嬰幼兒食物過敏及牛奶蛋白過敏診治陳同辛上海交通大學醫(yī)學院從屬新華醫(yī)院上海市兒科醫(yī)學研究所1-第1頁

過敏流行病學趨勢及嬰兒期常見過敏原過敏發(fā)病機理過敏預(yù)防過敏預(yù)防總體提議

CMPA診斷和治療內(nèi)容

2-第2頁過敏–全球性健康問題

過敏：位于全球疾病第六位，WHO哮喘：3億特應(yīng)性皮炎：～30%（2歲下列小朋友）

美國每年特應(yīng)性皮炎醫(yī)藥費用：3億6千4百萬美元食物過敏發(fā)生率:4-6%小朋友中國和發(fā)達國家同樣也呈迅速上升趨勢3-第3頁30%20%30%10%30%15%Lancet1998;351:12255%兒童哮喘與過敏

-國際流行病學研究4-第4頁小朋友過敏人數(shù)急劇增加-1

近幾十年西方工業(yè)國家小朋友特應(yīng)性皮炎流行情況Elchenfield20235-第5頁上海市0歲~14歲小朋友支氣管哮喘患病率10年內(nèi)上升了153%上海醫(yī)學會兒科呼吸組.上海市0歲～14歲小朋友支氣管哮喘患病情況調(diào)查.臨床兒科雜志,2023,20(3):146-149小朋友過敏人數(shù)急劇增加-26-第6頁過敏性鼻結(jié)膜炎特應(yīng)性疾病自然歷程（根據(jù)Grab和Wahn1991年研究成果）早期阻斷過敏歷程非常主要！過敏歷程食物過敏胃腸道癥狀特應(yīng)性皮炎支氣管哮喘食物過敏胃腸道癥狀和特應(yīng)性皮炎是過敏歷程早期癥狀7-第7頁易造成過敏過敏原5種最常見過敏原(90%)其他

牛奶大豆小麥花生/堅果雞蛋

牛乳是嬰兒最常接觸和致敏抗原大多數(shù)一般配方由牛乳改善而來8-第8頁食物過敏交叉反應(yīng)

同類食物交叉反應(yīng)

對牛奶過敏,對羊奶、馬奶也也許過敏對雞蛋過敏，對鴨蛋、鵝蛋也也許過敏

不一樣類食物交叉過敏對牛奶過敏，40%會對豆蛋白過敏（歐洲）因此，當嬰兒發(fā)生食物過敏時，食物替代是不安全9-第9頁IgE誘導過敏簡化機理，致敏階段與發(fā)敏階段（APC=抗原提呈細胞，Th2=T輔助細胞-2淋巴B=B淋巴細胞；TCR=T細胞抗原受體；IL-4=白細胞介素-4；IgE=免疫球蛋白E）過敏機制:致敏階段和發(fā)敏階段無臨床癥狀10-第10頁過敏發(fā)生進展出生時遺傳原因環(huán)境原因家族性遺傳+衛(wèi)生條件+++抗生素使用++免疫接種抽煙,污染無家族性遺傳-衛(wèi)生條件-傳染性疾病生活在農(nóng)村雙歧桿菌Th2過敏Th1耐受Th調(diào)整11-第11頁成熟腸道屏障不成熟腸道屏障大分子抗原腸道屏障功能不成熟12-第12頁嬰兒免疫應(yīng)答不平衡出生后增強Th1優(yōu)勢和/或削弱Th2優(yōu)勢，有助于減低過敏發(fā)生Allergy過敏Th1Th2免疫系統(tǒng)早期訓練益生菌合適百分比DHA/ARA異體食物蛋白Protection保護13-第13頁過敏風險與遺傳原因嬰兒發(fā)生過敏性疾病風險與遺傳史關(guān)系（Croner1992）14-第14頁

母乳飼養(yǎng)低敏嬰兒配方奶粉母親(及嬰兒)營養(yǎng)補充劑推遲嬰兒引入固體食物時間：六個月后添

加輔食一級預(yù)防營養(yǎng)措施15-第15頁母乳飼養(yǎng)—最佳過敏預(yù)防措施

具有分泌型IgA

與食物抗原結(jié)合，附著在腸粘膜表面，制止大分子抗原透過腸粘膜

母乳是低敏

同種蛋白質(zhì)，不被嬰兒免疫系統(tǒng)視為異種蛋白質(zhì)

