ANCA相關性血管炎ANCA-associatedvasculitis1ANCA相關性血管炎1系統(tǒng)性血管炎概述是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性疾病。臨床表現(xiàn)因受累血管的類型、大小、部位及病理特點不同而表現(xiàn)各異。常累及全身多個系統(tǒng)引起多臟器功能障礙，但也可局限于某一臟器。系統(tǒng)性血管炎常累及的部位為皮膚、腎臟、肺、神經系統(tǒng)等。

2系統(tǒng)性血管炎概述是一組以血管的炎癥與壞死為主要病理改變的炎性系統(tǒng)性血管炎分類3主動脈小動脈微動脈毛細血管微靜脈靜脈肉芽腫性多血管炎嗜酸性肉芽腫性多血管炎系統(tǒng)性血管炎分類3主動脈小動脈微動脈毛細血管微靜脈靜脈肉芽腫抗中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutrophilcytoplasmicautoantibody,ANCA）是一種針對中性粒細胞和單核細胞胞漿成分的自身特異性抗體人們最初通過間接免疫熒光在血清中發(fā)現(xiàn)了它們的存在，并根據免疫熒光模式將ANCA分為了胞漿型ANCA（C-ANCA）以及核周型ANCA（P-ANCA）4C-ANCAP-ANCA抗中性粒細胞胞漿抗體抗中性粒細胞胞漿抗體（antineutr抗中性粒細胞胞漿抗體最主要的靶抗原為髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3）C-ANCA——PR3P-ANCA——MPO根據靶抗原可將ANCA分為MPO-ANCA、PR3-ANCA以及其他不典型ANCA不典型ANCA針對的靶抗原包括溶酶體相關膜蛋白2、人白細胞彈性蛋白酶、殺菌/通透性增高蛋白、組織蛋白酶G和乳鐵蛋白等5抗中性粒細胞胞漿抗體最主要的靶抗原為髓過氧化物酶（MPO）和ANCA相關性血管炎ANCA相關性血管炎（ANCA-associatedvasculitis,AAV）是一組與ANCA密切相關的小血管炎，以小血管壁的炎癥和壞死為主要病理表現(xiàn)，以寡或無免疫復合物沉積為突出特點。6ANCA相關性血管炎ANCA相關性血管炎（ANCA-assoAAV分類目前認為AAV的發(fā)生主要與MPO-ANCA以及PR3-ANCA相關，但并非所有患者血清中均可檢出MPO-ANCA以及PR3-ANCA，因此可以根據血清學特征將AAV分為MPO-ANCAAAVPR3-ANCAAAVANCA陰性AAV有研究發(fā)現(xiàn)，有些ANCA陰性AAV患者體內可以檢出不典型ANCA7PR3-ANCA

AAV和MPO-ANCA

AAV患者通常具有不同的累及器官、血管外的炎癥反應模式、臨床表現(xiàn)、臨床結局以及遺傳相關性。AAV分類目前認為AAV的發(fā)生主要與MPO-ANCA以及PRAAV分類根據臨床病理分型，AAV主要包括：肉芽腫性多血管炎（granulomatosiswithpolyangiitis,GPA）顯微鏡下多血管炎（microscopicpolyangiitis,MPA）嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis,EGPA）局限于單個器官的AAV8AAV分類根據臨床病理分型，AAV主要包括：8AAV分類在北美和歐洲GPA——PR3-ANCA陽性EGPA——MPO-ANCA陽性MPA——兩種抗體以及局限于腎臟的AAV——MPO-ANCA陽性在中國GPA——MPO-ANCA陽性MPA——MPO-ANCA陽性9AAV分類在北美和歐洲9中國AAV的流行病學目前，還缺乏中國人群AAV確切的患病率數據。研究發(fā)現(xiàn)，對于≥65歲接受了腎活檢的老年患者，約36.5%是繼發(fā)性腎小球疾病，其中ANCA相關性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因。在急性腎損傷（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是AAV（48.1%）。

10中國AAV的流行病學目前，還缺乏中國人群AAV確切的中國AAV的流行病學中國人群中MPA占顯著的優(yōu)勢，占AAV患者的80%，但在白人中，尤其是北歐國家，人群中GPA更常見。相應地，在中國AAV患者中MPO較PR3占有顯著的優(yōu)勢。MPO-ANCA和MPA的優(yōu)勢是中國AAV患者的流行病學特征，這些差異是否由遺傳或環(huán)境因素造成尚不明確。

11中國AAV的流行病學中國人群中MPA占顯著的優(yōu)勢，占中國AAV的流行病學雖然所有年齡段的個體都可能罹患AAV，但40%患者是老年人。與年輕患者相比，老年患者更容易罹患MPA而不是GPA，肺受累更常見更嚴重。

