兒童急性早幼粒細胞白血病診療規(guī)范（年版）一、概述急性早幼粒細胞白血?。ǎ┦羌毙运杓毎籽〉呐c常以嚴(yán)重出血的彌散性血管內(nèi)凝血（）為首發(fā)表現(xiàn)，起病可十分兇險，導(dǎo)致早期死亡。以成用全反式維甲酸（,）聯(lián)合砷劑誘導(dǎo)分化治療后，的預(yù)后得到極大改善，近年來年無病生存率達以上。二、本規(guī)范適用范圍本規(guī)范適用于α陽性的急性髓細胞白血病。三、診斷（一）臨床表現(xiàn).臨床癥狀（）骨髓造血衰竭的臨床表現(xiàn)：貧血、粒細胞和血小板減少。貧血為正細胞正色素性，表現(xiàn)為面色蒼白、乏力、頭暈和納差；粒細胞減少表現(xiàn)為發(fā)熱、感染；血小板減少可出現(xiàn)皮膚瘀點瘀斑、鼻衄和牙齦出血。（）白血病細胞浸潤臟器：常合并嚴(yán)重的出血和，早期死亡風(fēng)險高。此外，可有骨痛、肝脾腫大、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等受累如表現(xiàn)為面神經(jīng)癱瘓。.、淋巴結(jié)及肝脾腫大、胸骨壓痛等。（二）實驗室診斷基本標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)常有典型的形態(tài)學(xué)特征以及特征性的融合基因α。偶有形態(tài)學(xué)不典型但同樣具有α的病例同樣可以診斷。（三）實驗室必需完善檢查.血常規(guī)血紅蛋白和紅細胞呈不同程度降低。白細胞大多增高，也可正?；驕p低。外周血片可以找到異常早幼粒細胞。血小板常降低外周血白細胞數(shù)高血小板降低明顯者更易發(fā)生，合并嚴(yán)重出血。.凝血功能病人一般都存在凝血功能異常。確診或疑診時應(yīng)及時檢查凝血功能，以便及早預(yù)防治療嚴(yán)重出血。凝血異常表現(xiàn)為：延長，延長，降低；二聚體及增高，結(jié)合血小板降低，提示存在。.骨髓表現(xiàn)（）形態(tài)學(xué)（）：骨髓以異常早幼粒細胞增生為主，細胞胞漿中含嗜天青顆粒。（）免疫分型（：白血病免疫分型，至少應(yīng)該包括以下所有抗體，并可根據(jù)實際情況增加必要抗體，免疫表型分析明確為髓系白血病。①系、μ、②系、αβ、γδ、③髓系④其它（細胞遺傳學(xué)()及分子生物學(xué)()檢查以特異的染色體易()()為特征，易位使的基因和的α基因形成α融合基因，α融合基因不但是的分子遺傳學(xué)標(biāo)志也是發(fā)病的分子基礎(chǔ)?？赏瑫r采用①性()易位②檢查用分離探針做α重排或多色探針α融合③方法α融合基因檢出。各種方法特異性均較好，但檢出率（敏感性）略有差異，任何一個方法檢出均可作為診斷依據(jù)。如骨髓細胞形態(tài)學(xué)符合，但以上方法未檢出α融合基因或染色體(易位，可考慮補充或測序檢測。腦脊液檢查由于存在明顯的出血傾向，誘導(dǎo)治療早期不宜進行腰穿，一般在凝血功能恢復(fù)正常時進行腰穿及腦脊液常規(guī)、生化及離心涂片找瘤細胞檢查。影像學(xué)檢查胸部攝片腹部超若有必要可以選擇其他影像學(xué)檢查。其他：血生化檢查如肝腎功、乳酸脫氫酶（）、心肌酶、電解質(zhì)。（四）治療反應(yīng)評估.臨床危險度分層（）低危組：<×。（）高危組≥×；或突變者；或低危組維持治療前未達到分子生物學(xué)緩解。.緩解狀態(tài)評估（血液學(xué)緩（臨床無白血病浸潤的癥狀和體征，外周血血常規(guī)中性粒細胞≥×血小板計數(shù)≥×不存在白血病細胞，以及骨髓中原始細胞≤。（）子生學(xué)緩（）初時陽的或他融基因轉(zhuǎn)為陰性（即<）。.治療反應(yīng)評估時間點誘一個到α融合基因轉(zhuǎn)為陰性。四、治療（一）治療前須知.一旦懷疑即使尚未完成所有實驗室檢查也應(yīng)立即開始全反式維甲酸治療，任何延遲可能增加出血風(fēng)險。.