2016丙肝醫(yī)學(xué)知識(shí)更新主要內(nèi)容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國(guó)丙肝研究數(shù)據(jù)HCV常見問題AI447-036study

HCVSocsurveyCCgenosstudy2整理ppt干擾素為基礎(chǔ)的治療DAA+P/R全口服DAA治療20余年來丙肝治療的演變2011~2014~療效SVR在不斷提高療程療程在不斷縮短服用注射到全口服1991~Non-structuralprotein5AEssentialforHCVviralreplicationModulatesvirionmorphogenesisFirsttotargetNS5A1,2NS34BNS5BNS5A198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.1.ChooQl,etal.Science.1989;244(4902):359-362.2.TellinghuisenTL,etal.Nature.2005;435(7040):374-379.4.FreemanJA,etal.Hepatology.201052SUPPL.1(721A).

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Potent,specificNS5AinhibitorInhibitsmultiplestagesofviralRNAreplicationPangenotypicefficacyDiscoveryofdaclatasvir:potentsmallmoleculeNS5Ainhibitor3198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.3.GaoM,etal.Nature.2010;465(7294):96-100.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Addingdaclatasvir+asunaprevir(NS3/4proteaseinhibitor)toPegIFN/RBVimprovedSVR24GT1nullrespondersFirsttodemonstratethatdualDAAscanenhancetheefficacyofPegIFN/RBVregimen4198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.1.ChooQl,etal.Science.1989;244(4902):359-362.2.TellinghuisenTL,etal.Nature.2005;435(7040):374-379.3.GaoM,etal.Nature.2010;465(7294):96-100.4.FreemanJA,etal.Hepatology.201052SUPPL.1(721A).DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.4.LokAS,etal.NEnglJMed.2012;366(3):216-224.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件SVR12SVR24ThefirstdemonstrationthatHCVcanbecuredusingtwoDAAswithoutPegIFN/RBVDaclatasvir+asunaprevirinGT1bnullrespondersHighSVRrates(90%)FirsttoshowSVRwitha

DAA-onlyregimen5198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.5.ChayamaK,etal.Hepatology.2012;55:742-748.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件Difficult-to-treatGT1patientswhohadpreviouslyfailedontelaprevirorboceprevirAllwerecuredwith24-weektreatmentwithdaclatasvir+sofosbuvir,withorwithoutRBVFirsttoshow100%SVRinproteaseinhibitorfailures6SVR12(n=21)+RBVSVR12(n=20)198920102011201220132014+DAA=direct-actingantiviral;PegIFN=pegylatedinterferon;DCV=daclatasvir;ASV=asunaprevir;RBV=ribavirin;SOV=sofosbuvir;SVR12=sustainedvirologicresponse12weekspost-treatment;SVR24

=sustainedvirologicresponse24weekspost-treatment;SVR4

=sustainedvirologicresponse4weekspost-treatment.6.

SulkowskiM,etal.NEnglJMed.2014;370:211-221.

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件AI447-026:G1b;JapanAI447-031:G1b:JapanAI447-028:G1b:GlobalAI447-036:G1b:China,Korea,TaiwanFirstalloralregimen:DCV+ASV2014.7approvedinJapan198920102011201220132014

BMS丙肝研發(fā)里程碑事件

Kumadaetal.Hepatol.2014;59:2083.HiromitsuKumada,JGastroenterolHepatol.2015;

Mannsetal.Lancet.2014;384:1597.Weietal.,JGH2016acceptedProteaseInhibitorFailuresDCV+SOF,GT1BMS丙肝研發(fā):

以解決未被滿足的醫(yī)學(xué)需求為目標(biāo)

AllGenotypes,IncludingGT-3DCV-basedregimens:GT1,2,3,4Pre-andPostLiver

TransplantDCV+SOFPegIFN-alfaIntolerantDCV+ASV,GT1bHIVCo-infectionDCV+SOF,GT1-6CirrhosisDCV+ASV+BCV,GT1DCV+SOF,GT1-6AgingPatientsDCV+ASV,GT1bDCV+ASV+BCV,GT110主要內(nèi)容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國(guó)丙肝研究數(shù)據(jù)HCV常見問題AI

