細(xì)菌的耐藥性1整理ppt抗菌藥物（antibacterialagents）：指對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物，包括抗生素和化學(xué)合成的藥物。抗生素（antibiotics）：微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的能殺滅或抑制其它特異病原微生物的產(chǎn)物?？股胤肿恿啃。蜐舛染湍馨l(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。第一節(jié)抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制2整理pptDisksusceptibilitytestresultsofEscherichiacoliBM694(left)andofstrainBM694harboringplasmidpAT346,whichconferstobramycinresistancebytrapping(right)3整理ppt一、抗菌藥物的種類β-內(nèi)酰胺類（β-lactams）含有β-內(nèi)酰胺環(huán)。包括：青霉素類、頭孢菌素類、頭霉素類、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。2.大環(huán)內(nèi)酯類(macrolides)包括紅霉素、螺旋霉素、羅紅霉素、交沙霉素、阿奇霉素等。3.氨基糖苷類(aminoglycosides)包括鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星等。4.四環(huán)素類(tetracyclines)包括四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等。4整理ppt5.氯霉素類(chloramphenicol)包括氯霉素、甲砜霉素。6.化學(xué)合成的抗菌藥物主要有：①磺胺類：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲嚼唑(SMZ)、甲氧芐啶(TMP)，復(fù)方新諾明(SMZco)等，②喹諾酮類：包括諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、依諾沙星、培氟抄星，洛美沙星等。7.抗結(jié)核藥物包括利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等。8.多肽類抗生素包括多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽、林可霉素和克林霉素等。5整理ppt按生物來源分類

l.細(xì)菌產(chǎn)生的抗生素如多粘菌素(Polymyxin)和桿菌肽(Bacitracin)。

2.真菌產(chǎn)生的抗生素如青霉素及頭孢菌素,現(xiàn)在多用其半合成產(chǎn)物。

3.放線菌產(chǎn)生的抗生素放線菌是生產(chǎn)抗生素的主要來源。其中鏈霉菌和小單孢苗產(chǎn)生的抗生素最多。常見的抗生素包括鏈霉素、卡那霉素、四環(huán)素、紅霉素、兩性霉素B等。6整理ppt二、抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物必須對(duì)病原菌具有較強(qiáng)的選擇性毒性作用(有效性和特異性)，對(duì)病人不造成損害(安全性)。抗菌藥物可以通過影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、影響細(xì)胞膜的功能、影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成、影響核酸合成等多種機(jī)制發(fā)揮作用。7整理ppt抗菌素抑菌殺菌作用8整理ppt抗菌素抑菌殺菌作用9整理ppt10整理pptMoleculartargetsofantibioticsonthebacteriacell11整理ppt抗菌藥物的主要作用部位干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：β-內(nèi)酰胺類抗生素主要抑制肽聚糖合成所需的轉(zhuǎn)肽酶反應(yīng)，可阻止肽聚糖鏈的交叉連結(jié)，使細(xì)菌無法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。β-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜的青霉素結(jié)合蛋白(Penicilllnbindingproteins，PBPs)共價(jià)結(jié)合。12整理ppt2.損傷細(xì)胞膜的功能有兩種機(jī)制：①某些抗生素分子(如多粘菌素類)呈兩極性，親水性端與細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂性端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。②酮康唑抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成，均導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加。細(xì)菌細(xì)胞膜缺乏固醇類，故作用于真菌的藥物對(duì)細(xì)菌無效。13整理ppt3.影響蛋白質(zhì)的合成：氨基糖苷類及四環(huán)素類主要作用于細(xì)菌核糖體的30S亞單位，氯霉素、紅霉索和林可霉素類則主要作用于50S亞單位，導(dǎo)致細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻。14整理ppt4.

