感冒靈顆粒中中藥成分對化藥藥動學(xué)的影響

感冒靈樞是20世紀70年代末銷售的中西藥復(fù)方制劑。作為一種ot藥物，它被廣泛用于感冒引起的頭痛、發(fā)熱、鼻塞、分泌物和咽喉疼痛。治療效果正確，副作用少。其處方有3種化學(xué)藥和4味中藥,分別是對乙酰氨基酚(paracetamol,APAP)、咖啡因(caffeine,CAF)、馬來酸氯苯那敏(chlorphenaminemaleate,CPM)、三叉苦、金盞銀盤、野菊花、崗梅APAP具解熱鎮(zhèn)痛作用,CAF可增強APAP的鎮(zhèn)痛作用本文以自身對照、交叉設(shè)計的方式,分別單次及多次給予健康志愿者感冒靈顆?；蛳鄳?yīng)的化藥組合,研究給藥后APAP、CAF和CPM的藥動學(xué)參數(shù)變化,評價中藥成分對化藥體內(nèi)過程的影響,為感冒靈顆粒組方合理性評價提供藥動學(xué)依據(jù)。1實驗儀器和藥物L(fēng)C-20A高效液相色譜儀(日本島津公司),API3000三重四級桿串聯(lián)質(zhì)譜儀(美國AppliedBiosystems),HSC-24氮吹儀(長沙泰英儀器公司),TDD5M多管低速離心機(長沙平凡儀表有限公司),TGL16M高速離心機(長沙泰英儀器公司),KL-up-II-10型超純水機(南京科捷分析儀器有限公司),XW-80A微型渦旋混合儀(上海滬西分析儀器廠),BP211D十萬分之一天平(德國Sartorius公司)。感冒靈顆粒(試驗制劑,GML-01,每袋10g含APAP200mg、CAF4mg、CPM4mg和4味中藥,批號:1208001),感冒靈顆粒的相應(yīng)化藥組合(參比制劑,GML-02,每袋10g含APAP200mg、CAF4mg、CPM4mg,批號:1208002)[深圳華潤三九醫(yī)藥股份有限公司]。APAP、CAF和CPM(純度分別為99.2%,99.5%,99.7%;批號分別為1040867、1105131、1010852,廣東省康怡有限公司),茶堿和鹽酸苯海拉明對照品(純度均為99.5%,批號分別為100121-201104、100159-201108,中國食品藥品檢定研究院),甲醇、乙腈(色譜純,美國Tedia公司),乙酸乙酯(分析純,國藥集團化學(xué)試劑有限公司),乙酸(分析純,國藥集團化學(xué)試劑有限公司),空白人血漿由健康受試者捐獻,純水為實驗室自制去離子水。2實驗設(shè)計及分組本試驗嚴格遵守《赫爾辛基宣言》有關(guān)倫理準則,試驗方案經(jīng)中南大學(xué)藥學(xué)院倫理委員會批準,試驗前所有志愿者均簽署了知情同意書。篩選12名中國健康男性受試者,年齡20~29歲,身高160~177cm,體重52.0~73.3kg。采用2×2交叉試驗設(shè)計,將受試者隨機分為2組,分別于每周期第1日晨8:00和第2至5日的8:00、16:00、24:00及第6日晨8:00口服GML-01或GML-02,1次1袋。洗脫期為12d。每周期第1、6日給藥前(0h)和給藥后0.08、0.16、0.25、0.33、0.67、1、2、4、6、8、10、12和24h靜脈取血8mL,并于第4、5日早晨給藥前采血8mL,離心分離血漿,樣品于-80℃保存待測。2.2單、多次給藥apap的平均血藥濃度-時間關(guān)系2.2.1溶液的配制及血漿樣品的處理精密稱取APAP對照品10mg,于10mL棕色量瓶中,加甲醇使溶解,并定容得濃度為1mg·mL取血漿樣品200μL于10mL離心試管中,加入內(nèi)標溶液50μL,渦旋30s,加乙酸乙酯4mL,渦旋2min,離心(3500r·min2.2.2血漿中APAP測定方法的建立配制濃度分別為10、5、1、0.5、0.2、0.1、0.05μg·mL2.2.3APAP的藥時曲線與藥動學(xué)參數(shù)對試驗采集的血樣進行測定,各受試者單、多次給予GML-01和GML-02后APAP的平均血藥濃度-時間曲線見圖1~2。2.3caf的藥動學(xué)特性2.3.1溶液的配制及血漿樣品的處理精密稱取CAF和CPM對照品各10mg,分別于10mL棕色量瓶中,用流動相稀釋到濃度為10μg·mL質(zhì)譜條件:離子源為ESI;離子噴射電壓5.0kV;溫度500℃;正離子方式檢測,掃描方式為多重反應(yīng)監(jiān)測(MRM)。用于定量分析的離子反應(yīng)分別為m/z195.4→138.1(咖啡因)、m/z275.2→230.2(氯苯那敏)、m/z256.1→167.1(內(nèi)標:苯海拉明),解簇電壓(DP)分別為35、20、29V;碰撞能量(CE)分別為30、22、21eV;碰撞氣(CAD、N精密量取不同體積的CAF和CPM對照品儲備液,加流動相稀釋成一系列濃度的溶液,取空白血漿250μL于10mL離心試管中,加入上述溶液50μL渦旋30s,即得分別含CAF濃度為2、10、20、40、160、320、400ng·mL2.3.3CAF的藥時曲線與藥動學(xué)參數(shù)各受試者單、多次給予GML-01和GML-02后CAF的平均血藥濃度時間曲線見圖1~2。采用DASVer3.0計算CAF的藥動學(xué)參數(shù),采用非房室模型擬合法計算各受試者血漿中APAP的藥動學(xué)參數(shù),結(jié)果見表2。2.3.4CPM的藥時曲線與藥動學(xué)參數(shù)各受試者單、多次給予GML-01和GML-02后CPM的平均血藥濃度時間曲線見圖1~2。采用DASVer3.0計算CPM的藥動學(xué)參數(shù),采用非房室模型擬合法計算各受試者血漿中CPM的藥動學(xué)參數(shù),結(jié)果見表3。2.4統(tǒng)計分析的結(jié)果利用SPSS進行統(tǒng)計分析。經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后的AUC和C3討論和結(jié)論3.1多次給藥設(shè)計本研究按2×2交叉試驗設(shè)計,以自身對照方式進行。為充分顯示中藥成分可能對化藥藥動學(xué)的影響,試驗在單次給藥的基礎(chǔ)上,進行了多次給藥設(shè)計。研究顯示,APAP口服后男性清除速率與葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性顯著高于女性3.2caf和cmp的個體差異試驗中發(fā)現(xiàn)CAF與CMP的藥動學(xué)參數(shù)個體差異較大。CAF在人體的代謝主要由CYP1A2酶參與3.3感冒靈顆粒中藥成分對化藥成分的藥動學(xué)影響本試驗發(fā)現(xiàn),APAP、CAF和CPM藥動學(xué)參數(shù)(AUC、C排除中藥對APAP、CAF、CPM的藥動學(xué)影響,感冒靈顆粒增效作用的原因,可能與4味中藥自身的清熱解毒活性有關(guān),有關(guān)研究尚需進一步開展。2.1藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果采用DASVer3.0計算APAP的