12中國AAV的流行病學雖然所有年齡段的個體都可能罹患AAAAV發(fā)病機制AAV的發(fā)病機制至今尚未完全闡明……由多種體內外因素導致了致病性ANCA的產生包括感染、藥物、免疫調節(jié)失衡或抗原基因表達的調節(jié)異常等。13AAV發(fā)病機制AAV的發(fā)病機制至今尚未完全闡明……13AAV發(fā)病機制目前研究較多的自身免疫啟動機制分為兩種，直接分子模擬機制和互補肽的抗獨特型反應機制。直接分子模擬機制：某些微生物的抗原肽結構可能與自身抗原相似——抗體的交叉反應性互補肽的抗獨特型反應機制：自身抗原互補肽的抗獨特型抗體導致針對自身抗原的免疫反應14AAV發(fā)病機制目前研究較多的自身免疫啟動機制分為兩種，直接分AAV發(fā)病機制15XiaoH,HuP,FalkRJ,JennetteJC.KidneyDis2015;1:205–215

AAV發(fā)病機制15XiaoH,HuP,FalkRLeukocytemargination,adherence,anddiapedesisLeukocyteactivation——toxicoxygenradicals&destructiveenzymesNecrosis&leukocytoclasis AAV發(fā)病機制16Leukocytemargination,adherenAAV臨床特點AAV常累及全身多個器官和系統(tǒng)，也可以局限于某一個器官，以腎臟和肺部受累最為常見17AAV臨床特點AAV常累及全身多個器官和系統(tǒng)，也可以局限于某AAV臨床特點18受累系統(tǒng)表現(xiàn)全身發(fā)熱、體重下降、乏力肌肉骨骼肌痛、關節(jié)痛皮膚高出皮膚的紫癜、蕁麻疹神經系統(tǒng)周圍神經病變呼吸系統(tǒng)咳嗽、咯血、呼吸困難、肺部浸潤、間質性肺病、肺出血泌尿系統(tǒng)蛋白尿、血尿、腎功能不全、壞死性腎小球腎炎

AAV臨床特點18受累系統(tǒng)表現(xiàn)全身發(fā)熱、體重下降、乏力肌肉骨MPA臨床特點1950歲發(fā)病，男性略占優(yōu)勢

?累及小動脈，小靜脈和毛細血管

?特征性表現(xiàn)為皮膚-肺-腎綜合征（最常見的皮疹為可觸及的紫癜）

MPA臨床特點1950歲發(fā)病，男性略占優(yōu)勢

?累及小動脈GPA臨床特點20

30-40歲為高峰年齡，任何年齡都可

?上呼吸道肉芽腫（鼻竇炎，耳炎，鼻衄），下呼吸道癥狀（咯血），可累及眼、鼻和其他器官

?34%患者可出現(xiàn)中樞和周圍神經病變

?腎損害（腎小球腎炎），急性腎衰

?單純激素治療不能阻止病情進展，75%的患者CTX有效

GPA臨床特點2030-40歲為高峰年齡，任何年齡都可

?EGPA臨床特點21

中年發(fā)病，平均年齡44歲

嗜酸性粒細胞增多（>10%）神經病變（手套和襪套樣，單/多發(fā)）

?肺（哮喘，咯血，浸潤）

EGPA臨床特點21中年發(fā)病，平均年齡44歲AAV一般病理特征GPA和EGPA血管周圍有肉芽腫形成急性期：中性或嗜酸粒浸潤/中性粒細胞碎裂慢性期：小血管纖維化，管腔狹窄皮膚活檢?？梢姷桨准毎扑樾匝苎啄I臟最易受累22AAV一般病理特征GPA和EGPA血管周圍有肉芽腫形成22AAV腎損害MPA、GPA和EGPA出現(xiàn)腎損害的比例分別為90%、80%和45%主要病理表現(xiàn)為節(jié)段壞死性新月體性腎炎NCGN，免疫熒光多提示寡免疫復合物沉積92%腎小球可見新月體形成，64.3%患者新月體比例>50%，半數以上伴腎小球毛細血管袢節(jié)段壞死，絕大多數存在嚴重的腎小管間質病變NCGN患者主要臨床表現(xiàn)為較嚴重的血尿、非腎病綜合征范圍的蛋白尿，以及急進性、不可逆轉的腎功能衰竭23AAV腎損害MPA、GPA和EGPA出現(xiàn)腎損害的比例分別為9AAV一般病理特征24AAV一般病理特征24血管炎診斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應考慮血管炎的可能多系統(tǒng)損害急進性腎小球腎炎或血Cr及BUN升高肺部多變陰影或固定陰影/空洞多發(fā)性單神經炎或多神經炎不明原因發(fā)熱缺血性或淤血性癥狀和體征紫癜性皮疹或網狀青斑或結節(jié)性壞死性皮疹無脈或血壓升高ANCA陽性抗內皮細胞抗體陽性25血管炎診斷如出現(xiàn)無法解釋下列情況應考慮血管炎的可能25血管炎診斷血管炎的診斷標準只是分類標準系統(tǒng)性血管炎的診斷需根據臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、病理活檢資料及影像學資料包括X胸像、血管造影、CT/MRI等綜合判斷以確定血管炎的類型及病變范圍。

