兒童難治性哮喘診治進(jìn)展Difficult-to-treatAsthma兒童難治性哮喘診治進(jìn)展我國(guó)哮喘治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)統(tǒng)計(jì)資料顯示，雖然我國(guó)的哮喘發(fā)病率相對(duì)較底，但其死亡率卻位居全球前列GINA2005我國(guó)哮喘治療面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)統(tǒng)計(jì)資料顯示，雖然我國(guó)的哮喘發(fā)病22006GINA關(guān)鍵詞—哮喘控制

AssessingAsthmaControl

評(píng)估哮喘的控制

TreatingtoAchieveControl

治療直至達(dá)到控制

MonitoringtomaintainControl

監(jiān)測(cè)以維持控制2006GINA關(guān)鍵詞—哮喘控制AssessingA3評(píng)估哮喘的控制水平臨床特征控制部分控制（任何1周出現(xiàn)以下任何一項(xiàng)表現(xiàn)）未控制白天癥狀無(wú)（或最少）每周≥2次任何1周出現(xiàn)≥3次活動(dòng)受限無(wú)任何1次夜間癥狀/憋醒無(wú)任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無(wú)（或最少）每周≥2次肺功能（PEF或FEV1）正?；蚪咏?lt;80%預(yù)計(jì)值或個(gè)人最佳值（若已知）急性加重?zé)o每年≥1次任何1周有1次以控制哮喘臨床特征、肺功能為目標(biāo)的治療評(píng)估哮喘的控制水平臨床特征控制部分控制未控制白天癥狀無(wú)（或最4階梯治療方案按需使用速效2-激動(dòng)劑按需使用速效2-激動(dòng)劑可選擇控制藥物選擇一種選擇一種加用一種或多種加用一種或多種低劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)低劑量ICS加長(zhǎng)效2-激動(dòng)劑中/高劑量ICS加長(zhǎng)效2-激動(dòng)劑口服糖皮質(zhì)激素(最小劑量)白三烯調(diào)節(jié)劑（受體拮抗劑或合成抑制劑）中/高劑量ICS白三烯調(diào)節(jié)劑抗IgE治療低劑量ICS加白三烯調(diào)節(jié)劑緩釋茶堿低劑量ICS加緩釋茶堿第一步哮喘教育

環(huán)境控制第二步第三步第四步第五步增加降低難治性哮喘：(Difficult-to-TreatAsthma)經(jīng)4級(jí)治療(緩解藥加2種以上控制藥)哮喘仍未得到適當(dāng)控制階梯治療方案按需使用速效按需使用速效2-激動(dòng)劑選擇一種選擇5難治性哮喘

以激素治療反應(yīng)作為主要指標(biāo)

用常規(guī)治療所推薦的吸入大劑量的糖皮質(zhì)激素和短效β2受體激動(dòng)劑治療后，癥狀仍難以控制的哮喘，即稱(chēng)為DTA難治性哮喘以激素治療反應(yīng)作為主要指標(biāo)6重癥哮喘不能控制的界定

符合以下4種情況中的一種，即可確診：癥狀很難被控制：ACQ（哮喘控制問(wèn)卷）評(píng)分持續(xù)高于1.5分；ACT

（哮喘控制測(cè)試）少于20；頻繁發(fā)作：在前1年中2次或者更多次因嚴(yán)重發(fā)作全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療（每次大于3天）。嚴(yán)重發(fā)作：在前1年中至少有1次住院、入住ICU和使用機(jī)械通氣。氣道受限：在停用支氣管擴(kuò)張劑之后，第一秒用力呼氣量（FEV1）＜80%的預(yù)計(jì)值。EurRespirJ2014;43:343–373重癥哮喘不能控制的界定符合以下4種情況中的一種，即可診斷錯(cuò)誤共患病藥物依從性、吸入技術(shù)環(huán)境暴露：吸煙、持續(xù)過(guò)敏原心理因素嚴(yán)重激素抵抗的哮喘：（STRA）盡管已接受高劑量藥物仍癥狀不能控制HedlinGetal,EurRespirJ2010;36:196-201難治的哮喘的可能的原因診斷錯(cuò)誤嚴(yán)重激素抵抗的哮喘：（STRA）HedlinG糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘屬于糖皮質(zhì)激素受體障礙(數(shù)目或功能)糖皮質(zhì)激素抵抗者

