Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病臨床診療專家共識(shí)（2021版）(中國(guó)Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病多中心治療協(xié)作組

全國(guó)整形外科多中心研究平臺(tái))

Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1），傳統(tǒng)上稱為von

Recklinghausen病，是一種由

NF1基因突變引起的神經(jīng)系統(tǒng)常染色體顯性遺傳疾病。

NF1典型的臨床癥狀包括咖啡牛奶斑（CALMs）、多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤、腋窩或腹股溝雀斑等，其中神經(jīng)纖維瘤是最為常見和具有特征性的癥狀之一。該疾病臨床癥狀差異較大，可造成外形損毀及功能障礙，增加腫瘤惡變風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并帶來(lái)沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。概念與定義1.臨床NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）6個(gè)或以上CALMs：在青春期前直徑>5mm或在青春期后直徑>15mm。（2）2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)pNF。（3）腋窩或腹股溝區(qū)雀斑。（4）OPG。

（5）裂隙燈檢查到2個(gè)或以上Lisch結(jié)節(jié)，或光學(xué)相干層析成像（OCT）/近紅外（NIR）影像檢查到2個(gè)或以上的脈絡(luò)膜異常。（6）特征性骨病變，如蝶骨發(fā)育不良、脛骨前外側(cè)彎曲，或長(zhǎng)骨假關(guān)節(jié)生成。

（7）在正常組織（如白細(xì)胞）中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)達(dá)50%的致病雜合子

NF1變異體。診斷2.基因?qū)W診斷

（1）基因檢測(cè)可在臨床診斷確認(rèn)前（或在第2個(gè)臨床特征出現(xiàn)前）先確認(rèn)疑似診斷。（2）基因檢測(cè)可鑒別NF1與SPRED1基因相關(guān)的Legius綜合征。

（3）基因檢測(cè)可能有助于篩選出非典型特征的兒童患者，如孤立性pNF、OPG、脛骨發(fā)育不良。3.特殊類型的NF1——鑲嵌型NF1

（1）在正常組織如白細(xì)胞中具有等位基因變體分?jǐn)?shù)<50%的致病雜合子NF1變異體，及1個(gè)NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)（父母患病史除外）。診斷

（2）在2個(gè)解剖學(xué)上獨(dú)立的受影響組織中具有相同致病雜合子NF1變異體（非受影響組織中不具有致病NF1變異體）。

（3）邊界清晰和節(jié)段性分布的CALMs或皮膚型神經(jīng)纖維瘤，及符合其他任意1條NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)（父母患病史除外）或患者兒女符合NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（4）只有以下1個(gè)NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)：腋窩或腹股溝區(qū)雀斑、OPG、2個(gè)或以上

Lisch結(jié)節(jié)或脈絡(luò)膜異常、NF1特征性骨病變、2個(gè)或以上任何類型的神經(jīng)纖維瘤或1個(gè)pNF，及患者兒女符合NF1診斷標(biāo)準(zhǔn)。滿足以上任一條特征均可診斷為鑲嵌型NF1。診斷診斷4.基因型-表型相關(guān)性分析1.兒童

對(duì)于NF1兒童患者，成長(zhǎng)的各個(gè)階段都應(yīng)定期接受各類健康檢查及觀察，以評(píng)估疾病對(duì)其健康、個(gè)人成長(zhǎng)以及行為的影響。2.成人NF1成人患者每年的健康篩查建議包括以下項(xiàng)目：

①乳腺癌：從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶攝影檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強(qiáng)掃描；②嗜鉻細(xì)胞瘤：對(duì)無(wú)癥狀患者不推薦進(jìn)行嗜鉻細(xì)胞瘤生化或影像學(xué)篩查，但相關(guān)研究支持NF1患者在手術(shù)、妊娠、臨產(chǎn)和分娩前篩查嗜鉻細(xì)胞瘤，因?yàn)檫@些因素可能誘發(fā)心血管危象；③脊柱側(cè)彎：每年行脊柱檢查，透過(guò)Adam向前彎曲測(cè)試對(duì)背部進(jìn)行臨床評(píng)估。NF1兒童及成人患者健康篩查1.CALMs

應(yīng)向患者解釋CALMs和雀斑均無(wú)潛在惡性，也不會(huì)導(dǎo)致任何功能障礙；對(duì)于引致美容困擾的斑點(diǎn)，患者可選擇皮膚遮瑕相關(guān)技術(shù)及產(chǎn)品；如出現(xiàn)非典型

CALMs，應(yīng)考慮其他病理狀況。2.皮膚型神經(jīng)纖維瘤皮膚型神經(jīng)纖維瘤的治療僅建議用于嚴(yán)重的臨床患者；3.pNF

NF的一線治療以手術(shù)切除為主，建議在病程早期切除腫瘤，以限制其對(duì)患者功能和外形的影響，并降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。NF1的治療原則4.MPNST

