中藥軟膠囊制備工藝研究

rhlihao087第一頁，共四十二頁。2023/8/10軟膠囊的定義軟膠囊是指將一定量的藥物、藥材提取物加適量的輔料，密封于一定形狀的軟質(zhì)囊材中制成的制劑第二頁，共四十二頁。2023/8/10軟膠囊在制備貯藏過程中

常見的問題崩解延時,不合格內(nèi)容物分層漏油裝量差異過大料管爆管和泵體咬住第三頁，共四十二頁。2023/8/10從以下幾個方面入手:配料溶膠壓丸干燥包裝解決軟膠囊常見問題的措施第四頁，共四十二頁。2023/8/10配料及處方設計各種輔料的合理使用內(nèi)容物處方設計膠皮處方設計第五頁，共四十二頁。2023/8/10輔料輔料選擇的標準：

1.安全適用于人用

2.

盡量選用藥典輔料

3.

每批之間質(zhì)量要恒定

4.

嚴格按標準檢查

5.

嚴格控制雜質(zhì)

6.

易于生產(chǎn)，易于放大

7.

與明膠有相容性

第六頁，共四十二頁。2023/8/10明膠C102H151O39N31明膠溶于水，5%以下濃度不能凝成膠凍，一般15%左右方形成膠凍。凝凍化主要因濃度、溫度、共存鹽類的種類及其濃度、pH值等情況而異，膠凍一般在30℃左右融化，20-25℃凝固，可見其融化溫度與凝固溫度的差異不大。凝固物的形態(tài)有柔軟性，富有彈性，口感柔軟。這就是明膠之所以作為軟膠囊制備的主要囊殼材料的原因第七頁，共四十二頁。2023/8/10明膠指標名稱

特級一級二級三級水份%14.0膠凍強度（按水份12%商品膠6.67%）Bloomg

≥240200160100勃氏粘度（按水份12%商品膠6.67%）mPa·S

E）≥4.74.23.73.2粘度下降%

≤7.0透明度mm

≥450450400350透過率450nm

≥90857070灰

份

%0.81.0PH

值5.0～6.5二氧化硫mg/kg≤40水不溶物%

≤0.2鉻、砷、重金屬含量（mg/kg）≤0.2;0.8;50第八頁，共四十二頁。2023/8/10甘油

(丙三醇C3H8O3)無色透明或淡黃色的稠漿狀液體。無臭，味甜，沸點290℃(分解)，密度不小于1.2569g／cm3。純甘油0℃時慢慢結(jié)晶，晶體熔點17.8℃。甘油與水、乙醇混溶，但不溶于乙醚、油脂等非極性有機溶劑中。甘油具有吸濕性，易吸收空氣中的水分，應密閉保存

。甘油在軟膠囊中主要起增塑劑作用。第九頁，共四十二頁。2023/8/101，2丙二醇分子式：C3H8O2

結(jié)構(gòu)式：CH3—CH—CH2

∣

∣

OH

OH

無色粘稠穩(wěn)定的吸水性液體，幾乎無味無臭，易燃，低毒。粘度（20℃）60.5mpa.s，與水、乙醇及多種有機溶劑混溶。丙二醇可用作增塑劑、也是表面活性劑、乳化劑和破乳劑的原料?？捎米鞣栏瘎?、防凍劑及煙草保濕劑。

第十頁，共四十二頁。2023/8/10多元醇甘油三乙酸酯、木糖醇、山梨醇、氫化玉米漿。增塑劑,能降低氧的穿透力常用量：5％～25％

第十一頁，共四十二頁。2023/8/10對羥基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯：C9H10O3）

該品為無色的結(jié)晶或白色結(jié)晶狀粉末。幾乎無臭，稍有澀味。對光和熱穩(wěn)定，無吸濕性。熔點116～118℃，微溶于水，易溶于乙醇和丙三醇。尼泊金乙酯主要溶于膠液中，以防止產(chǎn)品貯運中霉變等，起防腐劑作用。

第十二頁，共四十二頁。2023/8/10其它常用防腐劑1.羥苯甲酸甲酯

常用量：0.015～0.2％

2.羥基苯甲酸丙酯

常用量：0.01～0.02％

3.苯甲酸鈉

常用量：0.02～0.5％

第十三頁，共四十二頁。2023/8/10植物油大豆油為淡黃色澄明液體，與乙醚或氯仿混溶，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。（經(jīng)濟實惠）花生油菜油棕櫚油