是指服用潑尼松2mg/(kg，d)連續(xù)兩周，F(xiàn)EV1.0改善<15%者

糖皮質(zhì)激素抵抗性哮喘屬于糖皮質(zhì)激素受體障礙(數(shù)目或功能)9激素抵抗

哮喘患者在應(yīng)用高劑量激素同時(shí)加用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑和緩釋茶堿，臨床癥狀持續(xù)存在，要注意是否有激素抵抗。發(fā)生率估計(jì)在0.1-0.01%之間，真正的發(fā)生率還不清楚遺傳性激素抵抗

特征是激素受體數(shù)量減少，功能正常繼發(fā)性激素抵抗

更多見(jiàn)，表現(xiàn)為受體數(shù)量正?；蛟龈叨Y(jié)合力減低。

激素抵抗哮喘患者在應(yīng)用高劑量激素同時(shí)加用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑10難治性哮喘的診斷

及處理程序難治性哮喘的診斷

及處理程序11診斷思路確定是否為哮喘患者患者的藥物應(yīng)用的依從性及使用方法的正確性尋找并存的疾病考慮是否為激素抵抗診斷思路確定是否為哮喘患者12確定是否為哮喘患者喉軟骨發(fā)育不良支氣管狹窄或軟化、喉蹼氣道異物支氣管淋巴結(jié)核確定是否為哮喘患者喉軟骨發(fā)育不良13兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件14兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件15兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件16兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件17右側(cè)支氣管腫瘤右側(cè)支氣管腫瘤18兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件19先天性氣管食管瘺先天性氣管食管瘺20藥物應(yīng)用的依從性及正確性用藥是否規(guī)則劑量是否合適方法是否正確父母的不理解治療不接受激素心理社會(huì)問(wèn)題藥物應(yīng)用的依從性及正確性用藥是否規(guī)則父母的不理解治療21尋找并存的疾病尋找并存的疾病22胃食管反流（GER）GER引起哮喘加重的機(jī)制是通過(guò)神經(jīng)反射和微量吸入酸性食物反流到食管刺激食管中下段的黏膜感受器，通過(guò)迷走神經(jīng)反射性地引起支氣管痙攣微量吸入（呼吸道）直接刺激氣道受體觸發(fā)迷走反射胃食管反流（GER）GER引起哮喘加重的機(jī)制是通過(guò)神經(jīng)反射23聲帶功能失調(diào)（VCD）VCD是

由于聲帶上2/3內(nèi)收縮造成喉部氣道阻塞所致。聲帶閉合不全(尤其在吸氣時(shí))常被誤診為支氣管哮喘。流速容量環(huán)中吸氣支平坦是本病的特征纖維喉鏡有助于本病的診斷。聲帶功能失調(diào)（VCD）VCD是由于聲帶上2/3內(nèi)收縮造24兒童難治性哮喘診治進(jìn)展課件25共存的上氣道疾病過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎也與兒童哮喘難治有關(guān)，Krajewski［12］報(bào)道了142例哮喘患兒，其中37.3%有慢性鼻竇炎，而在重癥難治性哮喘患兒則76%有鼻竇炎治療鼻炎和鼻竇疾病可使哮喘癥狀得以改善。共存的上氣道疾病過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎也與兒童哮喘難治有關(guān)，26尋找有無(wú)導(dǎo)致哮喘難治的其它因素家中可能存在變應(yīng)原，對(duì)氣道產(chǎn)生經(jīng)常的免疫刺激，如屋塵螨、蟑螂食物過(guò)敏

藥物過(guò)敏養(yǎng)有皮毛寵物使哮喘治療困難感染因素尤其是衣原體和支原體感染也是兒童哮喘難治的一個(gè)原因?qū)ふ矣袩o(wú)導(dǎo)致哮喘難治的其它因素家中可能存在變應(yīng)原，對(duì)氣道產(chǎn)生27來(lái)自RoyalBromptonHospital

管理難治性哮喘的經(jīng)驗(yàn)JournalofAsthmaandAllergy2017:10123–130來(lái)自RoyalBromptonHospital

