前列腺癌輔助內(nèi)分泌治療僅供醫(yī)學(xué)人士參考審批編號(hào)：310.833,022/2015/1/X目錄2/42根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時(shí)機(jī)根治術(shù)后輔助治療的方案目錄3/42根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時(shí)機(jī)根治術(shù)后輔助治療的方案根治性手術(shù)的選擇比例逐漸增加回顧性分析了4897例前列腺癌患者發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)在逐年增加，2007年RP術(shù)比例高達(dá)15.22%4/42Year1995199619971998199920002001200220032004200520062007Percentofpatients0.00%2.00%4.00%6.00%8.00%10.00%12.00%14.00%16.00%18.00%Figure1.PrimarytreatmentofhighriskprostatecancerovertimeProstatectomyRadiationWatchfulWaiting1.Harbin,A,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP11-06)前列腺癌根治術(shù)后部分患者仍然會(huì)生化復(fù)發(fā)大部分接受根治性前列腺切除術(shù)的患者都可獲得治愈。然而，一些患者會(huì)仍然會(huì)出現(xiàn)病理或生化復(fù)發(fā)1根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的定義：國(guó)際上一致認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)是RP后連續(xù)2次PSA≥0.2ng/mL2782例接受根治性前列腺切除術(shù)的局限期前列腺癌患者(cT1-T2)21.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline?)ProstateCancer.Version4.2013.2.AmlingCL,etal.JUrol2000;164(1):101-105.5/42累積進(jìn)展比例%前列腺根治術(shù)后PSA在0.1ng/ml以上的患者

有96.1%最終發(fā)展成生化復(fù)發(fā)回顧性地分析了本研究中心的數(shù)據(jù)庫(kù)，納入在2000年到2010年接受根治術(shù)的前列腺癌患者并且術(shù)后PSA在0.1ng/ml和0.2ng/ml之間。隨訪時(shí)間小于1年或者在PSA>0.2ng/ml之前接受了進(jìn)一步的新輔助或者輔助治療的患者被排除。最終，311位患者被納入分析，并且繼續(xù)評(píng)估他們的PSA水平的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的發(fā)生。根治術(shù)后到PSA水平在0.1和0.2ng/ml之間的中位時(shí)間20.2個(gè)月。隨后，在初次PSA節(jié)點(diǎn)（0.1~0.2ng/ml）之后中位時(shí)間7個(gè)月，在299位(96.1%)患者當(dāng)中發(fā)現(xiàn)PSA上升至0.2ng/ml以上。分別在56.0%和39.6%的患者中發(fā)現(xiàn)PSA上升至0.3ng/ml以上和0.4ng/ml以上在初次PSA節(jié)點(diǎn)（0.1~0.2ng/ml）之后中位時(shí)間為23.2個(gè)月有24例患者(7.7%)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移根治術(shù)后PSA在0.1-0.2ng/ml之間的大部分患者會(huì)隨后進(jìn)展至PSA水平>0.2ng/ml，而且其中相當(dāng)一部分患者在隨訪中發(fā)展為轉(zhuǎn)移。

6/421.Schiffmann,J,etal.JUrol2014;191(Suppl;MP58-06)輔助治療的理論基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療作為根治性放射治療和根治性前列腺切除術(shù)的輔助治療手段，治療的靶點(diǎn)主要是盆腔淋巴結(jié)中未被檢出的癌細(xì)胞，以及原始治療區(qū)域以外的潛在病變前列腺膀胱盆腔淋巴結(jié)內(nèi)分泌治療前列腺腫瘤7/42輔助內(nèi)分泌治療的定義/目的定義：前列腺癌根治性切除術(shù)后或根治性放療后，輔以內(nèi)分泌治療目的：治療切緣殘余病灶治療殘余的陽(yáng)性淋巴結(jié)治療微小轉(zhuǎn)移病灶提高長(zhǎng)期生存率中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.8/42輔助內(nèi)分泌治療的適應(yīng)證根治術(shù)后病理切緣陽(yáng)性術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性(pN+)術(shù)后病理證實(shí)為T3期(pT3)或

T2期但伴高危因素Gleason>7分PSA>20ng/mL局限性前列腺癌伴有Gleason>7分或PSA>20ng/mL，在根治性放療后可進(jìn)行輔助內(nèi)分泌治療局部晚期前列腺癌放療后《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》