447-036study

HCVSocsurveyCCgenosstudy11整理pptBMS中國(guó)丙肝研究數(shù)據(jù)

PMSstudy

獲批前獲批/上市后Reallife數(shù)據(jù)產(chǎn)品注冊(cè)上市Unmetmedicalneeds

AI

447-036_2014HCVSocsurvey_2014CCgenosstudy_201112整理ppt中國(guó)III期注冊(cè)研究AI447-0362015

AASLD首次發(fā)表SVR12結(jié)果2016

APASL發(fā)表SVR24結(jié)果丙肝治療醫(yī)生診療現(xiàn)狀調(diào)查報(bào)告

（HCVSOCSURVEY）李潤(rùn)琴BMS醫(yī)學(xué)部，三亞SURVEYBMS中國(guó)肝炎防治基金會(huì)CFHPC肝病/感染學(xué)會(huì)IMS方案及問卷設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)分析參與討論協(xié)助CFHPC完成項(xiàng)目資金支持組成專家顧問委員會(huì)方案制定及數(shù)據(jù)分析學(xué)術(shù)支持與指導(dǎo).項(xiàng)目發(fā)起方方案及問卷定稿參與討論數(shù)據(jù)分析保證調(diào)研的完成.調(diào)研的執(zhí)行數(shù)據(jù)清理及分析完成報(bào)告合作項(xiàng)目BMSCFHPCCSH&CSIDIMS新加坡團(tuán)隊(duì).文章書寫調(diào)查調(diào)研的概要15整理ppt2014.9-102016.012014.122015.H1執(zhí)行調(diào)研總結(jié)報(bào)告及文章書寫項(xiàng)目啟動(dòng)及方案討論數(shù)據(jù)分析及總結(jié)2015.01試訪2015.02-04大樣本訪問2015.10.20文章書寫啟動(dòng)2016.11-12大綱及全文書寫2014.12.03

項(xiàng)目啟動(dòng)會(huì)

方案及問卷討論2015.05-06

數(shù)據(jù)整理及分析2015.06.24

數(shù)據(jù)討論及總結(jié)會(huì)項(xiàng)目溝通及合同準(zhǔn)備2016.04

JGH在線發(fā)表2014.09-10項(xiàng)目溝通及方案準(zhǔn)備2014.11.18合同簽訂2015.62015.77.25世界肝炎日首次發(fā)布2015.1110.24肝病年會(huì)再次發(fā)布2016.01.05文章投稿2016.03.12修稿2016.03.16文章被接受2016.04.08OpenAccesspublishing調(diào)研時(shí)間表及關(guān)鍵事件WeiL,LiJ,YangX,etal.JGastroenterolHepatol.2016Apr.16整理ppt項(xiàng)目背景及調(diào)研內(nèi)容項(xiàng)目背景丙肝病毒感染已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的公共醫(yī)療負(fù)擔(dān)，但在國(guó)內(nèi)不論是普通大眾，還是非?？漆t(yī)生，對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)都存在嚴(yán)重不足希望通過本次調(diào)查，來評(píng)估醫(yī)生對(duì)于丙肝的認(rèn)知情況，了解他們對(duì)HCV治療的觀點(diǎn)，以及評(píng)估目前在診療方面遇到的障礙調(diào)查內(nèi)容醫(yī)生對(duì)P/R治療的認(rèn)知水平HCV臨床實(shí)踐的特點(diǎn)及病人特點(diǎn)臨床實(shí)踐中面臨的挑戰(zhàn)17整理ppt丙肝醫(yī)生特征及分布調(diào)查了來自全國(guó)二級(jí)以上醫(yī)院950名丙肝治療醫(yī)生（主治及主治以上），主要來自肝病科及感染科考慮3個(gè)因素分層抽樣全國(guó)中心城市（3）HCV高發(fā)病率省份（7）隨機(jī)東部、中部和西部醫(yī)生分布

