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臨床試驗項目培訓

（第一部分）

---藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）GCP的發(fā)展、概念、原則與組織實施醫(yī)學的進步是以研究為基礎的，這些研究在一定程度上最終有賴于以人作為受試者的試驗。

－－《赫爾辛基宣言》

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-120世紀初葉的醫(yī)學

在美國，藥品在一個個城市的“藥品表演會”上做廣告和銷售；這些藥物來自植物、動物、礦物等天然物質，根據(jù)經(jīng)驗選擇；對安全性或療效沒有控制；上市前不需要驗證；只有少數(shù)幾種藥物在后來被證明有效（如嗎啡、洋地黃和奎寧等）。相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-2食品與藥品管理局(FDA)的誕生1906年，UptonSinclair出版了一本名為“叢林”的書，揭露了芝加哥肉類加工時惡劣的衛(wèi)生環(huán)境；公眾到美國國會群起抗議示威；1906年，通過“完全食品與藥物法”，食品與藥品管理局(FDA)誕生；要求每種藥物的標簽必須準確；未要求檢測安全性。

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-31938年"美國食品、藥物和化妝品法"

1937年，由于使用了一種含有磺胺和乙烯乙二醇的，名為抗鏈球菌奇藥（strepelixir）的藥物，美國有100多人死亡；

國會通過了一項名為“食品、藥物和化妝品法”的法案。這項法律要求，任何藥物在上市前應有安全性的科學證據(jù)。1938年"美國食品、藥物和化妝品法"相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-4第二次世界大戰(zhàn)期間納粹的實驗

數(shù)以千計的猶太人被強迫參加非人道的實驗；在兒童受害者身上進行了實驗性燒傷和實驗性創(chuàng)傷實驗；實施饑餓實驗以觀察饑餓的癥狀。相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-5納粹實驗的特征

實施前未獲得參加者的同意導致了不必要的疼痛、痛苦和死亡對參加者未帶來任何益處缺乏足夠的科學依據(jù)減壓實驗，殺死了一名囚犯

在一名集中營囚犯身上誘導低溫

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-61947年的紐倫堡審判

駭人聽聞的納粹實驗暴露給公眾23名納粹醫(yī)生受到了戰(zhàn)爭罪行的審判一名波蘭證人在法庭展示了氣性壞疽實驗給腿部留下的傷疤納粹醫(yī)生KarlBrandt被判處死刑相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-71948年頒布了紐倫堡法典

目的是為了防止納粹實驗這類暴行的再現(xiàn)；受試者的參加必須出于自愿（知情同意）；實驗的進行必須有強有力的科學依據(jù)；不允許對受試者造成肉體或精神上的損害或傷害（donoharm）；在試驗進行中的任何時間受試者有權退出。相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-8反應停的悲劇

1950～1960年間，在歐洲、加拿大和拉丁美洲的數(shù)千名兒童出生時患先天發(fā)育異常；他們的母親在妊娠時服用了酞胺哌啶酮（反應停）；在300個人中進行了上市前研究，研究者并未發(fā)現(xiàn)毒性作用；消費者對此事件的關注影響到美國國會，在1962年頒布了一項新法律，Kefarver-Harris修正案，對新藥物的批準制訂了更嚴格的安全與療效方面的要求。相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-9反應停的悲劇

反應停（酞胺哌啶酮）在1954年WHO做為催眠藥物注冊由于在妊娠期服用酞胺哌啶酮導致的先天畸形相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-10世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言1964年，芬蘭

最著名的生物醫(yī)學研究的國際管理規(guī)范；規(guī)定了在人體進行研究的基本原則和依據(jù)；

提出了以下概念：研究方案由獨立的倫理委員會批準；研究者應對受試者的醫(yī)療照顧負責；書面知情同意。1975年在東京，1983年在意大利，1989年在香港，1996年在南非，2001年在愛丁堡曾對內容做了多次修訂。相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-11在美國科學研究的不當行為案例Willowbrook州立學校：患有智力發(fā)育遲緩的兒童被接種了肝炎病毒(1957)猶太慢性病醫(yī)院：終末期的患者給予活癌細胞接種(1963)Tuskegee試驗：阿拉巴馬的一組美國黑人患了梅毒后多年未予以治療(1930–1970)相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-121977年，美國FDA頒布了聯(lián)邦管理法典

針對在美國進行的臨床研究的管理法規(guī)提出了"臨床試驗質量管理規(guī)范(GCP)"和"數(shù)據(jù)完整性"的概念 1978年,Belmont報告（美國國家委員會為保護參加生物醫(yī)學和行為學研究的人體實驗對象而制定的道德原則和準則）