2014：P729/42ECOG7887：研究設(shè)計(jì)1999年發(fā)表于NewEnglandMedicalJournal《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志2006年發(fā)表于LancetOncology《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志IF=影響因子，來(lái)源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.MessingEM,etal.NEJM1999;341(24):1781-1788.IF:51.658*IF:25.117*10/42R主要終點(diǎn)：無(wú)進(jìn)展生存51.658根治性前列腺切除術(shù)+淋巴結(jié)清掃

(n=98)術(shù)后12周隨機(jī)入組立即激素治療(n=47)諾雷得3.6mg/dq4w(70%)雙側(cè)睪丸切除術(shù)(30%)觀察直至疾病進(jìn)展(n=51)根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

延長(zhǎng)中位總生存2.6年生存概率(%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112時(shí)間(年)立即激素組觀察組Log-rankP=0.04HR(95%CI)=1.84(1.01-3.35)立即激素組觀察組中位生存期，年13.911.3MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.11/42根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期立即激素組觀察組無(wú)進(jìn)展生存，年13.92.4無(wú)進(jìn)展生存概率(%)時(shí)間(年)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112立即激素組觀察組Log-rankP<0.0001HR(95%CI)=3.42(1.96-5.98)12/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存期無(wú)病生存概率(%)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.100123456789101112時(shí)間(年)立即激素組觀察組Log-rankP=0.0004HR(95%CI)=4.09(1.76-9.49)立即激素組觀察組無(wú)病生存期，年未達(dá)到12.313/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.根治術(shù)后即刻諾雷得?輔助治療

顯著降低5年前列腺癌死亡率14/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.前列腺癌死亡率(%)5年前列腺癌死亡率%+20%P=0.0003ECOG7887：研究結(jié)論中位隨訪11.9年后，前列腺癌根治性切除術(shù)后給予諾雷得為主的輔助治療顯著延長(zhǎng)總生存期(13.9vs.11.3年，P=0.04)更有效預(yù)防前列腺癌相關(guān)死亡(+20%，P=0.0003)顯著延長(zhǎng)無(wú)病生存期(未達(dá)到vs.12.3年，P=0.0004)顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期(13.9vs.2.4年，P<0.0001)15/42MessingEM,etal.LancetOncol2006;7:472-479.EORTC22863：研究設(shè)計(jì)R主要終點(diǎn)：臨床無(wú)進(jìn)展生存期2002年發(fā)表于Lancet《柳葉刀》雜志2010年發(fā)表于LancetOncology《柳葉刀腫瘤學(xué)》雜志IF:39.06*IF:25.117*16/42<80歲前列腺癌T1-2WHO分級(jí)3或T3-4WHO分級(jí)1-3，N0-1M0N=415放療+諾雷得3.6mg/月，治療3年(n=207)單純放療(n=208)IF=影響因子，來(lái)源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)BollaM,etal.Lancet2002;360:103-108.BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.諾雷得?顯著提高10年總生存率達(dá)18.3%020406080100024681012141618時(shí)間(年)OS(%)HR=0.6095%CI=0.45-0.80P=0.0004放療+諾雷得(n=207)：10年OS58.1%單純放療(n=208)：10年OS39.8%17/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.諾雷得?顯著提高10年疾病無(wú)進(jìn)展生存率達(dá)25%放療+諾雷得(n=207)：10年DFS47.7%單純放療(n=208)：10年DFS22.7%020406080100024681012141618時(shí)間(年)臨床無(wú)病生存期(%)HR=0.4295%CI=0.33-0.55P<0.000118/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.諾雷得?顯著降低10年前列腺癌死亡率達(dá)20.1%10年前列腺癌死亡率：諾雷得組10.3%vs.對(duì)照組30.4%HR=0.3895%CI=0.24-0.60P<0.0001時(shí)間(年)前列腺癌死亡率(%)放療+諾雷得(n=207)單純放療(n=208)02040608010002468101214161819/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.EORTC22863：研究結(jié)論外放射治療后即刻諾雷得輔助治療3年相比單純放療顯著提高10年總生存率18.3%10年總生存率：58.1%vs.39.8%，P=0.0004顯著提高10年疾病無(wú)進(jìn)展生存率25%10年無(wú)進(jìn)展生存率：47.7%vs.22.7%，P<0.0001顯著降低10年前列腺癌死亡率20.1%10年前列腺癌死亡率：10.3%vs.30.4%，P<0.000120/42BollaM,etal.LancetOncol2010;11:1066-1073.根治術(shù)后輔助內(nèi)分泌治療高危前列腺癌