一般藥物與油的比例：1：1～1：1.2之間，量多易漏油，量少流動性差不易壓丸第十四頁，共四十二頁。2023/8/10聚乙二醇（PEG）PEG-400本品在水或乙醇中易溶，在乙醚中不溶。在軟膠囊中一般用作親水性基質(zhì)PEG400作分散劑制成的軟膠囊，由于其干燥過程比較快，所以必須恰當掌握干燥時間。時間太長會使囊殼破裂；時間太短，由于膠丸內(nèi)液體含水，則導致貯存期間膠丸滲漏，還應注意，以PEG400作分散劑時，囊殼的水分易轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物中，而且轉(zhuǎn)移速度很快，短時間轉(zhuǎn)移至內(nèi)容物的水分可達內(nèi)容物總重量的20%。在軟膠囊干燥過程中，被吸入的水分將部分返回囊殼，并經(jīng)囊壁揮發(fā)掉，最終相當于內(nèi)容物重量5%的水分被留下來。其它PEG可作內(nèi)容物穩(wěn)定劑第十五頁，共四十二頁。2023/8/10聚乙二醇（藥典收載PEG）品名凝點℃運動黏度mm2/s（40℃測）平均分子量PEG-600----56～62570～630PEG-100033～388.5～11.0900～1100PEG-150041～463.0～4.01350～1650PEG-400050～545.5～9.03400～4200PEG-600053～5810.5～16.55400～7800第十六頁，共四十二頁。2023/8/10常用潤濕劑與助懸劑可可油，辛酸丙二醇酯，辛酸甘油酯，PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇，Carbomer934，氫化棕櫚油，氫化蓖麻油，吐溫－80;羥甲纖維素，75％麥芽糖漿，羧甲基纖維素,PVPK30。蜂蠟（顆粒蜂蠟質(zhì)量較好，其含雜質(zhì)少、質(zhì)硬、較脆）

常用量3～

5％

第十七頁，共四十二頁。2023/8/10氫化植物油（穩(wěn)定劑）所謂“氫化”，就是把植物油變成反式脂肪酸的過程，大家經(jīng)常吃的“人造奶油”，就是氫化過的油。

氫化棕櫚油（熔點42℃，對人體傷害較大，發(fā)達國家基本不生產(chǎn)）

酥油（熔點38℃，常用做巧克力與餅干，較實用）棕櫚仁油（熔點34℃，為硬質(zhì)固體，做高檔巧克力用，品質(zhì)好，價格貴）第十八頁，共四十二頁。2023/8/10液體石蠟液體石蠟為碳原子數(shù)20以上的烴類混合物，是一種無色、透明的油狀液體，無臭、無味，不溶于水和醇，溶于乙醇、石油醚和油。

工業(yè)上一般作消泡劑和脫模劑，醫(yī)藥上作潤滑劑，在膠囊制備中主要用作制丸機的潤滑劑、膠片的脫模劑和產(chǎn)品的增光劑。

第十九頁，共四十二頁。2023/8/10二甲基硅油透明無色、無味、無嗅、無毒的油狀液體。具有閃點高、凝固點低、熱穩(wěn)定性好、耐高低溫等特性。能在-50—+180℃下長期使用，如在隔絕空氣或在惰性氣體中長期使用溫度可達200℃。硅油的表面張力很小、壓縮率大、抗切變性能好、粘溫系數(shù)小、介電損耗?。荒碗姽?、電暈、不易燃；憎水防潮，同時還具有良好的生理惰性,可用作傳熱介質(zhì)。在軟膠囊制備中常用作消泡劑。

第二十頁，共四十二頁。2023/8/10大豆卵磷酯主要成分是卵磷脂、腦磷脂和肌醇磷脂。為半透明的粘稠物質(zhì)，稍有特異臭。在空氣或光線照射下迅速變成黃色，漸次變成不透明的褐色。不溶于水，在水中膨潤呈膠體液，溶于乙醚、四氯化碳等。該品有吸濕性，易腐敗，故應避光低溫貯存。在軟膠囊制備中用作、潤滑劑、入模劑、脫模劑。常用量：2.0～3.0%

第二十一頁，共四十二頁。2023/8/10抗氧化劑---油溶性a)

叔丁基對羥基茴香醚Butylatedhydroxyanisole（BHA）0.005～0.02％b)

維生素E用量：0.05～0.5％c)

二丁甲苯酚Butylatedhydroxytolune（BHT）最大用量：0.02％d)

培酸丙酯（Propylgallate）用量：0.01～0.1％e)

卵磷酯：0.025~0.25%

f）抗壞血酸棕櫚酸酯用量：0.002～0.05%

第二十二頁，共四十二頁。2023/8/10抗氧化劑---水溶性a)

亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉用量：0.1～0.2％b)

甲醛合亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉用量：0.1％c)

硫脲用量：0.05～0.1％d)

硫代乙酸、硫代甘油用量：0.005%e)

維生素C用量：0.2％f）半胱氨酸用量：0.00015～0.05%g）蛋氨酸用量：0.05～0.1%第二十三頁，共四十二頁。2023/8/10著色劑與遮光劑（1）胭脂紅：紅色至深紅色粉未，無臭，溶于水呈紅色。耐光性、耐酸性尚好，但耐熱性、耐還原性相當弱，遇堿變褐色，耐氧性較差。最大用量為0.05g／kg。檸檬黃：橙黃色均勻粉末，無臭，0.1%水溶液呈黃色。耐熱性、耐酸性、耐光性、耐鹽性均好，但耐氧化性較差，遇堿稍變紅。還原時褪色。最大用量為0.1g／kg。紅氧化鐵：該品分子式為Fe2O3，在軟膠囊制備中主要使用3651紅牌號的氧化鐵，習稱氧化鐵紅和鐵紅。鈦白粉：常用量為明膠量的