26血管炎診斷血管炎的診斷標準只是分類標準26AAV鑒別診斷其他類型血管炎感染（分枝桿菌、真菌、放線菌、梅毒惡性腫瘤（肺癌、結外淋巴瘤、漿細胞?。┒酒返氖褂茫ń洷俏煽ㄒ颍┳儜灾夤苎?、嗜酸細胞性白血病其他自身免疫?。ǚ纬鲅?腎炎綜合征、

SLE）

27AAV鑒別診斷其他類型血管炎27ANCA陽性的臨床意義ANCA陽性結果對正確的臨床診斷十分有意義免疫熒光檢測陽性結果作用有限（篩選）50%~90%的AAV患者ANCA陽性ANCA持續(xù)陽性，但疾病活動的臨床指征消失，不一定表明需要持續(xù)治療一個ANCA陰性的臨床穩(wěn)定期患者，ANCA再次陽性是疾病活動的危險因素ANCA滴度上升是疾病復發(fā)的危險因素之一組織病理學是大多數診斷的金標準

28酶聯(lián)免疫吸附法ELISA——確證ANCA陽性的臨床意義ANCA陽性結果對正確的臨床診斷十分有治療如果不治療，AAV通常是致命的，6個月的死亡率約為60%，1年的死亡率高達80%。直到免疫抑制療法的出現(xiàn)，極大地改善了AAV的結局。

29治療如果不治療，AAV通常是致命的，6個月的死亡率約為治療原則治療方案個體化激素+免疫抑制劑聯(lián)合治療特殊療法（生物制劑、靜脈丙種球蛋白沖擊、血漿置換、透析、免疫吸附）防治感染、維持治療、避免復發(fā)

30治療原則治療方案個體化30藥物治療—誘導緩解CTX+GC為標準治療方案能誘導大多數（70%-85%）患者病情緩解，1年存活率增加至70%-99%其他免疫抑制劑：硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來氟米特口服CTX有嚴重的不良反應，包括繼發(fā)感染、骨髓抑制，出血性膀胱炎和膀胱腫瘤。在CTX誘導緩解后，應該使用毒性較小的藥物來替代CTX作為維持治療31藥物治療—誘導緩解CTX+GC為標準治療方案31血漿置換治療AAV肺泡出血、急性腎衰可血漿置換2-4L/次，每天1次，同時聯(lián)用激素和CTX聯(lián)合沖擊治

療后依情況改為隔日或數日1次70%的患者通過血漿置換可有腎功能的恢復副作用有穿刺部位出血、感染等血漿置換較甲基強的松龍沖擊的腎臟存活

率高急性期患者出現(xiàn)腎衰需要透析，55%-90%的患者能恢復腎功能、脫離透析

32血漿置換治療AAV肺泡出血、急性腎衰可血漿置換2-4L/次，生物制劑治療AAV利妥昔單抗（Rituximab）是一種鼠人嵌合的抗CD20單克隆抗體，可與CD20+細胞結合，通過補體激活途徑破壞靶細胞B細胞，使ANCA滴度下降可用于環(huán)磷酰胺治療無效或不能耐受的患者。劑量為每4周375mg/m2?？赏瑫r應用糖皮質激素或其他免疫抑制劑對抗利妥昔單抗的抗體形成，以提高療效。

33生物制劑治療AAV利妥昔單抗（Rituximab）是一種鼠人目前治療的困境早期診斷比較困難，常常延誤治療治療無特異性，10%-30%常規(guī)治療無效治療的并發(fā)癥發(fā)生率高誘導緩解后復發(fā)率高達20%-25%以上遠期腎存活率低，5年腎存活率不足75%國內外對ANCA相關性小血管炎的治療尚無十分嚴格的標準化治療方案。

34目前治療的困境早期診斷比較困難，常常延誤治療34AAV結局在免疫抑制誘導治療出現(xiàn)之前，AAV的預后很差，血管炎活動是最常見的死亡原因。CTX和糖皮質激素極大地改善了AAV的預后，但是繼發(fā)感染代替血管炎活動成為