沒(méi)有增加非前列腺癌死亡率1247例行根治術(shù)的高危前列腺癌患者，中位年齡65歲，中位術(shù)后隨訪時(shí)間為11.2年；其中419例患者接受輔助內(nèi)分泌治療根據(jù)Charlson合并癥指數(shù)(CCI)將合并癥狀態(tài)分為0,1或>2，同時(shí)也根據(jù)是否合并心血管疾病分層CCI=0CCI=1CCI≥2根治術(shù)后時(shí)間(年)051015020020801000510150200208010005101502002080100P=0.55P=0.63P=0.32非前列腺癌生存率(%)輔助內(nèi)分泌治療無(wú)輔助內(nèi)分泌治療21/42LinderBJ,etal.IntJUrol2013;20:798-805.目錄22/42根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時(shí)機(jī)根治術(shù)后輔助治療的方案RTOG85-31：研究設(shè)計(jì)RPD治療持續(xù)直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展2005年發(fā)表于IntJRadiationOncologyBiolPhys《國(guó)際放射腫瘤生物物理學(xué)雜志》雜志IF:4.524*23/42局部晚期高危前列腺癌(T1-2,N+;T3)KPS評(píng)分>60N=945分層因素Gleason分級(jí)淋巴結(jié)狀態(tài)淋巴結(jié)侵犯前列腺酸性磷酸酶放療+諾雷得3.6mg(n=477)單純放療(n=468)諾雷得3.6mgIF=影響因子，來(lái)源于/sci/，為2012年數(shù)據(jù)PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放療后輔助諾雷得?顯著提高總生存期中位隨訪7.6年，10年總生存率放療+諾雷得組與放療進(jìn)展后諾雷得組分別為49%vs.39%，說(shuō)明諾雷得?輔助放療提高總生存期1007550250036912放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組P=0.002隨機(jī)分組后時(shí)間(年)總生存概率(%)24/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放療后輔助諾雷得?顯著降低前列腺癌相關(guān)死亡率10075502500369放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組P=0.0052隨機(jī)分組后時(shí)間(年)疾病相關(guān)死亡率(%)1210年死亡率16%10年死亡率22%25/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.放療后輔助諾雷得?顯著改善治療結(jié)局放療+諾雷得組放療進(jìn)展后諾雷得組各組間P<0.000110年事件發(fā)生率(%)PSA<1.5ng/mL26/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.Gleason評(píng)分≥7分的患者獲益更顯著5/10年生存率中心Gleason評(píng)分放療+諾雷得放療進(jìn)展后諾雷得P2-6(n=254)80/5787/510.247(n=332)80/5273/420.0268-10(n=276)67/3953/250.004627/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.RTOG85-31：研究結(jié)論對(duì)于局部晚期高危前列腺癌患者，放療后即刻諾雷得輔助治療相比放療進(jìn)展后再使用諾雷得：顯著延長(zhǎng)總生存率(10年總生存率49%vs.39%,P=0.002)顯著降低局部失敗率(38%vs.23%,P<0.0001)顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率(39%vs.24%.P<0.0001)顯著降低疾病特異性死亡率(10年發(fā)生率16%vs.22%,P=0.0052)28/42PilepichMV,etal.IntJRadiationOncologyBiolPhys2005;61(5):1285-1290.目錄29/42根治術(shù)后輔助治療的意義根治術(shù)后輔助治療的時(shí)機(jī)根治術(shù)后輔助治療的方案輔助內(nèi)分泌治療方案30/42中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.2014前列腺癌診斷治療指南推薦去勢(shì)治療：一般應(yīng)該首先考慮藥物去勢(shì)亮丙瑞林、戈舍瑞林(goserelin)和曲普瑞林(triptorelin)等藥物在臨床應(yīng)用已經(jīng)超過(guò)15年，是目前雄激素剝奪治療的主要方法與1個(gè)月的劑型相比3個(gè)月的劑型使用更方便抗雄激素治療適用于治療局部晚期，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前列腺癌，即T3-4NxM0推薦應(yīng)用非類固醇類抗雄激素類藥物，如比卡魯胺150mgqd最大限度雄激素阻斷(MAB)常用的方法為去勢(shì)加抗雄激素藥物?？剐奂に厮幬镏饕欠穷惞檀碱愃幬?，如比卡魯胺31/42中國(guó)前列腺癌診斷治療指南2014.諾雷得?:唯一擁有10年療效和安全性數(shù)據(jù)的

LHRH激動(dòng)劑——多中心隨機(jī)臨床研究研究治療組患者數(shù)和癌癥分期中位隨訪(年)主要發(fā)現(xiàn)輔助根治性前列腺切除術(shù)ECOG7887立即戈舍瑞林(或一些行睪丸切除術(shù))vs.延遲戈舍瑞林98cT1-2