0.2～1.2％。第二十四頁，共四十二頁。2023/8/10著色劑與遮光劑（2）姜黃素（C21H20O6）：相對分子質(zhì)量368.37,熔點183℃。姜黃素既有2個鄰甲基化的酚,又有一個β-二酮功能基團,姜黃素的這種結(jié)構(gòu)特性與其多種生物活性都高度相關。姜黃素幾乎不溶于水,易溶于乙醇、堿、醋酸、丙酮和氯仿等溶劑。姜黃素受可見光和紫外線影響,會發(fā)生光降解，因此，對于光敏藥物來說，姜黃素是一種適宜的光穩(wěn)定劑。常用量：0.02～0.4％

第二十五頁，共四十二頁。2023/8/10著色劑與遮光劑（3）鋁色淀:水溶性色素與氫氧化鋁、硫酸鈣或滑石粉等形成不溶性復合物棗色淀（lakes）。顏色不遷移,產(chǎn)品不易產(chǎn)生色差。市售色淀為粒徑1~30μm的微粉，對制劑著色均勻，掩蓋力強，對水、溶劑及對光穩(wěn)定，并有良好的遮光性。色淀使用前可直接在包衣材料溶液中混懸均勻，或先行用甘油、丙二醇或糖漿分散后稀釋。(現(xiàn)已廣泛用于片劑包衣)第二十六頁，共四十二頁。2023/8/10PH穩(wěn)定劑檸檬酸，酒石酸，富馬酸，乙酸，甘氨酸，精氨酸，賴氨酸和磷酸氫鉀（調(diào)節(jié)等電點）

崩解劑變性淀粉、羧甲基淀粉鈉、PVPK30等（切斷明膠蛋白質(zhì)長鏈）第二十七頁，共四十二頁。2023/8/10混懸液藥液的配制原則:混懸藥液應具有良好的流動性，以及物理和化學穩(wěn)定性。一般內(nèi)容物的熔點在30～32℃,軟膠囊的容積要求盡量小。

基質(zhì)吸附率：1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時所需的液體基質(zhì)的克數(shù)。影響固體藥物基質(zhì)吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性?；|(zhì)吸附率＝基質(zhì)重/固體藥物重

第二十八頁，共四十二頁。2023/8/10

油質(zhì)填充藥液的物理性質(zhì)

1.粘度不能太高，要保證藥液在35℃時易于流動（生產(chǎn)時易泵出）,熔點在30℃左右較為適宜2．

含水量不能過高（最佳為小于3％）3．

密度（用于脫氣控制的指標）

4．

PH（范圍在3.0～7.5）

5．

藥物的均勻性第二十九頁，共四十二頁。2023/8/10膠皮處方的設計軟膠囊殼的彈性和硬度1.軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠，增塑劑和水三者之間的重量比

2.明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度

3.通常水:明膠:增塑劑(1:1:0.4:0.4～0.6)第三十頁，共四十二頁。2023/8/10比例現(xiàn)狀適用范圍0.3:1最硬1.8:1最軟0.4～0.6:1最佳適用于油脂和表活劑混合基質(zhì)的軟膠囊

0.3～0.5:1適用于油脂的軟膠囊

1.5:1

適用于陰道軟膠囊

干增塑劑與干明膠比例關系

第三十一頁，共四十二頁。2023/8/10溶膠L溫度：60～70℃控制明膠液在高溫熔融時的時間，越短越好，為此盡可能縮短在高溫時抽真空消泡的時間，配備合適功率的真空泵L

生產(chǎn)時通過控制膠液中水份的變化，來調(diào)整膠液粘度L合理控制攪拌與抽真空的時間

第三十二頁，共四十二頁。2023/8/10配料L

原輔料（含中藥浸膏粉）粒度為5μm～50μm左右的超細粉(200目以上)，最好使用貝利粉碎機；L掌握好藥液的凝點與熔點

第三十三頁，共四十二頁。2023/8/10壓丸L幾處溫度控制：（可根據(jù)膠液性質(zhì)及溫度、膠皮厚薄、主機轉(zhuǎn)速調(diào)整）貯膠罐：60℃左右左右膠盒溫度：55℃左右冷風溫度：4～12℃噴體溫度：35～42℃第三十四頁，共四十二頁。2023/8/10壓丸泵與管路系統(tǒng)軟膠囊裝量模具系統(tǒng)軟膠囊壓制質(zhì)量第三十五頁，共四十二頁。2023/8/10干燥l

一次干燥（定型轉(zhuǎn)籠干燥）：一般為4小時；l二次干燥：6

0～80

小時（我們用約30小時）（上述時間需根據(jù)不同的設備進行驗證）

l成品水分：8～12%第三十六頁，共四十二頁。2023/8/10內(nèi)包裝玻瓶高密度塑料瓶PVC/PVDC

復合片（40g/m2、60g/m2）PVC/PE/PVDC復合片（90g/m2、120g/m2）

PA/AL/PVC復合片：避光、防潮、阻氧化

第三十七頁，共四十二頁。2023/8/10物理穩(wěn)定性試驗L試驗條件