由于目前絕大多數(shù)臨床研究顯示的治愈率可以達到以上。因此應(yīng)選擇可達到這一目標(biāo)的方案。.全反式維甲酸以及砷劑已經(jīng)被廣泛證實對的療效最好。其中已經(jīng)證明對于低危組可以不再使用細胞毒性化療藥。高危組病人是否可以取消化療目前尚未定論。.針對低危組，有報道個循環(huán)的反式維甲酸加砷劑治療已經(jīng)可以治愈以上的病例。因此，這一組病人可以適當(dāng)縮短治療時間。.已經(jīng)證實全反式維甲酸和砷劑具有協(xié)同作用，對白血病干細胞的清除有積極意義。因此，應(yīng)該強調(diào)這兩個藥物的聯(lián)合應(yīng)用，盡量避免單獨使用或序貫使用。（二）誘導(dǎo)治療.低危組：全反式維甲酸（）砷劑（三氧化二砷或復(fù)方黃黛片）（：，口服；骨髓形態(tài)學(xué)證實為時立即給藥。（：（最大劑量，靜滴；或，口服。分子生物學(xué)證實融合基因陽性時給藥，建議一周內(nèi)給藥。.高危組：砷劑蒽環(huán)類藥（去甲氧柔紅霉素，或柔紅霉素）（）砷劑（劑量和給藥時間同上。（：靜滴×次；或靜滴×次。.減積治療若初診白細胞或誘導(dǎo)后白細胞>×可選其中之一：（）羥基脲，分次日（使用不超過周；（）阿糖胞苷，或（使用不超過天；（）高三尖杉酯堿（使用不超過天；（）高危組：加用蒽環(huán)類。（三）緩解后鞏固治療.低危組：砷劑（）（：，口服。（：，靜滴；或，口服。.高危組：砷劑（）蒽環(huán)類藥物（（注：如果高危組在誘導(dǎo)后分子生物學(xué)已轉(zhuǎn)陰，可以不用蒽環(huán)類藥物）（：，口服。（：，靜滴；或，口服。（：靜滴×次；或靜×次。.鞏固后評估：（評估時間低危組和高危組的鞏固治療療程均為天，即從用藥開始計算，第天行骨穿及融合基因評估，然后進入下一個療程。（）若分子生物學(xué)（α）緩解，進入維持治療。（）若分子生物學(xué)（α）不緩解，按原鞏固方案重復(fù)次，第天再做評估。如分子生物學(xué)轉(zhuǎn)陰，進入維持治療；如分子生物學(xué)仍陽性，進入強化方案：①原低危組患者：靜滴×次；或靜滴×次。②原高危組患者（，天, ,天。若分子生物學(xué)緩解，進入維持治療。若分子生物學(xué)仍陽性，原低危組可重復(fù)一次高危組強化方案（，原高危組患兒建議血干細胞移植或更強化療（為主的方案。（四）緩解后維持治療（）.：口服周，停周，依次循環(huán)。.：靜滴周，停周，依次循環(huán)；或口服周，停周，依次循環(huán)。.每周為一個療程。低、高危組均為四個療程。.維持階段融合基因出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽情況處理：（，天）與（維持方案）交替，循環(huán)次。根據(jù)融合基因監(jiān)測結(jié)果調(diào)整，總不超過療程（包括誘導(dǎo)治療。如監(jiān)測持續(xù)陽性，建議異基因造血干細胞移植。.停藥后出現(xiàn)陰轉(zhuǎn)陽（持續(xù)次以上結(jié)果）情況處理：建議行異基因造血干細胞移植。（五）中樞神經(jīng)白血?。ǎ┑姆乐握T導(dǎo)期務(wù)必待控制后，再行鞘注。誘導(dǎo)期次，鞏固治療次，維持期每個月次，共次。確診退出該方案。鞘注方案如下：阿糖胞苷（） 地塞松（）<月月>月五、并發(fā)癥防治（一）的預(yù)防及治療.盡早給予治療是防治凝血功能異常最重要的因素，因此一旦懷疑，不必等細胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的確診，就應(yīng)該立即給予治療。.輸、凝，纖維蛋白原等，維持纖維蛋白原在以上。.輸注血小板懸液，保持血小板>×。.密切觀察凝血功能改變，早期每天檢查、等。.顱內(nèi)出血是最主要的致死原因，因此一旦出現(xiàn)頭痛及其它可疑顱內(nèi)出血的表現(xiàn)應(yīng)立即做影像學(xué)檢查以排除顱內(nèi)出血。.