母乳能幫助誘導口服免疫耐受

母親飲食中外來物質(zhì)保存適度免疫原性，給嬰兒免疫系統(tǒng)溫和刺激雙歧桿菌為主腸道菌群亦有助于口服免疫耐受建立16-第16頁母乳飼養(yǎng)能夠預(yù)防過敏SaarinenU,Breastfeedingasprophylaxisafgainstatopicdisease:prospectivefollowupstudyutile17yearsold.Lacet.1995;346;1065-69母乳飼養(yǎng)顯著減少特應(yīng)性皮炎和呼吸道過敏發(fā)病率母乳飼養(yǎng)>6個月配方奶粉飼養(yǎng)年17-第17頁母乳與過敏預(yù)防母乳飼養(yǎng)需至少4個月以上才會對預(yù)防過敏產(chǎn)生作用18-第18頁“不能純母乳飼養(yǎng)，怎么辦？”

1749嬰兒/母乳210完全母乳飼養(yǎng)1539母乳飼養(yǎng)+奶瓶O39

(2,5%)22轉(zhuǎn)奶期發(fā)生過敏17母乳飼養(yǎng)期間即發(fā)生過敏9

完全母乳飼養(yǎng)8

母乳飼養(yǎng)+奶瓶產(chǎn)房過

敏Host,1988應(yīng)選擇低敏水解配方，越早越好！19-第19頁母乳飼養(yǎng)低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)營養(yǎng)補充劑推遲嬰兒引入固體食物時間：六個月后添

加輔食一級預(yù)防營養(yǎng)措施20-第20頁分子量大HighMolecularWeight致敏潛力PotentialforHypersensitivity分子量小LowMolecularWeight蛋白質(zhì)分子大小和致敏性免疫系統(tǒng)ImmuneSystem21-第21頁如何減少蛋白質(zhì)致敏性?加熱處理---打斷構(gòu)象性抗原決定基

Heattreatment酶解處理---打斷次序性抗原決定基

Enzymatichydrolysis22-第22頁根據(jù)酶水解、超高溫、超濾程度，可分為：

適度水解配方(pHF)：保存部分抗原性（致敏性）完全水解配方(eHF)：幾乎沒有抗原性（致敏性）根據(jù)蛋白質(zhì)起源，可分為：

乳清蛋白或酪蛋白水解產(chǎn)物低敏蛋白水解產(chǎn)物23-第23頁適度水解/完全水解不一樣作用完全水解eHF適度水解pHF抗原減少誘導口服免疫耐受性預(yù)防致敏幾乎無抗原無積極免疫反應(yīng)治療過敏24-第24頁各試驗組1周歲時致敏反應(yīng)發(fā)生率(n=904)百分比Acceptedforpublication,JACI適度水解乳清蛋白配方可誘導口服免疫耐受25-第25頁p=0.048p=0.004p<0.05p<0.02p=NSp<0.05p>0.05p>0.05適度水解乳清蛋白配方vs牛奶配方預(yù)防過敏研究特應(yīng)性皮炎累積發(fā)病率26-第26頁

母乳飼養(yǎng)低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)營養(yǎng)補充劑推遲嬰兒引入固體食物時間：六個月后添

加輔食一級預(yù)防營養(yǎng)措施27-第27頁益生菌特點非致病性不會被機械消化過程所破壞不會被胃酸和膽汁消化能夠粘附于腸道上皮或在腸道內(nèi)形成細菌集落對宿主有一定益處TeitelbaumJEandWalkerWA.AnnRevNutr2023;22:107-138.28-第28頁厭氧菌，無活力，革蘭氏陽性彎曲桿菌產(chǎn)酸：醋酸和乳酸pH=5.5時生長受抑不被腸道消化，在糞便中存在母乳飼養(yǎng)嬰兒微生物群中大部分是雙歧桿菌雙歧桿菌雙歧桿菌Nomenclature-B.lactisalso:B.animalissub-specieslactis,B.bifidum,strainBb1229-第29頁益生菌預(yù)防特應(yīng)性皮炎Kalliom?kiM.,etal.Lancet2023;357:1076-1079.Kalliom?kiM.,etal.