抑制核酸合成抗生素可通過影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。如：利福平與依賴DNA的RNA多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。喹諾酮類藥物可作用下細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶而抑制細(xì)菌繁殖?；前奉愃幬锱c對(duì)氨基苯甲酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，二者競爭二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減步。影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。甲氧芐啶(TMP)與二氫葉酸分子中的蝶啶相似，能競爭抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸的生成受到抑制。TMP與磺胺藥合用(如復(fù)方新諾明)有協(xié)同作用。15整理ppt抗菌藥物作用靶位β-內(nèi)酰胺類是臨床最常用的抗菌藥物，其作用靶點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins,PBPs）。萬古霉素是一種高分子量的糖肽類抗菌藥物，它和革蘭氏陽性菌的細(xì)胞壁肽聚糖前體五肽中的D-丙氨酸-D-丙氨酸末端（D-ala-D-ala）結(jié)合，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白合成。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、鏈陽菌素、四環(huán)素類、氨基糖苷類藥物作用靶位改變.此類藥物主要通過與細(xì)菌核糖體結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，而發(fā)揮抗菌作用。利福霉素類通過與RNA聚合酶結(jié)合，抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)錄過程，而到達(dá)抗菌效果。耐利福霉素細(xì)菌，如大腸埃希菌、結(jié)核分支桿菌，編碼RNA聚合酶β亞基的基因（rpoB）可產(chǎn)生突變，導(dǎo)致其不易與利福霉素類藥物相結(jié)合，而產(chǎn)生耐藥。喹諾酮可抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶活性，阻止DNA復(fù)制、修復(fù)，染色體分離、轉(zhuǎn)錄及其他功能，從而發(fā)揮殺菌作用。DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ又常稱為DNA旋轉(zhuǎn)酶，其基因突變可引起耐藥.磺胺類藥物可通過抑制二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌發(fā)生葉酸代謝障礙，而發(fā)揮抑菌作用。耐磺胺類藥物的細(xì)菌的二氫葉酸合成酶或二氫葉酸還原酶與磺胺類藥物親和力降低，或靶位酶的合成量增加。

16整理ppt17整理pptDeathsfromacuterespiratoryinfections,diarrhoealdiseases,measles,AIDS,malariaandtuberculosisaccountformorethan85%ofthemortalityfrominfectionworldwide.Resistancetofirst-linedrugsinmostofthepathogenscausingthesediseasesrangesfromzerotoalmost100%.Insomeinstancesresistancetosecond-andthirdlineagentsisseriouslycompromisingtreatmentoutcome.Thesignificantglobalburdenofresistanthospital-acquiredinfections,theemergingproblemsofantiviralresistanceandtheincreasingproblemsofdrugresistanceintheneglectedparasiticdiseasesofpoorandmarginalizedpopulations.18整理pptResistanceisnotanewphenomenon;itwasrecognizedearlyasascientificcuriosityandthenasathreattoeffectivetreatmentoutcome.Resistancecostsmoney,livelihoodsandlivesandthreatenstounderminetheeffectivenessofhealtheliveryprogrammes.Antimicrobialuseisthekeydriverofresistance.Paradoxicallythisselectivepressurecomesfromacombinationofoveruseinmanypartsoftheworld,particularlyforminorinfections,misuseduetolackofaccesstoappropriatetreatmentandunderuseduetolackoffinancialsupporttocompletetreatmentcourses.19整理ppt20整理ppt21整理ppt1943

PenicillinbecameavailableandkilledStaph1947

Firstresistantstrainsreported1960s

MethicillinreplacedpenicillinfortreatingStaphinfections1961

Methicillin-resistantStaphreportedinCairo1980s

Methicillinresistancerising,vancomycinusedasalastresort1992

15%ofStapharemethicillin-resistant1996

35%aremethicillin-resistant2000

50%aremethicillin-resistant2001

Vancomycinresistancereported(fortunately,notinStaphthataremethicillin-resistant)22整理ppt生產(chǎn)廠商停止使用藥物后很長一段時(shí)間，在家禽種群及其產(chǎn)品中仍可檢測到耐藥性彎曲桿菌。23整理ppt第二節(jié)細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌耐藥性(drugresistance)：是指細(xì)菌對(duì)藥物所具有的相對(duì)抵抗性。指病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的程度以該藥對(duì)細(xì)菌的最小抑菌濃度表示。判定一種細(xì)菌對(duì)某一抗菌藥物是敏感還是耐藥，臨床上通常以該藥物的治療濃度(該藥常用量在血清中的濃度)與該藥對(duì)細(xì)菌的MIC的相對(duì)關(guān)系而定。如果此種藥物的治療濃度大于MIC為敏感，反之則為耐藥。

24整理pptAntibioticSusceptibilityTest最小抑菌濃度（minimuminhibitoryconcentration,MIC）：在特定環(huán)境下孵育24小時(shí)，可抑制某種微生物出現(xiàn)明顯增長的最低藥物濃度即最小抑菌濃度，用于定量測定體外抗菌活性。ThehighertheconcentrationrequiredfortheMIC,thelesssusceptibletheisolateistotheantimicrobialbeingtested(ittakesmoredrugtoinhibitgrowth).