1974年，美國國會任命了一個國家委員會，以保護參加臨床研究的受試者審核臨床研究的倫理原則：自主性受益性公正性

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-13WHO生物醫(yī)學研究國際倫理指導原則

日內瓦，1993年 15項指導原則，涉及廣泛，包括:受試者知情同意選擇研究對象資料的保密意外傷害的補償 倫理委員會的工作程序申辦者及所在國的義務來自不同國家的150名代表審核了這份文件（包括衛(wèi)生部長、科學家、醫(yī)生、倫理學家、哲學家、律師等）為發(fā)展中國家如何進行臨床研究提出建議相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-14國際協(xié)調會議(ICH)–1996年

臨床試驗規(guī)范的國際性指導原則為歐盟、日本和美國的臨床研究提供了統(tǒng)一的標準，以促進相互間接受臨床研究的結果其制定考慮到了不同組織和地區(qū)的現(xiàn)行標準，包括歐盟、日本、美國、澳大利亞、北歐國家和世界衛(wèi)生組織(WHO) ICH-GCP涵蓋了以下三個方面的內容:保護受試者試驗的科學性數(shù)據(jù)完整真實性

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-15在人體中使用研究藥物的管理規(guī)定

1906完全食品與藥物法

-FDA

1938美國食品、藥物和化妝品法

1947紐倫堡法典

1962Kefarver-Harris修正案

1964赫爾辛基宣言

1977FDA聯(lián)邦管理法典–GCP

1978Belmont報告

1990ICH和GCP的開創(chuàng)

1993國際生物醫(yī)學研究倫理指導原則

1996國際協(xié)調會議–GCP生效

相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-16國際管理法規(guī)對臨床研究的影響

過去50年中，在倫理上和科學上提高了臨床研究的質量減少了科學研究中的不當行為；統(tǒng)一了相關的法規(guī)，從而促進了臨床研究的全球化進程；促進了許許多多治療人類疾病的新藥的開發(fā)，延長了壽命并提高了生活質量。青霉素AlexanderFleming1941阿司匹林FelixHoffman1900相關國際法規(guī)的發(fā)展歷程-17總結

在1906年以前對藥品沒有相關法規(guī)；納粹所做的實驗警示了科學界需注意不符合倫理道德的研究；紐倫堡法典確立了人體研究需有受試者知情同意的概念； 赫爾辛基宣言提出了研究方案獲得獨立的倫理委員會批準的概念；FDA提出了臨床試驗質量管理規(guī)范的概念；ICH提供了臨床研究中的全球性指導原則。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-11963年衛(wèi)生部、化工部、商業(yè)部《關于藥政管理的若干規(guī)定》是我國最早關于藥品臨床試驗的規(guī)定；1965年衛(wèi)生部、化工部《藥品新產(chǎn)品管理暫行規(guī)定》；1978年國務院《藥政管理條例》；1979年衛(wèi)生部《新藥管理辦法》；1985年《中華人民共和國藥品管理法》；1985年衛(wèi)生部《新藥審批辦法》標志我國的新藥管理進入法制化時期；1988年衛(wèi)生部《關于新藥審批管理若干補充規(guī)定》，同時頒發(fā)了15類藥物的臨床試驗指導原則；1992年衛(wèi)生部《關于藥品審批管理若干問題的通知》。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-21983年、1986年和1990年，衛(wèi)生部先后分三批批準了35個臨床藥理基地，包括114個專業(yè)科室。1998年對原有的臨床藥理基地進行評估后，重新確認和批準了臨床藥理基地（化學藥）83個，包括379個專業(yè)科室；先后批準了中藥藥理基地32個，包括164個專業(yè)科室?？傆?15個臨床藥理基地，543個專業(yè)科室。2004年對藥物臨床試驗機構重新進行資格認定。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-31992年我國派員參加WHO組織GCP定稿會并醞釀起草我國GCP；1993年至今衛(wèi)生部修改并頒布了28類藥物的臨床試驗指導原則；1997年衛(wèi)生部藥政局派員參加ICH大會，并參照ICH-GCP修訂形成我國GCP試行稿；1998年3月衛(wèi)生部《藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）》；1998年8月國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）正式成立；我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-41999年5月SDA《新藥審批辦法》、《新生物制品審批辦法》、《進口藥品管理辦法》、《仿制藥品審批辦法》、《新藥保護和技術轉讓的規(guī)定》；2001年《中華人民共和國藥品管理法》（新）；2003年國家藥品監(jiān)督管理局（SDA）正式更名為國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）。

2003年8月SFDA《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》；2005年2月SFDA《藥品注冊管理辦法》（新）。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-5其他相關法規(guī)《藥品臨床研究的若干規(guī)定》2000《中華人民共和國藥品管理法實施條例》2002《藥品不良反應報告和檢測管理辦法》（局令第7號）2004。

