苯二氮卓類藥物地西泮合成工藝改進

一:前言苯二氮卓類化合物是一大類化合物,用作冷靜劑、抗焦慮藥和或骨骼肌松弛劑。

它們具有良好的治療窗、毒性低和藥理作用廣泛。

首次合成的苯二氮卓類藥物為利巴韋林或***氮卓類藥物。

。

當他們提交了一份他們認為可能是抗生素的樣本時,他們錯誤地確定了化合物的結構,它在合成過程中重新排列成利眠寧。

利眠后不久消失的一種苯二氮卓類藥物是***,通常以安定的商標出售,它是典型的苯二氮卓類藥物。

可以相對簡單地,以大約50%的產率從市售起始材料5-***-靛玉酸酐合成,如下所示,全部這些步驟。

二:***合成工藝:15-***--***-靛紅酸酐的合成:將13克5-***-靛紅酸酐溶于120毫升甲酰***中,加入7克鈉和18克碘。

將反應混合物在室溫下攪拌200小時,然后倒入700毫升水中,得到粗-***-5-***-靛紅酸酐。

乙酸再結晶得到85%的產率,產品在201-203下熔化。

27-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:將精細研磨的5-***--***靛藍酸酐、酸、三乙***和30水的混合物在室溫下攪拌50小時。

~4后,固體物質全部消逝。

使用旋轉蒸餾儀盡可能徹底地去除易揮發(fā)物質,殘渣用60毫升冰處理,加熱回流45小時。

混合物冷卻后,在旋轉蒸發(fā)器上盡可能多地除去醋酸,并用30***處理棕褐色油渣。

在混合物短暫旋轉后,結晶開頭,無色結晶物質在靜置一夜后收集,用***洗滌,-178。

把***濾液兩相用足夠的乙酸乙酯稀釋使其勻稱,用稀碳酸鈉洗滌兩次,然后用水洗,用無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮。

結晶殘渣,熔點177-179℃,%。

34-乙酰-7-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***的合成:-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***上述化合物2和3毫升***的混合物在克雷格管中加熱回流25小時。

原來的懸浮液差不多很快就溶解了,大約10小時后,結晶物質開頭分別,冷卻,讓它靜置一夜,然后收集起來。

94%無色棱柱狀葉片,熔點207-。

45-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***的合成:將483毫克精細研磨的4-乙?；?7-***-1-***-3,4-二氫-1-1,4-苯二氮卓-2,5-二***來自上述試驗3懸浮于1200四氫呋喃中,在室溫15-18下,,商用費希爾苯***化鎂攪拌。

新奇回流8小時,從4中蒸餾,在200分鐘內緩慢處理。

在添加過程中,輸送注射器的尖端保持在攪拌溶液的表面以下。

在添加過程中,溶液變成深紅色,懸浮物進入溶液。

加入完畢后連續(xù)攪拌15,攪拌過程中顏色變淺為明顯的亮黃色。

反應混合物經***化銨溶液處理,用二***甲烷萃取四次,萃取液經無水硫酸鈉過濾濃縮,殘渣在100℃下減壓抽出,得黃色玻璃684。

該物質主要由產品二苯甲***和少量起始材料組成,:1由高效液相色譜法測定;在其他狀況下,該比例在7:1和10:1之間變化。

55-***-2-甘氨酸***氨基-二苯甲***肟的合成:將上述試驗4中的5-***-2-甘氨酰甲***基-二苯甲***粗品568和485鹽酸在10吡啶中于370℃的氮氣中加熱45小時。

用旋轉蒸發(fā)儀盡可能完全地除去吡啶,殘渣在30%的醚溶液中被汲取,分層,醚層用30%再萃取三次。

全部酸萃取物用二***甲烷洗滌四次,二***甲烷用30%反洗一次,混合的30%鹽酸萃取物用過量的氨水制成堿性萃取物。

將釋放出的堿性物質放入二***甲烷四種萃取液,通過無水硫酸鈉過濾,濃縮并抽出,得到259幾乎無色的玻璃,該玻璃自發(fā)結晶;熔點202-204。

將原始***萃余液和30%酸溶液的二***甲烷洗滌液合并、過濾和濃縮,得到248黃色玻璃,其顯示其含有相當一點未轉變的***。

在氮氣下,用210鹽酸在7,如上所述。

類似的處理產生更多的肟106毫克,201-和122毫克酸不溶性物質。

肟,結晶在大多數有機溶劑中是特別難溶的。

甲醇中經過多次重結晶,得到了熔點為212-213℃的無色晶體。

6***的合成:***的混合物中回流6小時。

乙醇大部分在真空下去除,殘渣用***和