The

minimumbactericidalconcentration

(MBC)紙片擴(kuò)散試驗(yàn)25整理pptClinically,theminimuminhibitoryconcentrationsareusednotonlytodeterminetheamountofantibioticthatthepatientwillreceivebutalsothetypeofantibioticused,whichinturnlowerstheopportunityfor

microbialresistance

tospecificantimicrobialagents.ApplyingMICtestingtoanumberofbacterialstrainsinthesamespeciesprovidesanestimateoftheconcentrationthatinhibits50%(MIC50)and90%(MIC90)ofbacterialisolatesandcanindicateshiftsinthesusceptibilityofbacterialpopulationstoantibiotics.

Currently,thereareafewweb-based,freelyaccessibleMICdatabases.26整理ppt/mic/index.htm27整理ppt/28整理ppt一、細(xì)菌耐藥性的來源非遺傳性來源的耐藥性抗菌藥物的作用需要細(xì)菌處于快速生長繁殖狀態(tài)細(xì)菌丟失了特異性藥物作用靶位結(jié)構(gòu)細(xì)菌感染機(jī)體內(nèi)藥物不能作用的部位遺傳性來源的耐藥性29整理ppt遺傳性來源的耐藥性(一)固有耐藥性(intrinsicresistance)是指細(xì)菌對(duì)某種抗菌藥物的天然耐藥性。是始終如一的，由細(xì)菌的種屬特性所決定的?？咕幬飳?duì)細(xì)菌能夠起作用首要的條件是細(xì)菌必須具有藥物的靶位。(二)獲得耐藥性(acquiredresistance)

是指正常情況下，敏感的細(xì)菌中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物有耐藥性的菌株。染色體突變質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)的耐藥性30整理ppt獲得耐藥性：由于DNA的改變使其獲得耐藥性。1.染色體突變：如鏈霉素的靶位是30S亞基上的

p12蛋白，當(dāng)染色體上str基因突變后，p12蛋白構(gòu)型改變，藥物不能與其結(jié)合而產(chǎn)生耐藥性。

31整理ppt2.質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性：幾乎所有致病菌均有耐藥性質(zhì)粒，可通過接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)化的方式傳遞，環(huán)境中的抗生素可促進(jìn)質(zhì)粒的擴(kuò)散及耐藥菌的存活。3.轉(zhuǎn)座因子介導(dǎo)的耐藥性：Tn帶有耐藥基因和轉(zhuǎn)座基因，可轉(zhuǎn)移細(xì)菌的耐藥性。32整理pptTheroleoftransposableelementsintheevolutionofantibiotic-resistanceplasmidsisillustratedbyaschematicmapofaplasmid

carryingmanyresistancegenes.Theplasmidappearstohavebeenformedbythejoiningofaresistance-determinantsegmentandaresistance-transfersegment;thereareinsertionelements(IS1)atthejunctions,wherethetwosegmentssometimesdissociatereversibly.Genesencodingresistancetotheantibioticschloramphenicol(cmR),kanamycin(kanR),streptomycin(smR),sulfonamide(suR),andampicillin(ampR)andtomercury(HgR)areclusteredontheresistance-determinantsegment,whichconsistsofmultipletransposableelements;

invertedrepeat

terminiaredesignatedbyarrowspointingoutwardfromtheelement.

A

transposon

encodingresistancetotetracycline(tetR)isontheresistance-transfersegment.