《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》2004《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》（局令第21號）2005《藥物研究監(jiān)督管理辦法（試行）》（征求意見稿）2004《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》（局令第5號）2004《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（局令第16號）20042001年新修訂的《藥品管理法》：藥物臨床試驗必須嚴格按照GCP進行。第三十條藥物的非臨床安全性評價研究機構和臨床試驗機構必須分別執(zhí)行藥物非臨床研究質量管理規(guī)范、藥物臨床試驗質量管理規(guī)范。

所有承擔臨床試驗的研究者及其他有關人員均應全面地掌握GCP所要求的內容并在研究工作中嚴格遵循。我國新藥管理與GCP發(fā)展概況-6GCP的概念GCP的核心概念GCP（GoodClinicalPractice）我國曾譯為《藥品臨床試驗管理規(guī)范》，現(xiàn)行的正式譯法《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》——臨床試驗全過程的標準規(guī)定

。方案設計組織實施監(jiān)查、稽查記錄、分析總結和報告作用保護受試者權益并保障其安全。臨床試驗過程規(guī)范，結果科學可靠

。遵循GCP的重要性GCP確保臨床試驗受試者得到充分的保護；試驗具有良好的科學性、縝密的設計及恰當?shù)姆治?；試驗操作?guī)范且有記錄。違背GCP受試者不能得到保護，且處于危險之中；收集的資料缺乏可信性；藥政管理部門會否決該試驗。中國SDA關于GCP的定義GCP是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結和報告。為保證藥品臨床過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全。WHO關于GCP的定義GCP是臨床試驗全過程的標準規(guī)定，包括方案設計、實施、終止試驗、監(jiān)查、記錄、分析、報告和文件。為保證臨床試驗的科學和倫理性，并保證試驗文件的妥善保存。ICH關于GCP的定義GCP是臨床試驗全過程的科學及倫理的標準規(guī)定、包括方案設計、實施、監(jiān)查、記錄、分析和報告。為保證試驗數(shù)據(jù)和結果可靠、準確、保護受試者的權益及隱私。SDA、WHO及ICHGCP的比較-1適用范圍SDA-中國實施臨床試驗的規(guī)定。WHO-全球藥品臨床試驗通用規(guī)定。ICH-歐共體、日本、美國實施臨床試驗的規(guī)定，以求各國臨床試驗資料共享，用于藥品臨床注冊。SDA、WHO及ICHGCP的比較-2目的SDA-遵循〈中華人民共和國藥品管理法》、參照國際公認原則，指導中國臨床試驗。WHO-是在承認各地區(qū)文化、法律、經(jīng)驗和資源差異的基礎上，力求制定全球可實施的規(guī)定。ICH-用于歐共體、日本、美國注冊的需要。SDA、WHO及ICHGCP的比較-3三個GCP都遵循GCP的基本原則。他們的區(qū)別主要在覆蓋的區(qū)域、詳細的程度及書寫的形式。WHO-GCP描述了注冊法規(guī)部門的責任，而中國SDA和ICH未作規(guī)定。ICH對研究者如何遵循GCP給予了細節(jié)描寫及要求、而SDA和WHO稍簡單。SDA、WHO和ICH的名詞解釋區(qū)別很小，且會隨著新版本而消除。GCP的基本原則GCP的基本原則-1臨床試驗必須過程規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權益并保障其安全，根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》、《中華人民共和國管理法實施條例》，參照國際公認原則，制定本規(guī)范。試驗前，必須周密考慮該試驗治療效果和可能產(chǎn)生的危害，預期的受益應超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗方法必須符合科學和倫理要求。

GCP的基本原則-2受試者的個人權益、安全應得到最大程度的保護，受試者的權益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。進行臨床試驗前，申辦者必須提供試驗藥物的臨床前研究資料，和臨床資料，作為科學依據(jù)。臨床試驗必須具有科學性，試驗方案應具有詳細的規(guī)定和描寫。

GCP的基本原則-3臨床試驗必須遵循方案實施，該試驗方案需經(jīng)倫理委員會批準。受試者應在參加臨床試驗前簽署知情同意書。應給受試者提供醫(yī)療關愛。研究者應具備承擔該項臨床試驗的專業(yè)特長、資格和能力。所有臨床試驗文件應完整記錄、處理及保存。原始資料是不能再生的，沒有記錄就等于沒做！臨床試驗中

研究者的職責研究者的職責-1主要研究者的資格：在醫(yī)療機構中具有相應專業(yè)技術職務任職和行醫(yī)資格；具有試驗方案中所要求的專業(yè)知識和經(jīng)驗；對臨床試驗方法具有豐富經(jīng)驗，或者能得到本單位有經(jīng)驗的研究者在學術上的指導；熟悉申辦者所提供的與臨床試驗有關的資料與文獻；有權支配參與該項試驗的人員和使用該項試驗所需的設備。

