試驗藥物和對照藥物都是膠囊，則用同一種膠囊罐裝。雙盲雙模擬例試驗藥品試驗藥品安慰劑陽性對照藥品安慰劑陽性對照藥品試驗藥品陽性對照藥品雙盲雙模擬例試驗藥品試驗藥品59雙盲雙模擬例試驗藥品試驗藥品雙盲雙模擬例試驗藥品試驗藥品59雙盲雙模擬例試驗組：試驗藥＋對照藥的安慰劑對照組：陽性對照藥品＋試驗藥安慰劑雙盲雙模擬例試驗組：60雙盲雙模擬例試驗組：雙盲雙模擬例試驗組：60安慰劑對照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎；尚無特異治療方法的疾病，如多種病毒感染性疾??；病程遷延不愈、短期不治療不至于明顯影響疾病預后的慢性病，如高血壓、糖尿病、慢性哮喘、類風濕關節(jié)炎、抑郁癥。安慰劑對照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎61安慰劑對照的適用范圍有自愈傾向的疾病，如感冒、急性病毒性肝炎陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advantage)：

1.符合倫理性，易取得受試者知情同意;2.如果結果表明試驗藥物優(yōu)于陽性對照藥物，更能肯定試驗藥物的療效和安全性。缺點(disadvantage)：

需要做等效性檢驗，故需較大的樣本。陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advan62陽性藥物對照(Activecontrol)優(yōu)點(advan劑量-反應對照(Dose-responseControl)優(yōu)點(advantage)：符合倫理，易被接受；盲法比安慰劑對照試驗容易實施；可以提供最優(yōu)劑量或適應范圍。缺點(disadvantage)：在大劑量組可能出現較大的毒性(不良反應)；從反映試驗藥物的療效來看，劑量-反應對照的效率(Power)不及安慰劑對照(特別是各組劑量均較小時)。劑量-反應對照(Dose-responseControl)63劑量-反應對照(Dose-responseControl)空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(advantage)：能夠最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望效應和偏倚；能夠直接量度試驗藥物和安慰劑之間的療效和安全性，從而以較小的樣本給予試驗藥物合適的結論。缺點(disadvantage)：倫理方面延誤病情臨床試驗一般不采用空白對照，因為它違反盲法原則。但在某些情況下，盲法試驗無法進行，如手術等，此時使用安慰劑對照沒有意義，這時可以使用空白對照。

空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(a64空白對照(No-treatmentControl)優(yōu)點(a外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advantage)：所有的受試者都接受同一個試驗藥物，所以試驗設計更趨簡單，易行。缺點(disadvantage)：可比性差，不是隨機入組，也不是盲法觀察，僅適用于極個別(特殊)情況。外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advan65外部對照(externalcontrol)優(yōu)點(advan加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗組再用試驗藥，對照組再用對照藥。加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗66加載試驗在用安慰劑對照時，試驗組和對照組均采用常規(guī)治療，試驗七、臨床試驗的實施7.1臨床試驗的3個基本要素7.2隨機化7.3盲法7.4多中心臨床試驗七、臨床試驗的實施7.1臨床試驗的3個基本要素67七、臨床試驗的實施7.1臨床試驗的3個基本要素七、臨床試1.處理因素2.受試對象3.實驗效應7.1臨床試驗設計的3個基本要素1.處理因素7.1臨床試驗設計的3個基本要素681.處理因素7.1臨床試驗設計的3個基本要素1.處理1.處理因素一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處理效應的因素。處理因素種類：

⑴自然因素：物理、化學、生物學等三方面因素。

⑵社會因素

⑶心理因素處理因素原則上不要太多，抓住主要問題即可。1.處理因素一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處691.處理因素一般指外加于受試對象，在實驗中需要觀察并闡明其處應當區(qū)分處理因素與非處理因素，在設計時讓各組的非處理因素盡量平衡。

①抓主要因素：包括單獨作用和交互作用

②明確處理因素與非處理因素

處理因素：某項實驗中所要闡明的因素。

非處理因素：參與實驗，對實驗結果有一定影響的其它因素。又稱混雜因素或干擾因素（影響實驗結果）。

③處理因素要標準化

處理因素在整個實驗過程中應標準化，保持不變。1.處理因素應當區(qū)分處理因素與非處理因素，在設計時讓各組的非處理因素盡量70應當區(qū)分處理因素與非處理因素，在設計時讓各組的非處理因素盡量