Lancet2023;361:1869-1871.RR=0.51CI(0.32-0.84)RR=0.57CI(0.33-0.97)*P<0.05**30-第30頁益生菌治療特應(yīng)性皮炎*P=0.01comparedtoEHF;SCORADrangeinparenthesisIsolauriE.,etal.ClinExpAllergy2023;30:1604-1610.*(4.5-18.2)(0.1-8.7)(0.0-3.8)*31-第31頁雙歧桿菌安全性含雙歧桿菌B.lactis

嬰兒配方:

23年，30個國家15項臨床試驗，研究對象1800多名嬰兒，半數(shù)接收了雙歧桿菌B.lactis從出生開始給嬰兒飼養(yǎng)含雙歧桿菌B.lactis配方奶被以為是安全(GenerallyRegardedasSafe，GRAS)美國FDA，歐洲EFSSA，法國AFSSA已經(jīng)同意其使用于初生嬰兒配方其用量和質(zhì)量控制不一樣于其他添加物32-第32頁

母乳飼養(yǎng)低敏嬰兒配方奶粉母體(及嬰兒)營養(yǎng)補充劑

推遲嬰兒引入固體食物時間：六個月后添

加輔食一級預(yù)防營養(yǎng)措施33-第33頁

4個月前不添加固體食物4-6個月無研究6個月后存在爭議APP提議（過敏高風險嬰兒）延遲添加固體食物至6個月后

延遲高致敏食物引入至一歲后來固體食物引入與過敏預(yù)防有證據(jù)證明早期引入固體食物也許增加濕疹風險34-第34頁

純母乳飼養(yǎng)最少6個月

如不能母乳飼養(yǎng)或母乳不足，提議最少從出生至6個月使用適度水解配方6個月后引入固體食物

過敏預(yù)防總體提議35-第35頁牛奶蛋白過敏（CMPA）

診斷與治療陳同辛上海交通大學醫(yī)學院從屬新華醫(yī)院上海市兒科醫(yī)學研究所36-第36頁在嬰兒和低齡小朋友CMPA/I是最常見食物不良反應(yīng)5%-15%小朋友存在著疑似CMPA/I癥狀發(fā)病率實際為2%-3%（激發(fā)試驗成果）牛奶蛋白過敏或不耐受（CMPA/I）發(fā)生率37-第37頁小朋友牛奶蛋白過敏和不耐受（CMPA/I）與特應(yīng)性疾病臨床過程1749嬰兒（1年中出生）117（6.7%）CMPA/I疑似癥狀39（2.2%）（1.5-2.9%）確診CMPA/I78未確診CMPA/I9（0.5%）（0.2-0.9%）CMPA/I母乳可抗CMPFig.1.Prospectivestudyof1-yearbirthcohortfrom1985inOdense,Denmark.CMP,cow’smilkprotein;CMPA/I,cow’smilkproteinallergy/intolerance.Some117/1749(6.7%)hadsymptomssuggestiveofcow’smilkproteinallergy/intolerance(CMPA/I)duringthefirstyearoflife.BasedoncontrolledmilkeliminationsandchallengeprocedurethediagnosisofCMPA/Iwasconfirmedin39/117,resultingina1-yearincidenceofCMPA/Iof2.2%with95%confidenceintervalof1.5–2.9%.Nineof39infantswithCMPA/Iwereconfirmedtoreactagainstcow’smilkproteininhumanmilk,correspondingto0.5%ofthebirthcohort(95%confidenceintervalof0.2–0.9%)HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2838-第38頁CMPA/I預(yù)后（1）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2839-第39頁CMPA/I預(yù)后（2）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2840-第40頁CMPA/I預(yù)后（3）HostA,etal.Clinicalcourseofcow’smilkproteinallergy/intoleranceandatopicdiseasesinchildhood.PediatrAllergyImmunol,2023,13(Suppl.15):23–2841-第41頁Fig1疑似食物過敏患兒臨床評定病史發(fā)病年紀、臨床體現(xiàn)、飼養(yǎng)史、輔食添加時間、食物或其他原因所致有關(guān)癥狀、家族或個體特應(yīng)性疾病史體格檢查檢查食物過敏體征、與有關(guān)疾病鑒別篩查試驗血清總IgE、嗜酸細胞、血清特異性IgE、SPT、斑貼試驗、膳食回避試驗診斷確定對照口服激發(fā)試驗*必要行胃腸病學試驗（內(nèi)窺鏡、組織學、炎性標識、胃腸動力）CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-58942-第42頁牛乳蛋白過敏體現(xiàn)(CMPA)大多數(shù)牛乳蛋白過敏嬰兒在1月齡之內(nèi)出現(xiàn)癥狀大多數(shù)嬰兒有二種或更多癥狀癥狀:嘔吐,胃腸道癥狀:食用后最快1-2小時腹瀉:食用后2-6小時Hostetal.,Allergy199043-第43頁食物過敏:癥狀急性過敏綜合征

