（二）拼合法合成比先導物或原形物更為復雜的衍生物。方法是將作用相同或不同藥效的兩種先導物或藥物經(jīng)共價鍵連接起來，綴合成新的分子。希望其增強或產(chǎn)生新的藥效；或者提高藥物的選擇性；或者降低藥物的毒副反應。

鈣通道拮抗劑尼群地平經(jīng)間隔基丁二醇連接得到BDHP，活性大約為尼群地平的10倍。對乙酰氨基酚的酚羥基用阿司匹林酰化得到消炎鎮(zhèn)痛藥貝諾酯。口服后在體內(nèi)被水解為阿司匹林和對乙酰氨基酚產(chǎn)生治療作用，并能減少阿司匹林對胃腸道的刺激性。阿司匹林對乙酰氨基酚（三）取代基的變換

分子中存在羥基或氨基，可用烴基進行取代。大體積烴基的取代增加分子體積，使某一能和兩種受體相互作用的化合物只和其中一個受體相互作用，提高選擇性。

腎上腺素

α和β受體激動藥

異丙腎上腺素

β受體激動藥異丙腎上腺素的苯環(huán)換成萘環(huán)，側鏈再作適當?shù)男揎棧瑒t為β-受體阻滯劑普萘洛爾。β-受體激動劑β-受體阻滯劑（四）合環(huán)與開環(huán)

由于合環(huán)或開環(huán)，分子的形狀、構象和表面發(fā)生了變化，會影響與受體的結合，也會改變藥效。培氟沙星氧氟沙星培氟沙星環(huán)合，再經(jīng)氧原子替換亞甲基，得到氧氟沙星，后者的抗菌作用比培氟沙星強。合環(huán)-開環(huán)的變換也會引起藥理作用發(fā)生質的變化。

麻黃堿：平喘芬美曲嗪：食欲抑制劑（國家管制藥品）模塊二先導化合物的修飾與中間體的合成

單元一、先導化合物的優(yōu)化與結構修飾

單元一（二）

先導化合物的優(yōu)化與結構修飾

一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)二、已知藥物的結構優(yōu)化

三、先導化合物的結構修飾四、全新藥物設計簡介

第三節(jié)先導化合物的結構修飾

一、生物電子等排原理二、前藥原理三、軟藥原理

三氟丙嗪為氯丙嗪的活性的4倍從-Cl和-CF3中發(fā)現(xiàn)了什么？氯丙嗪三氟丙嗪一、生物電子等排原理

（一）經(jīng)典的電子等排體

電子等排體——指理化性質相似的外層電子數(shù)相等的原子、離子或基團，也稱為經(jīng)典的電子等排體。

經(jīng)典的電子等排體一價電子等排體如-F、-Cl、-Br；-OH、-SH、-NH2；二價電子等排體如-CH2-；-O-；-NH-；-S-三價電子等排體如-CH＝；-N＝四價電子等排體如＝C＝；＝P＝；＝N＝（二）非經(jīng)典的電子等排體

生物電子等排體——凡具有相似的理化性質，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價鍵的基團，也叫做非經(jīng)典的電子等排體。

非經(jīng)典的電子等排體

可相互替代的基團如-H和-F；-CH2-、-O-、-NH-、-S-和-CH＝CH-；-COO-和-OCO-等。環(huán)與非環(huán)結構的相互替代如用吡咯環(huán)代替二乙胺基得到的吡咯卡因，局麻作用跟利多卡因基本相似。利多卡因吡咯卡因（三）生物電子等排原理的應用

生物電子等排原理運用比較成功的例子：局麻藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗代謝藥、抗腫瘤藥、抗精神病藥和抗組胺藥等。