③處理因素要標準化：藥品：中藥的產地、名稱、性質、成分、作用、作法、生產廠家、藥品批號、批次、出廠日期、保存方法等。檢測方法：具體方法、原理及特點、操作常規(guī)。儀器：名稱、產地、廠家、型號、規(guī)格性能、精密度、標準、使用及維修常規(guī)。實驗條件：明確規(guī)定需要控制的條件。觀察時間：規(guī)定具體觀察時間。③處理因素要標準化：藥品：中藥的產地、名稱、性質、成分、作71③處理因素要標準化：藥品：中藥的產地、名稱、性質、成分、作2.受試對象（1）受試對象的選擇選擇合適的研究對象，包括試驗組和對照組。選擇研究對象應制訂嚴格的納入和排除標準，這些標準應以書面形式明確規(guī)定，并嚴格執(zhí)行。一般選擇研究對象需要遵循以下原則：選擇對干預措施有效的對象選擇預期發(fā)病率較高的對象選擇干預對其無害的對象選擇能將實驗堅持到底的對象選擇依從性好的人群2.受試對象（1）受試對象的選擇722.受試對象（1）受試對象的選擇2.受試對象（1）受試對象的（2）病例的來源門診病人：足夠樣本，代表性好；依從性差，失訪率高。住院病人：癥狀偏重，結果外推受限；易控制，易執(zhí)行。所有研究對象對研究知情認可，即了解研究目的，研究過程，可能的收益和危害等。研究對象必須簽訂《患者知情同意書》。（3）診斷標準（西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)診斷標準）診斷正確：診斷方法、診斷標準病情、病理類型等要有明確的規(guī)定公認的統(tǒng)一診斷標準：國際性或全國性學術會議制定。2.受試對象（2）病例的來源2.受試對象73（2）病例的來源2.受試對象（2）病例的來源2.受試對象73（4）納入標準年齡、性別、診斷、分型、嚴重程度、知情同意（5）排除標準疾病類型、嚴重程度、診斷嚴重心、肝、腎疾病患者妊娠或哺乳病人嚴重的合并癥、并發(fā)癥試驗藥物禁忌癥、過敏最近3個月參加過其他臨床試驗不具有法律能力或法律能力受到限制研究者認為不適合參加該試驗的任何其他情況2.受試對象（4）納入標準2.受試對象74（4）納入標準2.受試對象（4）納入標準2.受試對象74（6）退出試驗的標準病情惡化病人堅持退出試驗嚴重不良事件或意外妊娠發(fā)生其他可能影響病人治療結果的疾病服用了該研究禁止的藥物主要研究者認為有理由退出2.受試對象（6）退出試驗的標準2.受試對象75（6）退出試驗的標準2.受試對象（6）退出試驗的標準2.受試2.受試對象選入的受試對象應當能夠真正代表總體，而不是總體的一小部分依靠納入和排除標準保證受試對象應當具有較好的依從性沾染：對照組的患者接受試驗組的處理措施干擾：試驗組從試驗外接受了有效的藥物或措施不依從受試對象應當對處理因素敏感癌癥病人的選擇2.受試對象選入的受試對象應當能夠真正代表總體，而不是總體的762.受試對象選入的受試對象應當能夠真正代表總體，而不是總體的2.受試對象不能完成整個療程的情況有：受試者依從性差，醫(yī)生認定受試者退出的病例；發(fā)生嚴重不良事件、并發(fā)癥和特殊生理變化不宜繼續(xù)接受研究的病例；盲法研究中被破盲的個別病例受試者自行退出的病例未按研究方案規(guī)定性治療的病例。不能完成整個療程者是否判斷為脫落，應按照研究方案中的規(guī)定處理。脫落的病例不得超過病例總數的5%。超過5%，需說明脫落的原因；超過10%，研究結論不可信。2.受試對象不能完成整個療程的情況有：772.受試對象不能完成整個療程的情況有：2.受試對象不能完成整