Transposon

Tn3iswithin

Tn4.Each

transposon

canbetransferredindependently.(FromS.N.CohenandJ.A.Shapiro,“TransposableGeneticElements.”Copyright?1980byScientificAmerican,Inc.Allrightsreserved.)33整理ppt4.整合子包含一個(gè)能捕獲外源基因的位點(diǎn)特異重組系統(tǒng)，這些被捕獲的外源基因通常是耐藥基因。整合子由兩個(gè)保守片段即5′端和3′端保守段組成，在5′端保守段包含有編碼整合酶的Int基因、Int特異重組位點(diǎn)（attI）和負(fù)責(zé)基因轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子P1（Pant）和P2，但P2

僅少見于少數(shù)整合子。Int位于整合子5′保守末端，屬于酪氨酸整合酶家族，其編碼的整合酶識(shí)別兩個(gè)不同的重組整合位點(diǎn)，即位于整合子上的attⅠ位點(diǎn)和位于基因盒的59-be家族成員（attc位點(diǎn)）。整合酶負(fù)責(zé)催化attⅠ位點(diǎn)和一個(gè)59-be位點(diǎn)之間、兩個(gè)59-be位點(diǎn)之間及兩個(gè)attⅠ位點(diǎn)之間的重組，但兩個(gè)attⅠ位點(diǎn)之間的重組效率比attⅠ位點(diǎn)和一個(gè)59-be位點(diǎn)之間的重組效率低。3′端保守段的結(jié)構(gòu)則因整合子類型的不同而異。34整理ppt35整理pptThereareatleastthreeclassesofintegronsbasedonthetypeofintegrasegenetheypossess.Themostwidelydistributedintegronsareofthefirstclass.Allclass1integronshave,attheir5'end,anintegrasegene,acapturesequencecalled

attI

thatcapturestheantibioticcassettes,andthepromoterPnextto

attI

(Fig.1A).Atthe3'endmanycontainanethidiumbromideresistancelocus(qacED)andasulfonamideresistancegene(sul1).Theantibioticresistancegenescapturedbyintegronsarelocatedoncirculargenecassettes.Althoughthesecassettescanexistfreeofachromosome,unlikeplasmidstheycannotreplicate,nordotheantibioticresistancegenescomeequippedwithapromoter.Thecassettesdocontain

attC

sequencesthatallowthemtobecapturedthroughrecombinationat

attI

inthechromosomalintegron(Fig.1B).Oncecaptured,thecassetteclosesttothepromoterwillbeexpressedtothehighestextent.However,thecassettescanbe“shuffled”intheirpositionbyexcisionandreintegration.Throughthisshufflingprocess,anintegroncontainingseveralantibioticresistancegenescan,throughtrialanderror,movetheresistancegenethatbestcombatsthecurrentantimicrobialchallengetoapositionwhereitwillbemorehighlyexpressed(Fig.1C).36整理pptPersisterinductionbyantibiotic.ThecommonantibioticciprofloxacincausesDNAdamagebyconvertingitstargets,DNAgyraseandtopoisomerase,intoendonucleases.ThisactivatesthecanonicalSOSresponse,leadingtoincreasedexpressionofDNArepairenzymes.Atthesametime,theLexArepressorthatregulatesexpressionofallSOSgenesalsocontrolstranscriptionoftheTisABtoxin-antitoxinmodule.TheTisBtoxinisanantimicrobialpeptide,whichbindstothemembrane,causinganincreaseinpmfandATP.Thisproducesasystemsshutdown,blockingantibiotictargets,whichensuresmultidrugtolerance.Ciprofloxacin(環(huán)丙沙星)37整理ppt二、細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生機(jī)制1.鈍化酶的產(chǎn)生2.藥物作用的靶位發(fā)生改變3.耐藥菌株通過改變細(xì)胞壁通透性和主動(dòng)外排機(jī)制而產(chǎn)生耐藥性4.抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥性的關(guān)系38整理pptMechanismsofantibioticresistanceinbacteria

39整理ppt

AntibioticMethodofresistance

Chloramphenicol(氯霉素)reduceduptakeintocell

Tetracyclineactiveeffluxfromthecell

β-lactams,Erythromycin,Lincomycineliminatesorreducesbindingofantibiotictocelltarget

β-lactams,Aminoglycosides,Chloramphenicolenzymaticcleavageormodificationtoinactivateantibioticmolecule