18個(gè)省41個(gè)城市236家醫(yī)院HighlyReportedProvinceEastNationalMedicalCenterMiddleWestBeijingLiaoningJilinInnerMongoliaXinjiangShandongShanghaiZhejiangQinghaiYunnanGuangxiHunanGuizhouAnhuiHenanGansuHubeiGuangzhou18整理ppt調(diào)研醫(yī)生特征N=950醫(yī)院分布N=950職稱分布N=950科室分布N=950從業(yè)年限調(diào)研結(jié)果—醫(yī)生對(duì)于丙肝“治愈”的認(rèn)知63%的醫(yī)生將SVR1年作為“治愈”調(diào)研結(jié)果—醫(yī)生對(duì)目前標(biāo)準(zhǔn)治療方案的認(rèn)知低?？漆t(yī)生了解RBV用藥及其最佳劑量給藥是達(dá)成療效的必要因素；?？漆t(yī)生錯(cuò)誤認(rèn)為無應(yīng)答者仍應(yīng)接受維持治療；錯(cuò)誤認(rèn)為療程越長(zhǎng)效果越好；而基因型指導(dǎo)的療程方案尚未被很好的接受。平均分(0~10)正確率正確錯(cuò)誤%1.(Peg)IFN聯(lián)合RBV治療可提高SVR率2.在(Peg)IFN+RBV治療過程中，維持最佳劑量RBV對(duì)于獲得SVR非常必要

9.HCVRNA水平與肝病嚴(yán)重程度無關(guān)6.,對(duì)治療無應(yīng)答者（治療24周后，HCV

RNA仍然可測(cè)）應(yīng)給予維持治療3.對(duì)于不同的病毒基因型，可采取相同的療程5.對(duì)于治療12周時(shí)未達(dá)到HCVRNA下降2-log的患者，應(yīng)中止治療

7.療程越長(zhǎng)，療效越好(無論治療過程中達(dá)到怎樣的病毒學(xué)應(yīng)答)

8.伴1期纖維化患者的治療預(yù)后較4期纖維化患者更差4.對(duì)于治療4周時(shí)HCVRNA仍然可測(cè)的患者應(yīng)中止治療0完全不贊同10強(qiáng)烈贊同5既不贊同也不反對(duì)

正確闡述不正確闡述21整理ppt調(diào)研結(jié)果—醫(yī)生及公眾對(duì)丙肝的認(rèn)識(shí)10分為認(rèn)知最好，這里計(jì)算了分?jǐn)?shù)超過6分的比例1.目前身邊的?？漆t(yī)生對(duì)丙肝很了解，診治很規(guī)范2.我周圍的醫(yī)生對(duì)丙肝（HCV）篩查意識(shí)很強(qiáng)8.我認(rèn)為丙肝政策制定者（包括對(duì)丙肝醫(yī)保政策的制定者)對(duì)于丙肝診療指南很了解6.大多數(shù)接受抗病毒治療的丙肝患者能按規(guī)定的訪視定期回訪7.確診的丙肝患者能在當(dāng)?shù)氐玫酵咨频闹委熍c管理4.我接觸的丙肝患者能準(zhǔn)確理解該病如果不治療的后果3.公眾對(duì)丙肝病毒和疾病認(rèn)知度很高9.我認(rèn)為國(guó)內(nèi)丙肝治療藥物未來5年不會(huì)發(fā)生太大的變化5.

大多數(shù)病人知道丙肝是可治愈的%N=950平均分(0~10)超過6分的人數(shù)整體來看，?？漆t(yī)生對(duì)目前丙肝認(rèn)知及診治自我感覺分值是高的，但公眾對(duì)于丙肝認(rèn)知度較低，醫(yī)生判斷有40%的病人并不知道丙肝是可治愈的；66%的醫(yī)生不認(rèn)為丙肝治療藥物在未來5年會(huì)發(fā)生重大的變化；Source:950PhysicianFTFQ15,16,17總體（N=950）全國(guó)中心城市（N=230）高發(fā)病率省份（N=126）其他隨機(jī)省份（N=594）東部（N=523）中部（N=193）西部（N=234）3類障礙患者相關(guān)醫(yī)療人員相關(guān)醫(yī)保相關(guān)0不是障礙10非常顯著的障礙根據(jù)城市來源分類根據(jù)所在地區(qū)分類總體而言，丙肝的治療障礙處于中等水平；患者相關(guān)障礙通常更為明顯；西部地區(qū)治療障礙更為明顯；調(diào)研結(jié)果—治療障礙調(diào)研結(jié)果—醫(yī)生對(duì)未來治療方案的期望1.療程縮短2.用藥便利，例如可以口服