3.試驗效應一般用各種觀察指標來反映試驗的效應①特異性：指選用的指標必須與研究目的有本質聯(lián)系。主要通過查文獻、預試驗和理論分析等提出。②客觀性：選用易于量化即經過儀器測量和檢驗而獲得的指標。

疼痛的測量：主觀反映的個體差異實在太大，且易受環(huán)境影響。③靈敏性：能靈敏地顯示處理因素的效應，同時對受試者、測量儀器和方法都應是靈敏的。④合理性：該指標確實能代表所研究現象的實質。如：高血脂：降脂藥療效查血脂合理指標。冠心病：觀察該藥對冠心病的效果，血脂不能作為合理指標。心絞痛：發(fā)作次數、心動過速發(fā)作次數等可作為合理指標。⑤先進性和可行性（但不是流行的）⑥注意遠期效應的測定3.試驗效應一般用各種觀察指標來反映試驗的效應783.試驗效應一般用各種觀察指標來反映試驗的效應3.試驗效3.試驗效應效果評價包括：（1）治療效果的生物學考核：

①定性：治愈、好轉------（秩和檢驗等）

②定量：升高或下降的數量（方差分析、秩和檢驗等）（2）治療效果的社會學評價：

①滿意度。

②健康指標評價（健康相關質量）。（3）治療效果的經濟學評價：

①成本效果分析：

②成本效益分析：3.試驗效應效果評價包括：793.試驗效應效果評價包括：3.試驗效應效果評價包括：791.隨機化：所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象都有同等機會被分配到各組。2.原則：（1）醫(yī)患均不能事先知道（2）醫(yī)患均不能從上一病人的分配情況而推測下一病人的組別3.隨機化有四方面的含義：（1）隨機抽樣(randomsampling)（2）隨機分組(randomallocation)（3）隨機實驗順序（4）隨機隱藏(random