Sulfonamides,Trimethoprimmetabolicbypassofinhibitedreaction

Sulfonamides,Trimethoprimoverproductionofantibiotictarget(titration)

Mechanismsofantibioticresistanceinbacteria

40整理ppt獲得方式耐受現(xiàn)象可能的機(jī)制染色體突變結(jié)核分枝桿菌對(duì)利福霉素耐藥rpoB基因的利福平結(jié)合區(qū)發(fā)生點(diǎn)突變喹諾酮類耐藥主要是gyrA和ParC/GRLA基因的喹諾酮耐藥決定域（QRDR）突變大腸埃希菌、嗜血流感桿菌對(duì)甲氧芐氨嘧啶耐藥位于染色體的二氫葉酸還原酶基因突變基因水平轉(zhuǎn)移金黃色葡萄球菌對(duì)甲氧西林耐藥（MRSA）通過獲得的mecA基因?qū)Ζ?內(nèi)酰胺類抗生素耐受。mecA基因位于“金黃色葡萄球菌盒式染色體”（SCCmec），是可移動(dòng)的遺傳元件，編碼青霉素結(jié)合蛋白2A（PBP2A）。β-內(nèi)酰胺類抗生素與PBP2A的親和性低，轉(zhuǎn)肽酶活性依然存在，無法抑制細(xì)胞壁的合成。許多病原性細(xì)菌對(duì)磺胺的耐藥水平轉(zhuǎn)移folP基因，該基因編碼磺胺類藥物作用的靶點(diǎn)二氫蝶酸合酶。屎腸球菌和糞腸球菌對(duì)萬古霉素耐藥通過獲得基因簇VanA或

VanB，修飾肽聚糖前體，降低了對(duì)萬古霉素的親和力。

通過突變和基因水平轉(zhuǎn)移獲得耐藥性的實(shí)例41整理ppt細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶細(xì)菌可產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶（modifiedenzyme），以此來破壞各種抗菌藥物。主要鈍化酶：β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類抗菌藥物鈍化酶、氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶、MLS（大環(huán)內(nèi)酯類—林克霉素類—鏈陽菌素類）類抗菌藥物鈍化酶。42整理ppt1.β-內(nèi)酰胺酶（β-lactamase）由細(xì)菌染色體或質(zhì)粒編碼，革蘭陽性菌為胞外酶，革蘭陰性菌則位于胞漿內(nèi)，可破壞青霉素和頭孢菌素類結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其失去抗菌活性。目前發(fā)現(xiàn)的已有190多種，依其作用的特異性及敏感性分為四類，A、B型多見，C、D型少見。43整理ppt2.氨基糖甙類鈍化酶（aminoglycoside-modifiedenzymes）可通過羧基磷酸化或羧基腺苷?；顾幬锝Y(jié)構(gòu)改變，失去抗菌作用。一種抗生素可被多種鈍化酶所作用，同一種酶又可作用于幾種結(jié)構(gòu)相似的藥物。由于氨基糖甙類抗生素結(jié)構(gòu)相似，常有交叉耐藥現(xiàn)象。44整理ppt

Therearethreetypesofaminoglycosidemodifyingenzymes:

1.

N-Acetyltransferases(AAC)–catalyzesacetylCoA-dependentacetylationofanaminogroup2.

O-Adenyltransferases(ANT)–catalyzesATP-dependentadenylationofhydroxylgroup3.

O-Phosphotransferases(APH)–catalyzesATP-dependentphosphorylationofahydroxylgroup45整理ppt3.氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶（chloramphenicolacetyltransferase）由質(zhì)粒編碼，使氯霉素乙?；セ钚?。

以乙酰輔酶A為輔酶，可使氨基糖苷類藥物如鏈霉素、卡那霉素等乙?；耆Щ睢?6整理ppt4.甲基化酶金葡菌質(zhì)?？删幋a一種甲基化酶，使50S亞基中的23SrRNA上的嘌呤甲基化，從而對(duì)紅霉素耐藥。47整理ppt細(xì)菌細(xì)胞膜滲透性改變抗菌藥物也可通過細(xì)胞膜孔蛋白進(jìn)入菌體內(nèi)部，發(fā)揮效用。而某些細(xì)菌由于膜孔蛋白較少或蛋白通道較小，使某些抗菌藥物不能進(jìn)入菌體內(nèi)部，產(chǎn)生所謂“內(nèi)在性耐藥”或稱“固有性耐藥”(intrinsicallyresistant)，即這種耐藥并非是由于任何染色體的突變或是耐藥質(zhì)粒的獲得所致。48整理ppt抗菌藥物的滲透障礙和主動(dòng)外排機(jī)制