(無需進(jìn)行注射)3.改善患者服藥的依從性4.改善臨床療效5.改善安全性，減少副作用6.降低臨床監(jiān)測(cè)頻率7.降低給藥頻率均值8.58.48.18.68.57.97.8>=7專科醫(yī)生對(duì)未來治療的預(yù)期高，尤其是療程短、療效高、安全性好且用藥方便的藥物討論及結(jié)論HCV是一個(gè)嚴(yán)重性被低估的公共衛(wèi)生問題

丙肝治療醫(yī)生及公眾對(duì)丙肝的認(rèn)知不足對(duì)未來HCV治療方案的期望更優(yōu)化的治療方案更優(yōu)化的轉(zhuǎn)診制度更優(yōu)化的藥物可及性結(jié)論及呼吁應(yīng)在患者和醫(yī)療人員中開展重點(diǎn)突出的丙肝知識(shí)教育，提高認(rèn)知水平中國(guó)應(yīng)盡早上市臨床上方便、有效且患者可負(fù)擔(dān)的DAA藥物25整理pptWhoareyouworkingfor?KnowHepatitis,ActionNow!HCVElimination!Nohep!Patients26整理pptCCgenos研究

魏嵐（醫(yī)學(xué)部）2016.08POA三亞多種基因型1b2b6cHCV基因型1a3b3a2aor2c6aor6b亞型無法確認(rèn)Overall

中國(guó)HCV病毒基因型分布的情況56.8%為GT1b型3a28整理pptCCgenos研究CCgenos研究的全稱：ChinaHCVgenotypingstudy此項(xiàng)研究是對(duì)HCV抗病毒治療的真實(shí)世界觀察性研究；由北京大學(xué)人民醫(yī)院牽頭，中國(guó)五大地區(qū)的28家教學(xué)醫(yī)院參與研究。醫(yī)院河南省人民醫(yī)院浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

北京大學(xué)人民醫(yī)院華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院中南大學(xué)湘雅二院

南京醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院（江蘇省人民醫(yī)院）鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧夏人民醫(yī)院中山大學(xué)第三醫(yī)院

第三軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（西南醫(yī)院）

山東大學(xué)第二醫(yī)院四川大學(xué)華西醫(yī)院昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院

武漢大學(xué)人民醫(yī)院（湖北省人民醫(yī)院）

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院上海交通大學(xué)第一附屬人民醫(yī)院山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

吉林大學(xué)第一醫(yī)院

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院北京友誼醫(yī)院

29整理pptHYRaoetal;JournalofGastroenterologyandHepatology2014;29:545-553中國(guó)僅存在少量的小規(guī)?；蛘咝〉貐^(qū)的HCV基因型研究在中國(guó)，以干擾素為基礎(chǔ)的長(zhǎng)期、真實(shí)世界臨床研究較少。PR治療方案是我國(guó)目前主要治療方案，中國(guó)以GT1b為主要基因型，PR治療GT1b的SVR率為44-83%不等此研究旨分析中國(guó)漢族HCV初治患者的長(zhǎng)期真實(shí)世界治療方案選擇和結(jié)局研究背景與目的30整理pptCCgenos橫斷面研究CCgenos隨訪研究治療未治療初治橫斷面研究(AI452-009:n=997，中國(guó)的28家醫(yī)院)HCV初治患者的特征

(年齡,性別,收入,RNA,肝硬化/HCC,等)HCV基因型

(病毒基因型分布,地理差異,IL28b,等)2011年完成5年隨訪研究(AI452-018:n=512，中國(guó)的25家醫(yī)院)HCV真實(shí)治療模式和相關(guān)臨床結(jié)局(目前的治療方式,EVR,RVR,SVR,等)長(zhǎng)期并發(fā)癥(肝硬化,HCC,死亡,等)中期分析報(bào)告的截止日期（2015年5月31日），中位數(shù)隨訪時(shí)間為4.1（1.2-4.3）年；研究設(shè)計(jì)&發(fā)表文獻(xiàn)2011201220132014201520162017JGH(2014)2011AASLD發(fā)表文獻(xiàn)