concealment)7.2隨機化1.隨機化：所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象801.隨機化：所有研究對象隨機分配到治療組和對照組，使每一對象隨機化有四方面的含義（1）隨機抽樣：每一個符合條件的研究對象被收入研究范疇的機會相同，即總體中每個個體有相同的機會被抽到樣本中來。(代表性)（2）隨機分組：每個研究對象被分配到不同處理組的機會相同。(均衡性)（3）隨機實驗順序：每個研究對象先后接受處理的機會相同。(平衡實驗順序的影響)（4）隨機隱藏：將隨機分配方案對實施分配者在分組期間進行隱藏的手段。隨機化的方法學研究表明，沒有進行恰當的隨機隱藏的試驗將可能夸大療效達20%-40%隱藏與雙盲的區(qū)別：隱藏是指負責分組人員及試驗參與者均無法預測被分配到哪一組，所有入組對象完成分組后隱藏即告結束；雙盲是指提供治療者和接受治療者均不知道接受了何種治療，持續(xù)到試驗結束為止。隨機化有四方面的含義（1）隨機抽樣：每一個符合條件的研究對象81隨機化有四方面的含義（1）隨機抽樣：每一個符合條件的研究對象隨機分配之前的程序招募病人或病人前來就診核對病人進入試驗的合格性接診醫(yī)生同意讓病人接受隨機分組病人獲得知情同意病人登記注冊后正式進入試驗接受隨機分配隨機分配之前的程序招募病人或病人前來就診82隨機分配之前的程序招募病人或病人前來就診隨機分配之前的程序招隨機分配的方法（1）簡單隨機化：隨機數字表（2）區(qū)組隨機化：達到各組研究對象數量相等的一種隨機化方法（3）分層隨機化(stratifiedrandomization)：按影響研究因素的不同分層，如年齡、性別等。注意：分層不能太多。隨機分配的方法（1）簡單隨機化：隨機數字表83隨機分配的方法（1）簡單隨機化：隨機數字表隨機分配的方法（1評價隨機分配序列產生的標準(1)恰當：試驗報告描述了隨機分配的方法，如計算機產生的隨機數字、隨機數字表或其他類似的方法。(2)不恰當：試驗報告沒有描述隨機序列產生的具體方法，或描述的方法不適當，如按出生日期、住院日期或類似的交替分配方法。評價隨機分配序列產生的標準(1)恰當：試驗報告描述了隨機分配84評價隨機分配序列產生的標準(1)恰當：試驗報告描述了隨機分配評價隨機分配的隱藏的標準(1)恰當：指試驗描述了分配的隱藏，而且采用的方法是適當的。即中心獨立單位的隨機，或序列編碼的、密封的、不透光的信封法。(2)不恰當：未描述分配的隱藏或采用的方法不適當。如采用開放的隨機數字表或交替分配患者的方法。評價隨機分配的隱藏的標準(1)恰當：指試驗描述了分配的隱藏，85評價隨機分配的隱藏的標準(1)恰當：指試驗描述了分配的隱藏，分層隨機對影響疾病預后和治療反應的因素進行預先的分層，如疾病嚴重程度（輕、中、重），有時多中心研究的各個中心作為分層因素。幾種不適于分層的情況：大樣本(幾百例)，缺乏對隨機過程的檢察管理能力，不能確定哪些因素會影響治療反應。分層隨機對影響疾病預后和治療反應的因素進行預先的分層，如疾病86分層隨機對影響疾病預后和治療反應的因素進行預先的分層，如疾病分層隨機的設計分層隨機的設計87分層隨機的設計分層隨機的設計877.3盲法避免主觀性的有效措施。流行病學研究中由于研究對象或研究人員對對象分組情況的了解，可能導致對真實效果判斷的偏倚，可通過盲法來控制。觀察者方：研究者參與試驗效應評價的研究人員數據管理人員統(tǒng)計分析人員被觀察者方：受試對象親屬或監(jiān)護人7.3盲法避免主觀性的有效措施。887.3盲法避免主觀性的有效措施。7.3盲法避免主觀性臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會影響到評定的偏性（對新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應用；護士的關心程度；暗示的程度對病人病情的影響。臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方面：89臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方面：臨床試驗中設盲的必要性醫(yī)生方臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：心理作用。對治療的態(tài)度；對研究的配合；對問題的回答（慢性支氣管炎的治療）；影響病情。2.其他輔助措施定期檢查試驗記錄對診斷的準確性做一致性評價提高受試對象依從性簽定臨床試驗合同注意醫(yī)德醫(yī)風等。臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：90臨床試驗中雙盲的必要性病人方面：臨床試驗中雙盲的必要性病人方設盲水平雙盲(doubleblind)單盲(singleblind)開放試驗(Openlabel)、非盲設盲水平雙盲(doubleblind)91設盲水平雙盲(doubleblind)設盲水平雙盲(dou（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨床試驗分組情況，研究對象不知道自己在試驗組還是對照組，一般需要給予對照組安慰劑。由于病人的心理作用，醫(yī)生的偏好，針麻的效果，評定者的偏性等造成醫(yī)學效果評定困難。設盲水平（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨92（1）單盲（singleblind）是指只有研究者了解臨（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗藥還是對照藥。一般不知道的還有評定者、監(jiān)查員、數據管理員和統(tǒng)計分析者等。優(yōu)點：是對療效和不良反應的評定更為客觀。使試驗更為科學。適用范圍：1.判斷療效指標缺乏客觀、特異的硬指標時；2.有明顯的自愈趨勢的病；3.目前無特殊治療，暫時不治療不會有嚴重危害的病。不適用于：1.無法雙盲：手術、理療、放療。2.不宜雙盲：病情復雜、危重、需隨時調整治療方案、對癥下藥的患者。3.不必雙盲：以硬指標判定療效時。設盲水平（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知93（2）雙盲（doublemethod）：研究者、病人都不知（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設計者之外，任何參與臨床試驗研究的人員均不了解分組的情況。與上述盲法對應的是非盲法，又稱開放試驗（opentrial），即研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。適用于有客觀觀察指標的臨床試驗。設盲水平（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設計者94（3）三盲（tripleblind）是指除了研究設計者必須使用雙盲設計

當一個臨床試驗，反映療效和安全性的主要變量是一個受主觀因素影響較大的變量時，為科學地、客觀地評價療效和安全性也應該使用雙盲設計。

必須使用雙盲設計當一個臨床試驗，反映療95必須使用雙盲設計當一個臨床試驗，反映療雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組研究者對病人的觀察治療登錄病例報告表研究人員對病人療效和安全性的評價監(jiān)查員的檢查數據的錄入計算機和管理統(tǒng)計分析

雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組96雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入組雙盲臨床試驗的盲態(tài)保持病人入破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breakingofblindness)療效破盲不良反應破盲破盲率超過20％時，雙盲試驗失敗。破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking97破盲任何非規(guī)定情況所致的盲底泄露，稱為破盲(breaking緊急揭盲技術－－應急信件為每一位患者準備一個應急信件。緊急揭盲技術－－應急信件為每一位患者準備一個應急信件。98緊急揭盲技術－－應急信件為每一位患者準備一個應急信件。緊急揭7.4隨機對照試驗

(Randomisedcontrolledtrial)優(yōu)點：驗證療效的“金標準”處理混雜與偏倚缺點：倫理上的問題，有時不可行嚴格的納入與排除標準限制其結果的推廣應用患者對治療的選擇質疑隨機分配的倫理性巨大的研究經費投入，研究周期較長不一定適用于“復雜性”干預(個體化治療)的評價接受隨機分配的對象與沒有接受隨機分配的對象治療效應有差異較大不適于評價干預的副作用7.4隨機對照試驗

(Randomisedcontrol997.4隨機對照試驗

(Randomisedcontrol隨機對照試驗的類型實用型隨機對照試驗(pragmatictrial)：寬松的納入標準，盡量與臨床實際相符，綜合性的干預措施，結局評價指標簡單、易測分層隨機：分層因素如中醫(yī)/針灸師，辨證分型單病例隨機對照試驗集團隨機試驗(clustertrial)，比如SARS治療以專業(yè)技能為基礎的隨機對照試驗(expertise-basedRCT)隨機對照試驗的類型實用型隨機對照試驗(pragmatict100隨機對照試驗的類型實用型隨機對照試驗(pragmatict集團隨機試驗與專業(yè)技能型隨機對照試驗集團隨機試驗：隨機分配的單位不是個體，而是由個體構成的集團，如家庭、班級、村莊、社區(qū)等。主要探討干預措施對特定群體的干預效果，用于預防性干預或群體治療。專業(yè)技能型隨機對照試驗：適用于非藥物干預，如外科手術、針灸、按摩、推拿等操作性療法?；颊弑浑S機分配到接受具有A技能的醫(yī)生、B技能的醫(yī)生、或C技能醫(yī)生的治療。集團隨機試驗與專業(yè)技能型隨機對照試驗集團隨機試驗：專業(yè)技能型101集團隨機試驗與專業(yè)技能型隨機對照試驗集團隨機試驗：專業(yè)技能型辨證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗對象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師分成三種證型：1組腎氣虛、2組脾氣虛、3組腎脾虛。每組患兒隨機分配接受相應的中藥或安慰劑治療共6個月。結局測量：癥狀記分、藥物記分、呼出氣流峰值、免疫功能改變（淋巴細胞亞群分布、體內外淋巴因子和炎癥介質測定）辨證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗對象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師102辨證分型隨機雙盲安慰劑對照試驗對象：310例哮喘患兒由中醫(yī)師其它可用的研究方法隊列研究病例對照研究無對照組的病例系列最佳-最差案例分析**研究綜合法**定性研究經濟學評價其它可用的研究方法隊列研究103其它可用的研究方法隊列研究其它可用的研究方法隊列研究103最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應用最佳案例：指腫瘤或其它預后不良的嚴重疾病經過補充/替代治療后獲得完全恢復或長期緩解。最差案例：指使用補充/替代治療的患者在疾病過程中出現嚴重后果如嚴重的副作用或由于未能及時接受常規(guī)治療而出現的嚴重后果。

最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應用最佳案例：指腫瘤或其它預104最佳、最差案例分析在腫瘤治療中的應用最佳案例：指腫瘤或其它預研究綜合學的應用

(Scienceofresearchsynthesis)方法與技術系統(tǒng)評價、meta-分析、衛(wèi)生技術評估、制定循證臨床指南、臨床路徑。適用于：