!喘息哮喘咳嗽鼻炎濕疹搔癢皮疹蕁麻疹水腫干燥腹瀉直腸出血嘔吐拒食生長發(fā)育遲緩反流便秘腹痛口腔過敏綜合征咽/唇

/舌水腫/搔癢44-第44頁特應(yīng)性皮炎（AD）與CMPA/I單純AD（平均年紀17.6m）:CMPA/I發(fā)生率37%（20/54例）1歲內(nèi)CMPA/I小朋友:AD發(fā)生率40%-50%NovembreE.Allergy2023;56(Suppl67):105-845-第45頁吞咽困難，嘔血，黑便反芻，惡心/噯氣弓腰，心動過緩呃逆，SANDIFER’S綜合征

吸入，喉炎/喘鳴感染，聲嘶腹瀉，血便，鼻炎鼻粘膜充血，過敏癥便秘，濕疹/皮炎血管性水腫，嘴唇水腫蕁麻疹/搔癢易激惹腸絞痛拒食生長發(fā)育障礙嘔吐反流缺鐵性貧血呼吸暫停/嬰兒猝死綜合征喘息睡眠障礙胃食管返流牛奶蛋白過敏胃食管返流和牛奶蛋白過敏SalvatoreS,VandenplasY.Pediatrics2023;110:972-8446-第46頁16%-42%胃食管返流性疾病患兒會出現(xiàn)牛奶蛋白過敏癥狀食物蛋白不耐受對反流性食管炎嬰兒影響19例CMPA/I嬰兒（平均年紀5月）：9例食管炎、9例胃/十二指腸炎性AAF治療3個月，2周內(nèi)癥狀緩和激發(fā)試驗：12/19不耐受一般嬰兒奶粉47-第47頁牛奶蛋白過敏嬰兒腸痙攣胃食管返流癥食物過敏嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘CMPA/I或食物過敏也許造成嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘這些疾病嬰兒經(jīng)常對低敏奶粉或母親飲食回避有反應(yīng)需要深入明確嬰兒腸道食物過敏機制和臨床指標48-第48頁最常為IgE識別:酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潛在過敏原75%牛乳蛋白過敏患者對幾個蛋白都致敏lactoferrinimmunoglobulinsserumalbumin?-lactoglobulin

-lactalbumin

-casein

-casein?-casein

-casein乳清蛋白酪蛋白牛乳乳清蛋白20%酪蛋白80%Wal,Ann.AllergyAsthmaImmunol.,2023牛乳蛋白過敏原49-第49頁體內(nèi)、外過敏原檢測皮膚點刺試驗（SPT）：新鮮或完整CMP提取液血清特異性IgE水平檢測：RAST斑貼試驗（APT）：非IgE介導過敏反應(yīng)食物激發(fā)試驗：金標準50-第50頁皮膚點刺試驗（SPT）風團≥3mm，伴有皮膚潮紅風團＞陰性對照風團3mm，且＞陽性對照風團50%風團≥8mm（牛奶蛋白過敏100%特異性）KarilaC.ArchPediatr2023;9(Suppl3):338–343；SporikR.ClinExpAllergy2023;30:1540-6；SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24.對IgE介導過敏反應(yīng)檢測何為陽性

