胰性腦病的發(fā)病機制及治療進展

胰腺炎（pe）是指胰腺并發(fā)癥、定向力障礙、意識模糊、躁動、幻想和幻覺等神經(jīng)癥狀的總稱。這是重癥急性胰腺（cp）的嚴(yán)重并發(fā)癥，早期診斷困難，因此臨床醫(yī)生首次關(guān)注診斷后的治療。PE的發(fā)生主要是由于大量胰酶(包括胰腺脂酶、胰蛋白酶、磷脂酶A2、糜蛋白酶、彈力蛋白酶等)逸入血液循環(huán),引起腦組織代謝障礙,出現(xiàn)一系列中樞神經(jīng)精神癥狀;其次還有SAP時常伴有細菌和真菌感染、電解質(zhì)紊亂、營養(yǎng)缺乏及飲酒等多種原因,最終導(dǎo)致PE發(fā)生。因此,PE治療主要是以中華醫(yī)學(xué)會推廣的急性胰腺炎治療方案積極對原發(fā)病進行治療。1胰酶中的磷脂酶a因素Menva等認為,PE的發(fā)生與胰酶對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān),故又稱酶性腦病。胰酶中的磷脂酶A(phaspholipaseA,PLA)不僅是引起SAP時胰腺壞死的主要物質(zhì),更是引發(fā)PE的重要物質(zhì)。因此,抗胰酶治療是PE治療的關(guān)鍵。1.1抗酶酶可抗胰血管舒緩素,使緩激肽原不能變?yōu)榫徏る?20～50萬U/d,分2次靜脈滴注。1.2葡萄糖鹽水可抑制蛋白酶、血管舒緩素等,有抗凝血酶、纖溶酶與因子Ⅹ等作用,開始每日100～300mg溶于500～1500ml葡萄糖鹽水,2.5mg·kg-1·h-1靜點,此藥能迅速阻止病情進展、緩解臨床征象、縮短病程與降低病死率,治療有效率超出抑肽酶20%;目前認為加貝酯對SAP的療效尚有爭議,對SAP病死率結(jié)果的影響可能與不同研究對象的病情嚴(yán)重程度、用藥方法及劑量不同有關(guān)。1.3抗劑公頃和質(zhì)子泵抑制劑可通過抑制胃酸分泌而間接抑制胰腺分泌,還可預(yù)防應(yīng)激性潰瘍導(dǎo)致的上消化道出血,奧美拉唑為療效較好的選擇。1.4對胰腺的作用療效較好,能夠抑制胰液和胰酶的分泌,拮抗血管活性物質(zhì)對胃腸道平滑肌抑制作用,抑制多種炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放,調(diào)節(jié)網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞系統(tǒng)的活性,減輕內(nèi)毒素血癥,保護胰腺細胞,改善組織氧供,降低器官功能障礙發(fā)生率。抑制胰酶分泌的同時,可減輕腹痛,減少局部并發(fā)癥,縮短住院時間。首劑100μg靜脈注射,以后每小時用25～50μg持續(xù)靜滴,3～7d。但奧曲肽對Oddis括約肌的作用尚有爭議。有報告認為奧曲肽這種八肽的生長抑素與天然活性的十四肽生長抑素在藥理作用上不同,主要是八肽生長抑素可引起Oddis括約肌收縮,使激活的胰酶不能被排泌,從而可能導(dǎo)致胰腺的進一步自身消化。SAP由于病情復(fù)雜,其治療也應(yīng)個體化,不宜盲目應(yīng)用奧曲肽,而應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥的適應(yīng)證和手術(shù)指征,盡可能采取綜合治療。施他寧(Stilamin)的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用與天然生長抑素相同,減少胰腺的內(nèi)分泌和外分泌,松弛Oddis括約肌,抑制血小板激活因子的活性,因此,對胰腺有細胞保護作用。施他寧可迅速改善急性胰腺炎患者的生化指標(biāo),血淀粉酶變化表明對照組與治療組之間具有顯著性差異,并且能明顯減少胃腸減壓量。有實驗表明,生長抑素施他寧和生長激素的聯(lián)合用藥,對治療SAP具有協(xié)同治療效應(yīng),同時兩種藥物聯(lián)用后減少了多臟器功能障礙的發(fā)生,患者的病死率、平均住院天數(shù)、并發(fā)癥均較常規(guī)治療組為優(yōu),在SAP的非手術(shù)治療中具有很重要的作用。