全文

大會(huì)報(bào)道

2012APASL2014APASL2014AASLD2017.02APASL2016.10中國(guó)肝病年會(huì)JGH2016Jun11.[Epubaheadofprint]31整理ppt多種基因型1b2b6cHCV基因型1a3b3a2aor2c6aor6b亞型無法確認(rèn)Overall研究結(jié)果1

中國(guó)HCV病毒基因型分布的情況56.8%為GT1b型3a32整理ppt研究結(jié)果2患者真實(shí)世界流向進(jìn)入CCgenos橫斷面研究N=997進(jìn)入CCgenos長(zhǎng)期隨訪研究N=512未治療N=178(34.8%)治療N=334(65.2%)治療中退出N=10還在治療N=11完成治療N=313完成治療后24周隨訪N=308完成治療后12周隨訪N=312SVR24(ITT)N=318(308+10)達(dá)到SVR24N=226(71.1%)失敗N=92(28.9%)未達(dá)到SVR24N=77(24.2%)退出N=10(3.1%)數(shù)據(jù)丟失*N=5(1.6%)數(shù)據(jù)丟失*:患者進(jìn)入治療組但缺失評(píng)估SVR24的數(shù)據(jù)。

未治療原因占比患者暫時(shí)不同意接受治療30.3%（54/178）其他治療禁忌癥19.7%（35/178）失代償期肝硬化9.6%（17/178）經(jīng)濟(jì)原因7.9%（14/178）其他32%（57/178）

參數(shù)未治療組(N=178)治療組(N=334)差異

(P值)*平均年齡,年

(SD)52.8(12.19)43.2(12.94)<0.0001≥65歲27(15.2)12(3.6)<0.0001HCV基因型/亞型,n(%)

1125(70.2)193(57.8)0.01802/343(24.2)120(35.9)

610(5.6)21(6.3)

1b121(68.0)190(56.9)0.0016226(14.6)96(28.7)

317(9.6)24(7.2)

IL28BSNPrs12979860CC,n(%)143(80.3)281(84.1)0.2784肝硬化,n(%)26(14.6)20(6.0)0.0012肝硬化中基因亞型，n（%）

118(10.1)14(4.2)0.57262/36(3.4)6(1.8)

62(1.1)0(0.0)

1b18(10.1)14(4.2)0.878624(2.2)5(1.5)

32(1.1)1(0.3)

HCVRNA,平均數(shù)

Log10IU/mL(SD)5.9(0.9)5.9(0.9)0.3606

參數(shù)未治療組(N=178)治療組(N=334)差異

(P值)*干擾素不耐受標(biāo)準(zhǔn)§

符合1標(biāo)準(zhǔn)56(31.5)89(26.6)0.2496

符合≥1標(biāo)準(zhǔn)101(56.7)120(35.9)<0.0001

符合

≥2標(biāo)準(zhǔn)45(25.3)31(9.3)<0.000133整理ppt研究結(jié)果3

延長(zhǎng)療程對(duì)于G1b患者并不能增加SVR率對(duì)IFN方案不耐受或無應(yīng)答獲得SVR12(%)療程1/56/257/1235/3958/826/10113/17334整理ppt研究結(jié)論目前中國(guó)HCV患者中有很大的未被滿足的臨床需求未治療組的基線特征：

GT1b型占68%；肝硬化患者占14.6%；

干擾素不適合占31.5%，其中≥1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)占56.7%。真實(shí)世界治療選擇：截止2016年5月31日，仍有34.8%未治療，主要原因?yàn)椴辉敢庵委熀蚉R治療禁忌。治療療效：在所有完成治療的318位患者中，總體的SVR率是71.1%，基因1b型的的SVR率更低（62.4%）。35整理ppt主要內(nèi)容123BMS丙肝研發(fā)歷程中國(guó)丙肝研究數(shù)據(jù)HCV常見問題丙肝與耐藥DUAL與肝功能不全DUAL與腎功能不全36整理ppt中國(guó)Ⅲ期研究(AI447-036)：耐藥相關(guān)數(shù)據(jù)1.Weietal.,2016APASLoralpresentation.JGH2016accepted.2.McPheeFetal..2016APASL.