?*SPT陽性代表機體已被致敏，臨床尚并不一定過敏*敏感性高：＜3mm，95%可除外IgE介導過敏*特異性低：陽性反應(yīng)對于激發(fā)試驗預(yù)期不確定51-第51頁RAST特異性IgE檢測特異性強，敏感性差高陰性預(yù)測值低陽性預(yù)測值，一般不如皮膚試驗敏感長處：SichererSH.AmFamPhysician1999;59:415-24不受藥品和過敏癥狀影響可排除皮膚假陽性成果用于嚴重皮炎不能做皮試者52-第52頁CananiRB,etal.Thediagnosisoffoodallergyinchildren.CurrOpinPediatr,20:584-589特異性IgE水平與激發(fā)試驗存在有關(guān)性，可預(yù)測激發(fā)試驗成果（95%）53-第53頁診斷性食物激發(fā)試驗（膳食回避和激發(fā)試驗是診斷食物過敏金標準）激發(fā)之前首先應(yīng)回避也許引發(fā)過敏食物或根據(jù)特異性IgE預(yù)期值確定是否性激發(fā)試驗辦法（CPMA）：先滴1滴在口唇（15min）然后改為口服，并逐漸增加劑量：0.5→1.0→3.0→10→30→50→100ml/30min結(jié)束后觀測2hr無反應(yīng)后250ml/d，連續(xù)1w以疑似癥狀是否再現(xiàn)為陽性54-第54頁55-第55頁對于牛奶過敏嬰兒和小朋友必需有一種替代配方56-第56頁預(yù)防牛乳過敏最新方案科學與消費者益處益處一級預(yù)防:“高風險嬰兒”(長期預(yù)防)二級預(yù)防/治療科學理論適度水解蛋白配方誘導免疫口服耐受完全水解蛋白配方避免激活肥大細胞應(yīng)用適度水解蛋白配方(pHF)完全水解蛋白配方(eHF)57-第57頁蛋白質(zhì)水解片段完整牛奶蛋白pHFeHF氨基酸致敏性58-第58頁作為嬰兒唯一食物起源不能提供足夠營養(yǎng)

(Vandenplasetal.,ArchDisChild,2023)另外,由于存在交叉過敏危險->不提議用于已被證明或懷疑為牛奶過敏嬰兒食物過敏治療大豆蛋白配方:沒被改良哺乳動物和豆與米類奶制品也許致敏原牛奶過敏嬰兒對大豆蛋白有過敏反應(yīng)(Klemolaetal,JPediatr,2023)一般不提議使用于嬰兒和小朋友59-第59頁單純母乳飼養(yǎng)嬰幼兒牛奶蛋白過敏（CMPA）診斷和治療方案適用于兒科全科醫(yī)師和初級保健機構(gòu)醫(yī)師VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guidelinesforthediagnosisandmanagementofcow'smilkproteinallergyininfants.ArchDisChild,2023,92(10):902-90860-第60頁疑似CMPA臨床評定：

臨床體現(xiàn)、

家族史（危險原因）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA體現(xiàn)為下述一種或多種癥狀：胃腸道：頻繁反流、嘔吐、腹瀉、便秘(伴有或不伴有肛周皮疹)、血便、缺鐵性貧血皮膚：特應(yīng)性皮炎全身：連續(xù)性不適或腹痛（哭泣或易激惹≧3h/d）最少連續(xù)3d/w，連續(xù)連續(xù)＞3w其他：少見61-第61頁疑似CMPA臨床評定：

臨床體現(xiàn)、

家族史（危險原因）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA繼續(xù)母乳飼養(yǎng)：但母親膳食回避：不攝入CMP2w（伴有特應(yīng)性皮炎或過敏性結(jié)腸炎者應(yīng)達4w），同步補充鈣劑，不食用雞蛋癥狀有改善癥狀無改善母親恢復(fù)正常膳食（可繼續(xù)母乳飼養(yǎng)）和（或）考慮其他（過敏）診斷62-第62頁疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA繼續(xù)母乳飼養(yǎng)，但母親膳食回避癥狀有改善癥狀無改善重新攝入CMP癥狀再現(xiàn)：母親繼續(xù)膳食回避補充鈣劑癥狀未再現(xiàn)：重新攝入雞蛋并隨訪觀測轉(zhuǎn)奶后應(yīng)食用eHF，并且固體食物中不含CMP，連續(xù)年紀到9~12m大小，但連續(xù)時間最少需＞6m63-第63頁疑似CMPA臨床評定：

臨床體現(xiàn)、

家族史（危險原因）疑似輕、中度CMPA

疑似重度CMPA體現(xiàn)為下述一種或多種癥狀：胃腸道：由于腹瀉或反流、嘔吐所致發(fā)育不良，拒奶、中到大量便血所致血紅蛋白減少，蛋白丟失性腸病皮膚：重度特應(yīng)性皮炎伴發(fā)育不良由兒科專科醫(yī)師進行診治，同步母親應(yīng)膳食回避（無CMP）并補充鈣劑64-第64頁牛奶配方奶粉飼養(yǎng)嬰幼兒牛奶蛋白過敏（CMPA）診斷和治療方案適用于兒科全科醫(yī)師和初級保健機構(gòu)醫(yī)師VandenplasY,KoletzkoS,IsolauriE,edal.Guide