療效評價、技術推廣、經濟學評價、循證實踐、啟動新的臨床試驗、申報新藥、科研設計、醫(yī)療保險、基本藥物目錄。研究綜合學的應用

(Scienceofresearch105研究綜合學的應用

(Scienceofresearch定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應用

(Qualitativeresearch)方法

-問卷調查、個體訪談、焦點組訪談、深度訪談、案例研究適用于：

-了解患者使用中醫(yī)藥治療的體會、經驗、態(tài)度、知識、期望/選擇

-醫(yī)生、研究人員的觀點、態(tài)度

-干預措施實行的障礙

定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應用

(Qualitativer106定性研究在中醫(yī)臨床研究中的應用

(Qualitativer經濟學評價方法在中醫(yī)藥研究中的應用

(Economicevaluation)定義：根據其成本和結果對可替代的干預措施進行比較分析類型：成本最小化(costminimisation)：效果相同，何者成本更低成本-效果(costeffectiveness)：通過分析成本消耗后得到的效果來確定最有效地使用有限資源的方法，如TC1mg所需成本成本-效用(costutility)：QALYs質量調整生命年成本-效益(costbenefit)：干預措施所得到的效益，如減少死亡或發(fā)病而節(jié)約的資源轉化為貨幣量表示的經濟效益。通常用于政府分配醫(yī)療衛(wèi)生資源時的決策使用適用于：中醫(yī)藥治療的推廣、醫(yī)療保險的制定經濟學評價方法在中醫(yī)藥研究中的應用

(Economicev107經濟學評價方法在中醫(yī)藥研究中的應用

(Economicev多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地點和單位同時進行的臨床試驗。各中心同期開始與結束試驗。多中心試驗由一位主要研究者總負責，并作為臨床試驗各中心間的協(xié)調研究者。新藥的II，III，IV期臨床試驗都是多中心試驗。

多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地108多中心臨床試驗多中心試驗是由多位研究者按同一試驗方案在不同地多中心臨床試驗特點：1.多中心臨床試驗提高了試驗設計、試驗的執(zhí)行和結果的解釋水平。2.試驗規(guī)模大，病例樣本更具代表性。3.可以在較短的時間內招募到足夠的病例。