研究者的職責-2研究者必須詳細閱讀和了解試驗方案的內容，并嚴格按照方案執(zhí)行。研究者需遵從申辦者同意的方案實施試驗；方案應獲得倫理委員會的批準；研究者及申辦者在方案上簽字；研究者不可隨意違反方案，改變方案必須首先獲得倫理委員會及申辦者同意，除非有影響受試者安全的突發(fā)事件發(fā)生；研究者應記錄和說明任何違背方案的現(xiàn)象。研究者的職責-3有良好的醫(yī)療設備、實驗室設備、人員配備的醫(yī)療機構進行臨床試驗，該機構具有處理緊急情況的一切設施，以確保受試者的安全。實驗室檢查結果應準確可靠。應獲得所在醫(yī)療機構主管單位的同意，保證在規(guī)定時間內完成臨床試驗，確保有足夠數(shù)量并符合方案入選標準的受試者進入臨床試驗。研究者的職責-4應了解并熟悉試驗用藥的性質、作用、療效及安全性。確保試驗協(xié)作者熟知試驗相關信息。主要研究者負責試驗用藥；主要研究者可指派藥師或合適人員具體監(jiān)管試驗用藥；藥品管理員應保留藥品接收、分發(fā)、返回記錄。這些記錄應包括時間、數(shù)量、批號及失效期等；試驗用藥應按藥品儲存條件保存；研究者應確保試驗用藥僅用于試驗人群；應指導受試者用藥。研究者的職責-5研究者應向受試者說明經(jīng)倫理委員會同意的有關試驗的詳細情況，并取得知情同意書。研究者負責作出與臨床試驗相關的醫(yī)療決定，保證受試者在試驗期間出現(xiàn)不良事件時得到適當?shù)闹委?。保障受試者的安全，及時報告嚴重不良事件，并采取適當?shù)闹委煷胧Ｑ芯空叩穆氊?6在試驗文件上簽名，以確保將數(shù)據(jù)真實、準確、完整、及時、合法地記錄在原始病歷和病例報告表中。研究者確保CRF中數(shù)據(jù)準確、完整、易認和及時；CRF的任何信息均有原始資料支持；CRF中的任何改動均應有日期、簽名和解釋；研究者應保存試驗相關文件，并避免損毀；相關文件需保存至臨床試驗終止后5年。到期后未經(jīng)申辦者方書面同意、核準，不得銷毀。

研究者的職責-7研究者應接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質量。研究者應與申辦者商定有關臨床試驗的費用，并在合同中寫明。不得向受試者收取試驗用藥所需的費用；臨床試驗完成后，研究者必須寫出總結報告，簽名并注明日期后送交申辦者。研究者提前中止或暫停一項臨床試驗必須通知受試者、申辦者、倫理委員會和國家藥品監(jiān)督管理部門，并闡明理由。臨床試驗中

申辦者的職責申辦者的職責-1

定義：申辦者發(fā)起一項臨床試驗，并對該試驗的啟動、管理、財務和監(jiān)查負責的公司、機構或組織。

申辦者獲得臨床試驗的申請和批文。選擇臨床試驗的機構和研究者，認可其資格及條件以保證試驗的完成。

申辦者的責任提供研究者手冊。在獲得SFDA臨床試驗批件，并取得倫理委員會批準件后，方可按方案開始臨床試驗。申辦者的職責-2與研究者共同設計臨床試驗方案。簽署雙方同意的試驗方案及合同。向研究者提供試驗用藥。任命合格的監(jiān)查員，并為研究者所接受。建立對臨床試驗的質量控制和質量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質量。與研究者共同迅速研究所發(fā)生的嚴重不良事件，采取必要的措施以保證受試者的安全和權益，并及時向藥品監(jiān)督管理部門報告，同時向涉及同一藥物的臨床試驗的其他研究者通報。申辦者的職責-3申辦者提前終止或暫停一項臨床試驗，必須通知研究者、倫理委員會和SFDA，并說明理由。對于發(fā)生與試驗相關的損害或死亡的受試者承擔治療的費用及相應的經(jīng)濟補償。向研究者提供法律上與經(jīng)濟上的擔保，但由醫(yī)療事故所致者除外。研究者不遵從已批準的方案或有關法規(guī)進行臨床試驗時，申辦者應指出以求糾正，如情況嚴重或堅持不改，則應終止研究者參加臨床試驗并向SFDA報告。臨床試驗中

監(jiān)查員的職責監(jiān)查員的職責-1監(jiān)查的目的：保證臨床試驗中受試者的權益受到保障，試驗記錄與報告的數(shù)據(jù)準確、完整無誤，保證試驗遵循已批準的方案、GCP和有關法規(guī)。監(jiān)查員是申辦者與研究者之間的主要聯(lián)系人。監(jiān)查員的職責