管理難治28難治性哮喘的診斷流程1確定哮喘的診斷（排除其他可能疾?。?；2識(shí)別并合并癥；3評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素（基礎(chǔ)的）；4評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素（復(fù)雜的）；5規(guī)律的隨訪和MDT討論；6特殊病例。普通兒科臨床MDT多學(xué)科專(zhuān)家參與難治性哮喘的診斷流程1確定哮喘的診斷（排除其他可能疾?。?；229第一步：確定哮喘的診斷CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30來(lái)院后由助理呼吸內(nèi)科醫(yī)生/實(shí)習(xí)醫(yī)生進(jìn)行初始檢查是否有經(jīng)醫(yī)生確診的、吸入支氣管擴(kuò)張劑后能夠改善的喘息病史是否有提示哮喘的客觀證據(jù)，如關(guān)鍵病理生理學(xué)特征、可逆的氣流受限、慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)吸入支氣管擴(kuò)張劑前、后的肺功能檢查以確認(rèn)可逆的氣流受限，F(xiàn)eNO以確認(rèn)非特異性氣道炎癥沒(méi)有任何提示哮喘的客觀證據(jù)，不對(duì)任何過(guò)敏源敏感，或存在慢性濕咳時(shí)，懷疑非哮喘診斷！第一步：確定哮喘的診斷CookJ,etal.JAs30需要考慮的其他診斷CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30支氣管擴(kuò)張閉塞性細(xì)支氣管炎呼吸功能障礙異物外部氣道壓縮，如血管環(huán)胃食管反流呼吸道誤吸百日咳囊性纖維化原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)障礙氣管支氣管軟化癥心衰過(guò)敏性肺炎其他診斷治療反應(yīng)差沒(méi)有任何提示哮喘的客觀證據(jù)濕咳息肉體重過(guò)輕始于出生的鼻涕杵狀指診斷線索需要考慮的其他診斷CookJ,etal.JAsth31第二步：識(shí)別合并癥CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30食物過(guò)敏皮炎鼻竇炎全身性過(guò)敏反應(yīng)肥胖胃食管返流初始檢查在確診哮喘的同時(shí)需識(shí)別合并癥合并癥可直接增加哮喘嚴(yán)重程度，使評(píng)估復(fù)雜化，也可能影響輕微第二步：識(shí)別合并癥CookJ,etal.JAsth32為什么要識(shí)別合并癥？Respirology(2017)22,886–897哮喘導(dǎo)致相關(guān)疾病；相關(guān)疾病導(dǎo)致哮喘；哮喘及相關(guān)疾病均有一些潛在因素導(dǎo)致或者加?。灰陨下?lián)系是同時(shí)發(fā)生的哮喘診斷并不正確，醫(yī)生會(huì)被其他合并疾病誤導(dǎo)為什么要識(shí)別合并癥？Respirology(2017)233第三步：評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素

（基礎(chǔ)的）CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30由內(nèi)科醫(yī)生和專(zhuān)業(yè)護(hù)士主導(dǎo)的徹底的治療方案評(píng)估用藥錯(cuò)誤吸入技術(shù)兒童和家長(zhǎng)教育認(rèn)識(shí)哮喘疾病“怎么吸”、“為什么吸”、“什么時(shí)候吸”個(gè)體化的哮喘行動(dòng)計(jì)劃現(xiàn)有治療方案的細(xì)節(jié)認(rèn)識(shí)急性加重（包括PEF惡化）何時(shí)尋求適當(dāng)?shù)尼t(yī)療幫助使用適當(dāng)?shù)恼Z(yǔ)言第三步：評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素

（基礎(chǔ)的）CookJ,et34第四步：評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素（復(fù)雜的）當(dāng)前序步驟都已完成并得到妥善處理后，仍控制不佳的患者需考慮復(fù)雜的可變因素影響，進(jìn)行呼吸內(nèi)科臨床護(hù)理專(zhuān)家主導(dǎo)的評(píng)估，主要包括在醫(yī)院進(jìn)行的評(píng)估和在家進(jìn)行的評(píng)估。評(píng)估結(jié)果提交給每周一次的哮喘MDT會(huì)議，并確定個(gè)人后續(xù)評(píng)估和干預(yù)方案CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30第四步：評(píng)估和改變危險(xiǎn)因素（復(fù)雜的）當(dāng)前序步驟都已完成并得到35在醫(yī)院進(jìn)行的評(píng)估完整的病史收集，重點(diǎn)關(guān)注環(huán)境暴露、用藥和有效性感受、依從性和社會(huì)心理學(xué)因素多種評(píng)估工具（ACT/cACT，MiniPAQLQ，PI-ED、HADS、Medicines