普魯卡因硫卡因

尿嘧啶抗腫瘤藥物:氟尿嘧啶用生物電子等排體替代后，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物。

從西咪替丁到雷尼替丁是在什么部位運用了電子等排原理？咪唑環(huán)呋喃環(huán)西咪替丁雷尼替丁

（一）前藥概念

藥物經(jīng)過化學結構修飾后得到的化合物，在生物體或人體內(nèi)又轉化為原來的藥物而發(fā)揮藥效，稱原來的藥物為原藥，修飾后得到的化合物為前藥。

二、前藥原理百浪多息磺胺（二）制備前藥的方法羧酸類化合物酯、酰胺醇類化合物或酚類化合物酯、醚等胺類化合物酰胺（三）前藥原理在藥物設計上的應用減慢藥物代謝和排泄速率，延長藥物的作用時間。

庚酸成酯氟奮乃靜對藥物結構中的某些基團進行結構修飾，降低副作用。減少副作用氟尿嘧啶卡莫氟在藥物分子中引入一個載體，使藥物能轉運至靶組織部位分解，釋放出母體藥物以達到治療目的。氮芥環(huán)磷酰胺利用羥基?；セ﹣硌诒嗡幬锏目辔犊辔都t霉素結構修飾而成的紅霉素碳酸乙酯、硬脂酸紅霉素對不穩(wěn)定基團進行結構修飾，增加穩(wěn)定性維生素合成品均制成醋酸酯的形式

地塞米松為臨床上常用的激素類藥物，如何運用前藥原理對它進行結構修飾，延長它的作用時間？

案例討論布洛芬

布洛芬的成酯修飾產(chǎn)物布洛芬屬非甾體抗炎藥,口服對胃腸道有刺激性，成酯修飾，能減少什么副作用？

三、軟藥原理

（一）概念軟藥——容易代謝失活的藥物。使藥物在完成治療作用后，按預先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積中毒。

（二）軟藥設計的原理

活性藥物產(chǎn)生藥效后，迅速代謝成無毒的產(chǎn)物，使藥物的活性與毒性得以分開。

為什么說軟藥和前藥在設計的原理上是完全相反的過程？

請思考

硬藥是指不易或不能被機體代謝的藥物以及要經(jīng)過多步氧化或其它反應才能失活的藥物。為什么硬藥的設計不能取得預期的效果？第四節(jié)全新藥物設計簡介

21世紀新藥研究的熱點將集中于先導化合物的發(fā)掘與設計，其中使用計算機輔助設計是先導化合物設計的重要方法之一。

（一）全新藥物設計的概念全新藥物設計——根據(jù)受體靶點的三維空間結構的性質和狀態(tài)，通過計算機的圖示功能和分子力學以及分子動力學計算功能，將能與受體活性結合部位產(chǎn)生最穩(wěn)定相互作用的配體分子或者片斷設計出來的一種方法，也稱作從頭設計。設計的出發(fā)點——受體和配體在三維空間原子或原子團之間相互作用的互補性。（二）全新藥物設計的具體研究方法

受體結合位點分析

分子的生成和優(yōu)化

對設計的分子打分

全新藥物設計實例美國加州大學的研究人員以HIV蛋白酶為靶體進行酶抑制劑的設計研究。先利用HIV蛋白酶的晶體結構數(shù)據(jù)推算出該酶結構的互補結構，再以化合物結構數(shù)據(jù)庫中分子形狀進行對比，疊合，打分。依照它們與蛋白質表面形成氫鍵能力的大小，分子側鏈被酶的底物包容情況以及合成的難易程度等，最后篩選出一個化合物：溴哌醇。小結先導化合物的發(fā)現(xiàn)已知藥物的結構優(yōu)化先導化合物的結構修飾生物電子等排原理前藥原理軟藥原理全新藥物設計

討論思考

先導化合物的來源有哪些途徑？以下為雌二醇的結構，雌二醇是天然存在的雌激素，不能口服，作用時間短，炔雌醇是以雌二醇為先導化合物結構修飾得到的，請運用學過的原理解釋炔雌醇在雌二醇的基礎上所做的結構優(yōu)化。模塊二先導化合物的修飾與中間體的合成

柳樹皮中的秘密學習單元單元一、先導化合物的優(yōu)化與結構修飾

單元二、氯代環(huán)已烷合成工藝技術

單元一（一）

先導化合物的優(yōu)化與結構修飾

一、先導化合物的發(fā)現(xiàn)