對(duì)于MPNST患者，建議采用多學(xué)科治療模式。MPNST的藥物治療包括常用于肉瘤治療的藥物，如阿霉素、曲貝替啶等。5.OPG

系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)OPG（尤其是在出生后18個(gè)月內(nèi)）有利于早期干預(yù)，并且減少并發(fā)癥的發(fā)生；只有少數(shù)有顯著OPG瘤體生長(zhǎng)及進(jìn)展性視力喪失的NF1患者需要接受治療。NF1的治療原則6.骨骼異常（1）長(zhǎng)骨發(fā)育不良患有弓形腿的幼年患者需及時(shí)行影像學(xué)評(píng)估并轉(zhuǎn)診至骨科專家。（2）脊柱側(cè)彎

所有NF1患者均應(yīng)每年行脊柱檢查，透過(guò)Adam向前彎曲測(cè)試對(duì)背部進(jìn)行臨床評(píng)估。如患者有相關(guān)疑慮，可轉(zhuǎn)診至骨科。（3）蝶骨翼發(fā)育不良

蝶骨翼發(fā)育不良患者需接受手術(shù)治療，應(yīng)由對(duì)該復(fù)雜手術(shù)具有一定臨床經(jīng)驗(yàn)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)進(jìn)行手術(shù)。NF1的治療原則7.乳腺癌

NF1患者應(yīng)從30歲開始每年1次乳腺X線鉬靶檢查，并建議在30～50歲期間行乳腺磁共振增強(qiáng)掃描。根據(jù)患者家族病史，判斷是否需要行乳房切除術(shù)。8.嗜鉻細(xì)胞瘤

對(duì)于30歲以上、懷孕或有高血壓相關(guān)頭痛及心悸的高血壓NF1患者，會(huì)診時(shí)應(yīng)

將嗜鉻細(xì)胞瘤納入考慮范圍，并在手術(shù)、妊娠、臨產(chǎn)和分娩前篩查嗜鉻細(xì)胞瘤，以降低誘發(fā)心血管危象風(fēng)險(xiǎn)。9.高血壓和血管病變治療NF1相關(guān)高血壓應(yīng)根據(jù)具體病因量身定制。NF1的治療原則10.胃腸道間質(zhì)瘤（GISTs）

NF1相關(guān)GISTs治療方案主要為完全手術(shù)切除。此外，另一種酪氨酸激酶受體抑制劑舒尼替尼（Sunitinib）對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移也有一定效用。11.神經(jīng)科評(píng)估

最常見的NF1相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥為輕度認(rèn)知障礙。應(yīng)對(duì)NF1兒童患者在生命期行神經(jīng)和心理篩查，以評(píng)估及監(jiān)測(cè)發(fā)育進(jìn)程。12.發(fā)育問(wèn)題

NF1患者常存在發(fā)音困難的問(wèn)題，這些患者需要語(yǔ)言治療以糾正發(fā)音問(wèn)題。此外，

NF1患者的執(zhí)行能力、注意力等經(jīng)常受影響，有需要的患者可考慮轉(zhuǎn)診至心理治

療，以緩解社交焦慮和應(yīng)對(duì)困難。NF1的治療原則1.遺傳模式

NF1是一種兒童期后，呈完全顯性的常染色體顯性遺傳病，無(wú)隔代遺傳或無(wú)癥狀攜帶者。2.家族成員遺傳風(fēng)險(xiǎn)（1）先證者的父母

建議對(duì)于明顯為新發(fā)致病性變異（即父母雙方均未診斷為NF1）致病的先證者父母進(jìn)行評(píng)估，包括病史采集和體格檢查，尤其要注意NF1的皮膚和其他特征。遺傳咨詢（2）先證者的同胞

先證者同胞的患病風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的臨床狀況。繼承NF1致病性變異的同胞會(huì)出現(xiàn)NF1的臨床特征，但患病同胞的病情可能比先證者嚴(yán)重（或較輕）。（3）先證者的后代NF1患者的每個(gè)子代都有50%機(jī)會(huì)遺傳NF1致病性變異，外顯率為100%。（4）其他家庭成員

其他家庭成員的患病風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的狀況，如果先證者父母受到影響，他或她的其他家庭成員患病風(fēng)險(xiǎn)增加。遺傳咨詢3.相關(guān)遺傳問(wèn)題

（1）單個(gè)家族中多個(gè)新發(fā)致病性變異的可能性在同一個(gè)家族中可能發(fā)生了2種或者3種不同的NF1致病變異。

（2）對(duì)具有明顯新發(fā)致病性變異家庭的考慮：如果先證者的父母均未在先證者中發(fā)現(xiàn)致病性變異或該疾病的臨床證據(jù)，則該致病性變異很可能是新發(fā)的。但是也可以考慮非醫(yī)學(xué)解釋，包括替代父親或母親（例如輔助生殖）和未公開的收養(yǎng)。

（3）家庭計(jì)劃：孕前是確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)的最佳時(shí)機(jī)。應(yīng)向受影響或有風(fēng)險(xiǎn)的年輕人提供遺傳咨詢（包括討論子代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生育選擇）。遺傳咨詢4.產(chǎn)前診斷及胚胎植入前遺傳性診斷