Adherence

ratingscale等）肺功能和吸入技術(shù)再評(píng)估驗(yàn)血，包括短效二十四肽促皮質(zhì)素測(cè)試、總IgE、過(guò)敏原特異性IgE，皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)?zāi)駽otinine水平分發(fā)連接在吸入裝置上的電子監(jiān)控裝置（EMD），持續(xù)12周CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30在醫(yī)院進(jìn)行的評(píng)估完整的病史收集，重點(diǎn)關(guān)注環(huán)境暴露、用藥和有效36到家進(jìn)行的評(píng)估CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30對(duì)維持治療依從性差依然可能是兒童哮喘控制不佳影響最大的危險(xiǎn)因素與80%的哮喘死亡有關(guān)雖然引入EMD使得依從性的評(píng)估更加準(zhǔn)確，但仍存在諸多問(wèn)題（次數(shù)≠劑量，測(cè)試本身提高依從性等）迄今為止依從性干預(yù)效果不佳，依從性差的原因存在個(gè)體化差異社會(huì)心理學(xué)因素有研究顯示在46%的患兒中存在，個(gè)體化差異大環(huán)境暴露主動(dòng)&被動(dòng)煙草暴露，已有研究表明二手煙對(duì)患兒哮喘控制影響巨大過(guò)敏原暴露，重癥哮喘患兒通常對(duì)更多過(guò)敏原敏感且過(guò)敏反應(yīng)更加劇烈到家進(jìn)行的評(píng)估CookJ,etal.JAsthma37第五步：規(guī)律的隨訪和MDT討論CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30第五步：規(guī)律的隨訪和MDT討論CookJ,etal.38MDT多學(xué)科成員的不同角色Respirology(2017)22,886–897MDT多學(xué)科成員的不同角色Respirology(201739第六步：特殊病例CookJ,etal.JAsthmaAllergy.2017,10:123-30對(duì)于一小部分病例，盡管有MDT參與評(píng)估和管理，但是癥狀還是非常重，對(duì)于這部分患者來(lái)說(shuō)，有以下三種可能性：癥狀是真實(shí)的，所有可評(píng)估和改變因素均已經(jīng)關(guān)注并調(diào)整，這些兒童就屬于嚴(yán)重治療抵抗哮喘/STRA癥狀是真實(shí)的，但可評(píng)估和改變因素并未得到適當(dāng)調(diào)整患者報(bào)告的嚴(yán)重癥狀是不真實(shí)的兩周的住院評(píng)估，以獲得更全面的患兒情況，以甄別患者屬于以上那種問(wèn)題第六步：特殊病例CookJ,etal.JAsthm40治療增加吸入激素量

聯(lián)合治療吸入激素加緩釋茶堿及白三烯受體拮抗劑

口服糖皮質(zhì)激素

口服環(huán)孢素口服氨甲蝶呤

治療增加吸入激素量41增加吸入激素量

激素是目前控制哮喘的主要藥物，當(dāng)治療效果欠佳時(shí)，可以增加吸入激素量如氣霧劑或干粉吸入皮質(zhì)激素效果不佳，可換用氣泵霧化吸入必要時(shí)可以短期口服糖皮質(zhì)激素注意長(zhǎng)期大劑量吸入或口服激素是有一定的副作用增加吸入激素量激素是目前控制哮喘的主要藥物，當(dāng)治療效果欠42聯(lián)合治療聯(lián)合治療的方法糖皮質(zhì)激素與吸入型長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合，如舒利迭，信必可糖皮質(zhì)激素加緩釋茶堿糖皮質(zhì)激素加白三烯受體拮抗劑

聯(lián)合治療聯(lián)合治療的方法43口服環(huán)孢素(CSA)

環(huán)孢素Ａ為真菌的多肽產(chǎn)物,通過(guò)干擾Ｔ淋巴細(xì)胞的傳遞通道而抑制其功能,并對(duì)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及嗜中性粒細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞有較強(qiáng)抑制作用7.5mg/kg.d,12~36周。副作用是多毛癥，長(zhǎng)期使用還應(yīng)注意腎的損害口服環(huán)孢素(CSA)環(huán)孢素Ａ為真菌的多肽產(chǎn)物,通過(guò)干44甲氨蝶吟5一25mg/周，4一6周，需用24周以上不良反應(yīng)大，除惡心、嘔吐、粘膜潰瘍外，肝功能易受損，骨髓易受抑制，且易繼發(fā)真菌感染甲氨蝶吟5一25mg/周，4一6周，需用24周以上45大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素