二、已知藥物的結構優(yōu)化三、先導化合物的結構修飾四、全新藥物設計簡介

第一節(jié)先導化合物的發(fā)現(xiàn)

先導化合物指一些可以進行結構改造的模型，它本身并不一定具備很強的生理活性，但可以以它為基礎進行結構修飾改造從而獲得預期藥效的藥物。先導化合物發(fā)現(xiàn)的途徑一、天然活性成分發(fā)現(xiàn)（主要）二、藥理模型篩選三、偶然發(fā)現(xiàn)一、天然活性成分發(fā)現(xiàn)

（一）從植物中發(fā)現(xiàn)

(二）從海洋生物中發(fā)現(xiàn)（三）從微生物中發(fā)現(xiàn)（四）從動物中發(fā)現(xiàn)（五）從活性內(nèi)源性物質中發(fā)現(xiàn)

（一）從植物中發(fā)現(xiàn)

最早的藥物化學是從植物中提取有效成分開始的，這些來自于植物的活性成分，在早期可直接作為藥物使用，同時也是良好的先導化合物，可發(fā)展成多種合成和半合成藥物。

可卡因普魯卡因古柯樹喜樹堿（毒性大、水溶性較差）拓樸替康（水溶性較大、毒性較低）喜樹合環(huán)-開環(huán)的變換也會引起藥理作用發(fā)生質的變化。

麻黃堿：平喘芬美曲嗪：食欲抑制劑（國家管制藥品）青蒿素：水溶性小、口服活性低、復發(fā)率高。蒿甲醚、蒿乙醚、雙氫青蒿素、青蒿琥酯：抗瘧活性提高。青蒿(二）從海洋生物中發(fā)現(xiàn)

藻酸（褐藻類多糖）藻酸雙酯鈉（抗腦血栓）

鯊魚的肝臟中

角鯊烯（降低膽固醇等）

多烯康

又名復方二十五碳五烯酸，海魚油膠丸。對降低血清甘油三酯和總膽固醇，升高高密度脂蛋白，抑制血小板聚集和延緩血栓形成有顯著效果。（三）從微生物中發(fā)現(xiàn)

從20世紀40年代發(fā)現(xiàn)青霉素開始，以天然抗生素為先導化合物進行結構改造得到了一系列半合成抗生素。

紅霉素琥乙紅霉素羅紅霉素克拉霉素阿奇霉素1976年日本Endo等首次從桔青霉的霉素代謝中分離得到具有抑制HMG-COA還原酶活性的藥物—美伐他汀，隨后在天然他汀類基礎上半合成了一系列他汀類藥物，成為了常用的新一代降血脂藥物。

（四）從動物中發(fā)現(xiàn)卡托普利（降血壓）巴西洞蛇蛇素（含多肽混合物）

（五）從活性內(nèi)源性物質中發(fā)現(xiàn)

隨著體內(nèi)微量生理活性物質的大量發(fā)現(xiàn)，以內(nèi)源性活性物質為先導化合物尋找新藥成為了當前一新興領域。

天然雌激素類藥物為先導化合物

制備了一些長效、高效可以口服的雌激素衍生物二、藥理模型篩選

藥理模型篩選需要消耗大量的人力、物力，要獲得一個新藥往往要合成上萬個化合物，需要十來年時間，但是這種新藥研究方法仍有一定的意義。在新藥發(fā)現(xiàn)的歷史中，在鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥和抗高血壓的研究中有很多成功的例子。

德國病理學家保羅·艾利希：1908年諾貝爾醫(yī)學獎獲得者，主要從事免疫研究。梅毒螺旋體胂凡納明606

有機砷化合物,已不用于治療梅毒,但仍用于治療非洲錐蟲病和阿米巴痢疾。新胂凡納明914二次大戰(zhàn)期間：尋找抗瘧藥15000個化合物氯喹伯胺喹三、偶然發(fā)現(xiàn)

1928年，英國細菌學家Fleming在研究導致人體發(fā)熱的葡萄球菌時，偶然發(fā)現(xiàn)已接種金黃色葡萄球菌的培養(yǎng)皿被真菌污染，