多中心臨床試驗特點：109多中心臨床試驗特點：多中心臨床試驗特點：109多中心試驗中易發(fā)生的問題

1.統(tǒng)一步調，絕不能各做各

2.保證質量，統(tǒng)一標準

3.數據的搜集、保管、與處理

4.中心間差異：中心數不宜過多

5.小樣本偏倚：各中心不能少于20對多中心試驗中易發(fā)生的問題1.統(tǒng)一步調，絕不能各做各110多中心試驗中易發(fā)生的問題1.統(tǒng)一步調，絕不能各做各多中多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同討論后制定，經申辦者同意，倫理委員會批準后執(zhí)行。在臨床試驗開始時及進行的中期應組織研究者會議。各中心同期進行臨床試驗。各中心臨床試驗樣本量大小應符合統(tǒng)計學要求。保證在不同中心以相同程序管理試驗用藥品，包括分發(fā)和儲藏。多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同111多中心試驗的規(guī)范要求試驗方案及其附件由各中心的主要研究者共同根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。建立標準化的評價方法，試驗中所采用的實驗室和臨床評價方法均應有統(tǒng)一的質量控制，或由中心實驗室進行。數據資料應集中管理與分析，建立數據傳遞與查詢程序。保證各試驗中心研究者遵從試驗方案，包括在違背方案時終止其參加試驗。加強監(jiān)查員的職能。臨床試驗結束后，起草總結報告。多中心試驗的規(guī)范要求根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。多中心試驗的規(guī)范要求112根據同一試驗方案培訓參加該試驗的研究者。多中心試驗的規(guī)范要求八、臨床試驗的數據管理基本要求:完全、準確、有效地建立統(tǒng)計分析所要求的數據庫。由統(tǒng)計學專業(yè)人員與數據管理員負責忠實于原始數據方便統(tǒng)計分析八、臨床試驗的數據管理基本要求:113八、臨床試驗的數據管理基本要求:八、臨床試驗的數據管理基本要8.1數據管理的責任1.負責臨床試驗的統(tǒng)計學家2.有資格的數據管理員確保資料的完整性和準確性統(tǒng)計學家應該知道：建立數據庫的方法原始CRF資料與數據庫文件的一致性8.1數據管理的責任1.負責臨床試驗的統(tǒng)計學家1148.1數據管理的責任1.負責臨床試驗的統(tǒng)計學家8.18.2數據管理計劃指定一有資格的數據管理員CRF在數據管理前的檢查詳細的編碼表方便記憶的變量名與文件名按需產生的派生變量(合計、平均、中位數等)錄入數據的自動控制與邏輯檢查CRF中文字信息的處理缺失數據的處理(主要療效指標和安全性指標)數據質疑方法及日志每個階段數據管理的報告質量控制的細節(jié)，數據管理計劃的修改或補充時間表時間管理軟件與硬件數據格式的轉換數據管理的中期報告8.2數據管理計劃指定一有資格的數據管理員1158.2數據管理計劃指定一有資格的數據管理員8.2數據8.3資料傳輸的軌跡原始數據及CRF的傳交軌跡質疑數據的處理過程錯誤數據的更正、說明數據庫交給統(tǒng)計學家后，發(fā)現錯誤如何處理不在數據庫中的信息說明8.3資料傳輸的軌跡原始數據及CRF的傳交軌跡1168.3資料傳輸的軌跡原始數據及CRF的傳交軌跡8.3資料8.4軟件與程序軟件數據錄入軟件數據文件的結構及格式核查數據的軟件及方法程序的檢查錄入數據程序的檢查(包括屏幕設計)核查數據程序的檢查數據格式轉換程序的檢查8.4軟件與程序軟件1178.4軟件與程序軟件8.4軟件與程序軟件1178.5技術問題雙份錄入人工核查(執(zhí)行人、變量、容許錯誤率、處置辦法)數據編碼的檢查錯誤數據的更正方法與說明8.5技術問題雙份錄入1188.5技術問題雙份錄入8.5技術問題雙份錄入118臨床研究設計-課件119臨床研究設計-課件119臨床研究設計-課件120臨床研究設計-課件120數據的差異性檢驗數據的差異性檢驗121數據的差異性檢驗數據的差異性檢驗1218.6數據的安全性問題數據鎖定，確保安全，備份數據稽查時間、軌跡的文件說明使用數據庫的權限存檔8.6數據的安全性問題數據鎖定，確保安全，備份1228.6數據的安全性問題數據鎖定，確保安全，備份8.68.7其他相關問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數據管理員、統(tǒng)計學專業(yè)人員數據列表揭盲時間8.7其他相關問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數據管1238.7其他相關問題確認病例是否違背方案的臨床大夫、數據管8.8關于數據庫的報告需提供如下信息：關于數據庫結構、域名的詳細報告實驗室數據的參考值范圍用于建立、核查數據庫的軟件清單及簡單說明各階段數據核查的錯誤率的詳細報告未解決的質疑數據清單未在數據庫更正的質疑數據或錯誤的說明電子版本數據庫的存放位置說明8.8關于數據庫的報告需提供如下信息：1248.8關于數據庫的報告需提供如下信息：8.8關于數據8.9統(tǒng)計學家與數據管理員數據管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的認可；數據管理計劃及后繼的任何修改均需交統(tǒng)計學家；統(tǒng)計學家須在數據鎖定前對數據進行檢查；統(tǒng)計學家在數據分析階段發(fā)現任何數據庫的問題應及時告知數據管理員；統(tǒng)計學家有責任在統(tǒng)計分析報告中說明數據庫管理中遇到的問題。8.9統(tǒng)計學家與數據管理員數據管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的1258.9統(tǒng)計學家與數據管理員數據管理計劃必須得到統(tǒng)計學家的九、臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗；參與臨床試驗的統(tǒng)計學人員必須是有資格的；必須使用成熟的、國際公認的統(tǒng)計分析方法；必須使用合法的、國際通用的統(tǒng)計分析軟件；九、臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗126九、臨床試驗的統(tǒng)計分析統(tǒng)計學人員必須自始至終參與整個臨床試驗9.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，然后按照計劃對數據進行分析。統(tǒng)計分析計劃在揭盲后一般不得更改。例:注射用人尿激肽原酶對急性腦梗塞療效的多中心、隨機、雙盲、2:1、安慰劑平行對照II期臨床試驗的統(tǒng)計分析計劃。9.1統(tǒng)計分析計劃必須在揭盲之前先制定統(tǒng)計分析計劃，1279.1統(tǒng)計分析計劃必須在