長(zhǎng)期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可使哮喘患者氣道高反應(yīng)降低大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的抗炎作用被認(rèn)為是抑制中性粒細(xì)胞的趨化性，抑制中性粒細(xì)胞炎癥介質(zhì)和自由基的釋放大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素長(zhǎng)期口服小劑量大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可使哮喘46治療進(jìn)展：免疫靶向療法藥物介紹靶向治療基礎(chǔ)治療一般靶點(diǎn)特異性靶點(diǎn)主要療效研究者IgE抗體：(奧馬珠單抗)ICS+LABA(17%需OCS)*高Th2表型亞組分析肥大細(xì)胞/嗜堿粒細(xì)胞IgE(阻止其與高親和力IgE受體結(jié)合)↓哮喘急性發(fā)作次數(shù)↓血清未結(jié)合IgE↓ICS用量↑哮喘生活質(zhì)量[Busse,2001][Soler,2001][Holgate,2004][Hanania,2011,2013]抗IL-5(美泊利單抗)ICS+LABA;高Th2表型+/-OCSICS+控制病情藥；Th2高Eos表型100%需系統(tǒng)CS嗜酸粒細(xì)胞IL-5↓哮喘急性發(fā)作次數(shù)↓血/痰嗜酸粒細(xì)胞↑AQLQ、癥狀積分↑肺功能↑哮喘控制水平↓全身激素使用量[Haldar,2009][Nair,2009][Pavord,2012][Ortega,2014][Bel,2014]抗IL-5Ra(benralizumab)嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞IL-5Ra↓急性發(fā)作次數(shù)*↑血嗜酸粒細(xì)胞預(yù)測(cè)對(duì)tx反應(yīng)更有可能[Castro,2014]抗IL-4Ra(AMG317、dupilumab)Th2型炎癥IL-4Ra↓血清IgE,無(wú)臨床療效↓哮喘急性發(fā)作次數(shù)↓FeNO；↓β受體激動(dòng)劑使用量；↑FEV1[Corren,2010][Wenzel,2013]抗IL-13mAb(tralokinumab、lebrikizumab)IL-13↑(輕度)FEV1*↑（大幅度）FEV1在高Th2表型亞組↓哮喘急性發(fā)作次數(shù)↓β受體激動(dòng)劑使用量[Corren,2011][Hanania,2015][Piper,2013][Brightling,2015]WenzelSEetal.AllergyAsthmaImmunolRes.2017January;9(1):3-14.治療進(jìn)展：免疫靶向療法藥物介紹靶向治療基礎(chǔ)治療一般靶點(diǎn)特異性47奧馬珠單抗（Omalizumab）1.DeschildreA,etal.EurRespirJ.2013,42(5):1224-332.DeschildreA,etal.EurRespirJ.2015,46(3):856-9奧馬珠單抗可提高6-18歲患者哮喘控制程度，降低ICS用量，1年降低72%急性發(fā)作頻率，2年繼續(xù)降低83%急性發(fā)作頻率一項(xiàng)多中心的真實(shí)世界調(diào)研，納入101例6-18歲重癥過(guò)敏性哮喘患兒，具有平均高達(dá)4.4次/年哮喘急性加重史的患者，根據(jù)IgE水平分別接受不同劑量的奧馬珠單抗靜脈注射，每2周或4周注射一次，92例持續(xù)治療至52周，73例持續(xù)至104周。奧馬珠單抗（Omalizumab）1.Deschildre48美泊利單抗（Mepolizumab）OrtegaHG,etal.NewEnglandJournalofMedicine,2014,371(13):1198-1207美泊利單抗可提高患者FEV1，降低急性發(fā)作頻率一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬研究納入576例具有哮喘急性加重復(fù)發(fā)史的患者，隨機(jī)分為3組，分別接受不同劑量（75mg或100mg）的美泊利單抗靜脈注射和安慰劑注射，每4周注射一次，共32周。美泊利單抗（Mepolizumab）OrtegaHG,e49擬上市IL-5R單抗作用機(jī)制：

通過(guò)ADCC作用清除嗜酸性粒細(xì)胞1.KolbeckRetal.JAllergyClinImmunol.2010;125:1344-53.

2.TanLetal.JAsthmaAllergy.2016;9:71-81.3.GrossmanWJetal.Blood.2004;104(9)2840-8.4.MolfinoNAetal.ClinExpAllergy.2011;42:712-37Benralizumab通過(guò)巖藻糖基化Fc區(qū)域，增強(qiáng)自身對(duì)效應(yīng)細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）FcγRIIIa受體的結(jié)合力1,2自然殺傷細(xì)胞（NK）上的Fc受體與嗜酸性粒細(xì)胞上的抗IL-5Ra抗體結(jié)合，引起抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（ADCC）1,4，從而導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡擬上市IL-5R單抗作用機(jī)制：

通過(guò)ADCC作用清除嗜酸性粒50IL-5/IL-5R通路靶向治