細(xì)菌細(xì)胞壁的障礙和/或外膜通透性的改變將嚴(yán)重影響抗生素進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位發(fā)揮抗菌效能，耐藥屏蔽也是耐藥的一種機(jī)制。銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性比其他G－菌差，是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。已發(fā)現(xiàn)數(shù)十種細(xì)菌外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)，藥物主動(dòng)外排使菌體內(nèi)抗菌藥濃度下降，難以發(fā)揮抗菌作用導(dǎo)致耐藥，主動(dòng)外排耐藥機(jī)制與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。49整理ppt細(xì)菌主動(dòng)藥物外排機(jī)制細(xì)菌主動(dòng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：第一類為主要易化(MF)家族；第二類為耐藥小節(jié)分裂(theresistance-nodulation-divisionfamily

)家族，它也包括轉(zhuǎn)運(yùn)鈣離子、鈷離子和鎳離子的轉(zhuǎn)運(yùn)器；第三類為鏈霉素耐藥或葡萄球菌多重耐藥家族，它假定由四種轉(zhuǎn)膜螺旋組成的小轉(zhuǎn)運(yùn)器；第四類為ABC(ATP-bindingcassette，ATP結(jié)合盒)轉(zhuǎn)運(yùn)器，它由兩個(gè)轉(zhuǎn)膜蛋白和兩個(gè)ATP結(jié)合亞基或結(jié)構(gòu)域組成。前三類主動(dòng)泵出系統(tǒng)運(yùn)行所需能量由氫離子藥物反轉(zhuǎn)運(yùn)體逆轉(zhuǎn)H+，形成H+濃度差而產(chǎn)生的勢能所提供，而第四類利用ATP水解所釋放的自由能排出細(xì)胞內(nèi)有毒物質(zhì)。50整理ppt細(xì)菌主動(dòng)藥物外排機(jī)制51整理ppt細(xì)菌主動(dòng)藥物外排機(jī)制52整理ppt細(xì)菌生物被膜的形成細(xì)菌生物被膜（bacterialbiofilm,BF）是指細(xì)菌粘附于固體或有機(jī)腔道表面，形成微菌落，并分泌細(xì)胞外多糖蛋白復(fù)合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。細(xì)菌間的多糖蛋白復(fù)合物形成孔道維持細(xì)菌物質(zhì)代謝。常見的形成細(xì)菌生物被膜的臨床致病菌有銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、大腸埃希菌等。53整理ppt生物被膜的耐藥機(jī)制細(xì)菌生物被膜是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。機(jī)制：滲透屏障營養(yǎng)限制，內(nèi)部細(xì)菌生長慢利于細(xì)菌之間耐藥基因傳遞和耐藥信息的交換BF表層細(xì)菌先被殺死，深層存留的細(xì)菌一旦停藥仍會(huì)迅速繁殖54整理ppt55整理ppt

Howhavesuchsmallandsimpleorganismsmanagedtorepeatedlyoutpaceourdrugs?Theprocessisquitesimplyevolutionbynaturalselection—butbacteriahaveafewsecretweaponsthatgivethemanedge.Imagineapopulationofbacteriainfectingapatientinahospital.Thepatientistreatedwithanantibiotic.Thedrugkillsmostofthebacteriabutthereareafewindividualbacteriathathappentocarryagenethatallowsthemtosurvivetheonslaughtofantibiotic.Thesesurvivorsreproduce,passingonthegeneforresistancetotheiroffspring,andsoonthepatientispopulatedbyanantibioticresistantinfection—onethatnotonlyaffectstheoriginalpatientbutthatcanalsobepassedontootherpatientsinthehospital.56整理pptIdealdrugusageinvolves:?Thecorrectdrug

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