PosterP-010237整理pptHCV與HBV復(fù)制與耐藥特點(diǎn)HCVHBV病毒復(fù)制&

RAVs持續(xù)性肝細(xì)胞質(zhì)內(nèi)復(fù)制無潛伏病毒池

-可治愈

-RAVs通常不會(huì)永久保存

不同RAVs持續(xù)時(shí)間有差異

NS5A相關(guān)RAV可持續(xù)數(shù)年肝細(xì)胞核內(nèi)以cccDNA為模版進(jìn)行復(fù)制存在潛伏病毒池

-多數(shù)患者無法治愈

-RAVs可儲(chǔ)存保留耐藥短期影響基線RAV可能會(huì)對(duì)SVR產(chǎn)生一定的影響

-不同的HCV基因型或亞型有所不同

-不同的DAA方案產(chǎn)生的影響有所不同目前尚無出現(xiàn)肝臟失代償、肝衰竭等嚴(yán)重后果的報(bào)道，HBVDNA/ALT復(fù)燃肝臟炎癥活動(dòng)增加肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)耐藥長(zhǎng)期影響目前研究顯示耐藥對(duì)于丙肝長(zhǎng)期臨床結(jié)局無明顯影響

-尚有待更多臨床證據(jù)肝臟疾病進(jìn)展

增加HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)耐藥對(duì)公共衛(wèi)生的影響可能產(chǎn)生免疫逃逸突變株莊輝等，中國(guó)病毒病雜志，2013，1~13;2..Margeridon-ThermetandShafer.Viruses.2010;2:2696.3.Sorianoetal.JAntimicrobChemother.2008;62:

4.

JMPawlotsky.Gastroenterology2016

5、Pawlotsky.TherapAdvGastroenterol.2009;2:205;38整理pptDCV+ASV臨床研究中特定3-4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常參數(shù)(發(fā)生率

%)中國(guó)036研究b（Ⅲ期研究）全球臨床研究（Ⅱ/Ⅲ期研究）DCV+

ASVn=159DCV

+ASVn=918aALT升高（

5.1×ULN）1%4%AST升高（

5.1×ULN）2%3%TBIL升高（≥2.6xULN）<1%<1%a:

HALLMARKDUAL（AI447028）、HALLMARKNIPPON（AI447026）、AI447017和AI447011研究的匯總數(shù)據(jù)。b：036研究總體安全性信息：療程中的嚴(yán)重不良事件少見（3%），且均被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)；不良事件導(dǎo)致中止治療也少見（1%）；療程中發(fā)生1例患者死亡，被認(rèn)為與研究藥物無關(guān)。DCVlabel;ASVlabel39DCV+ASV聯(lián)合治療：肝臟安全性如何？臨床研究數(shù)據(jù)：-918例丙肝患者（全球及日本Ⅱ/Ⅲ期研究）的安全性匯總分析顯示：

3/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常：ALT

4%，AST

3%

-中國(guó)Ⅲ期研究：3/4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常：ALT

1%，AST

2%；整體安全性與耐受性良好。肝功能異常的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸：-肝酶升高的具體機(jī)制不明，現(xiàn)有研究提示可能與ASV相關(guān)

-發(fā)生ALT/AST升高的中位時(shí)間為治療開始后13周（范圍：4~24周）

-多數(shù)情況下繼續(xù)用藥治療仍恢復(fù)至正常范圍，終止治療肝酶升高可逆

-84.2%（16/19）因肝酶升高而終止治療的患者獲得了SVR肝功能的監(jiān)測(cè)：

-最初12周，至少每2周監(jiān)測(cè)一次肝酶，之后每4周一次，直至治療完成

-ALT和AST水平升高的趨勢(shì)都需要更頻繁的監(jiān)測(cè)

-如果治療中ALT水平升高≥10倍ULN，則應(yīng)該立即終止治療且不再使用40DCV和ASV的藥代動(dòng)力學(xué)1.Gaoetal.Nature.2010;