病人診斷時發(fā)生腦膜白血病非常罕見，誘導(dǎo)緩解治療一周內(nèi)應(yīng)避免腰椎內(nèi)穿刺。（二）分化綜合征（,）分化綜合征是使用誘導(dǎo)分化劑（維甲酸、砷劑）后出現(xiàn)的常見并發(fā)癥，一般在用藥后天發(fā)生，嚴(yán)重可危及生命，故需密切觀察，及時處理。同時存在以下項或項以上臨床表現(xiàn)可診斷分化綜合征：外周血白細胞增高、呼吸困難、呼吸窘迫、發(fā)熱、肺水腫、肺部浸潤、胸腔積液或心包積液、周圍性水腫、短期內(nèi)體重增加（較同時段基礎(chǔ)體重增加、骨痛、頭痛、低血壓、充血性心力衰竭、急性腎功能不全、肝功能異常。應(yīng)與肺部感染、白細胞粘滯綜合征和其他原因所致心力衰竭相鑒別。.一旦出現(xiàn)分化綜合征，應(yīng)立即使用類固醇激素：常用超。.根據(jù)患兒病情判斷是否需要減量或暫停誘導(dǎo)劑，或只單獨使用砷劑。.積極對癥治療：如甘露醇降低顱內(nèi)高壓、疼痛控制、保持大便通暢等，癥狀改善后逐漸恢復(fù)治療劑量。六、藥物毒副作用（一）心臟毒性.蒽環(huán)類藥物：每一個有蒽環(huán)類藥物的療程前檢查心電現(xiàn)及其它經(jīng)心內(nèi)科確認有引發(fā)嚴(yán)重心律失?；蛐墓δ懿蝗漠惓Ｐ碾妶D，可考慮合用右丙亞胺。一旦心功能不全（心臟射血分數(shù)<或軸縮短分數(shù)<）應(yīng)該禁用蒽環(huán)類藥物，并邀請心內(nèi)科會診協(xié)助治療。除右丙亞胺有報告可以減輕蒽環(huán)類化療藥的心臟毒性外，沒有證據(jù)證明其它藥物對化療相關(guān)的心臟毒性有益，因此不建議使用。.砷劑：可引起間期延長，因此每一個砷劑療程前也應(yīng)該檢查心電圖，每周復(fù)查心電圖，一旦發(fā)現(xiàn)超過或在基線水平上增加％以上者應(yīng)該密切觀察，糾正電解質(zhì)紊亂，停用可能引起間期延長的可疑藥物（大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、唑類抗真菌藥以及抗心律失常藥等，并且至少每周復(fù)查一次心電圖；超過或在基線水平上增加％以上應(yīng)該減少劑量，并在天后復(fù)查心電圖；超過者應(yīng)該暫時停止給藥。一旦發(fā)生扭轉(zhuǎn)性心動過速，應(yīng)該永久禁用砷劑。（二）肝臟毒性.轉(zhuǎn)氨酶升高：治療前單純升高不超過正常高限的倍者治療可不作任何調(diào)整。升高超過正常高限的倍者應(yīng)延遲化療周復(fù)查肝功能，持續(xù)超過倍者應(yīng)積極尋找和治療肝功能損傷原因，同時可以在嚴(yán)密觀察下繼續(xù)治療。治療期間的單純升高除非明確為非治療相關(guān)性的升高僅需觀察不調(diào)整治療。.膽紅素升高：每一個療程前的直接膽紅素≥者應(yīng)延遲療程化療周，若膽紅素仍不能下降到理想水平也可按下表調(diào)整化劑量開始化療。療程期間直接膽紅素升高若能排除所致可按下表調(diào)整藥物劑量，若懷疑應(yīng)按治療。由于肝功能異常時蒽環(huán)類半衰期明顯延長因此一旦直接膽紅素≥者應(yīng)作相應(yīng)調(diào)整，直接膽紅素恢復(fù)到<后應(yīng)恢復(fù)全劑量。直接膽紅素 劑量<減量≥減量≥減量≥停藥（三）腎臟毒性懷疑所致的腎功能異常按治療血清肌酐短期內(nèi)進行性升高或肌酐升高伴有血鉀上升者應(yīng)暫停維甲酸或和砷劑或行透析治療單純腎功能異常的在透析同時可以繼續(xù)維甲酸或和砷因此誘導(dǎo)緩解治療時不必根據(jù)腎功能調(diào)整砷劑用量后續(xù)治療應(yīng)該根據(jù)腎功能縮短砷劑療程，但不降低每日劑量：者縮短療程，小于者縮短療程。（四）血液學(xué)毒性.蒽環(huán)類化療前血象應(yīng)該達到以下標(biāo)準(zhǔn)：≥