由于施他寧靜脈給藥后顯示出非常短的血漿半衰期,按照放射免疫測定結(jié)果,其半衰期一般在1.1～3min,所以臨床應(yīng)用時,先用沖擊劑量,即將250μg的施他寧以生理鹽水溶解后立即靜脈滴注,以3mg溶于5%葡萄糖溶液中,以250μg/h速度連續(xù)滴注24h,維持5～7d。1.5蛋白質(zhì)分解阻滯劑蛋白分解酶阻斷劑FUT-175,其作用與Foy相同,而療效為Foy的10倍。用法每次10mg,靜滴2次/d。1.6定溶酶體酶的測定烏司他丁是一種廣譜酶抑制劑,有抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶的作用,還有拮抗白細胞彈力酶及穩(wěn)定溶酶體酶的作用。有實驗表明,使用烏司他丁治療急性胰腺炎療效滿意,費用較低,可以節(jié)約衛(wèi)生資源,減輕患者經(jīng)濟負擔(dān),是治療急性胰腺炎的較優(yōu)方案。同時,烏司他丁和施他寧在治療SAP時聯(lián)合應(yīng)用比單用施他寧效果好,可能由兩者的作用機制差異引起。前者可作用于全身炎癥反應(yīng)綜合征激活后,后者作用于全身炎癥反應(yīng)綜合征激活前,兩者起互補作用。2對癥治療2.1停止飲食和胃壓常規(guī)禁食,SAP時患者會出現(xiàn)腹脹、呼吸困難及腸梗阻,因此胃腸減壓可緩解患者上述癥狀,同時可以減少胰酶的分泌。2.2營養(yǎng)治療的必要性SAP時患者胰腺周圍及腹膜后會出現(xiàn)大量滲出液,加之禁食,各種鈉、鉀、鈣、鎂及多種維生素都會缺失,Ayus等研究了53例低鈉血癥患者,發(fā)現(xiàn)不合并低氧血癥的患者均痊愈,而合并有低氧血癥的患者在不同程度上遺留永久性腦損害或死亡。維生素在腦細胞代謝過程中發(fā)揮重要作用。但維生素C、E、A等抗氧化劑的應(yīng)用仍不確定。有實驗表明維生素等抗氧化劑在SAP的治療中對改善臟器功能紊亂無顯著意義。SAP早期多采用全胃腸外營養(yǎng),當(dāng)患者無腸梗阻,病情允許時,應(yīng)盡早過渡到腸內(nèi)營養(yǎng),防止腸內(nèi)細菌移位引起胰腺壞死。有實驗表明,盡早的過渡到胃腸內(nèi)營養(yǎng)能夠減少SAP的病死率。在不考慮SAP嚴(yán)重程度的情況下,能縮短患者在ICU的住院時間。有實驗表明,早期積極的補液治療能夠降低病死率,同時能阻止胰腺壞死的發(fā)生。對補液時間及補液量尚不明確,臨床醫(yī)生需要考慮多種因素如伴發(fā)因素,體重指數(shù)及對補液的反應(yīng)。故補液時應(yīng)同時監(jiān)測患者心率、血壓、尿量、中心靜脈壓等狀況,通過導(dǎo)尿管記錄每小時尿量對補液速度的調(diào)整有積極作用。由于SAP時并發(fā)低氧血癥、電解質(zhì)紊亂、維生素缺乏等,因此以上多種原因?qū)е履X細胞代謝障礙及腦水腫,產(chǎn)生顱內(nèi)高壓、腦膜刺激征等表現(xiàn)。在積極補液降胰酶基礎(chǔ)上,當(dāng)患者出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時,可給予甘露醇、甘油、地塞米松等降低顱內(nèi)壓?？山o予冰帽、冬眠療法等以減輕腦氧耗,保護腦細胞。同時也可給予中樞神經(jīng)營養(yǎng)藥物如腦活素、胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等促進中樞神經(jīng)代謝,保護腦組織功能。精神癥狀嚴(yán)重者應(yīng)給予對癥治療,首選安定,也可用氯丙嗪及其他抗精神病藥物。2.3預(yù)防胰腺感染SAP常合并嚴(yán)重細菌感染,大約1/3的SAP患者會并發(fā)胰腺感染壞死。這種疾病的病死率是雙峰的,30%～50%的患者會在發(fā)病的第一周內(nèi)死亡,因此,如果患者幸存度過開始階段,那么感染就是很可能的并發(fā)癥。感染發(fā)生的可能與胰腺壞死范圍相關(guān):多達50%的患者中一半以上的胰腺會發(fā)生感染,導(dǎo)致膿毒血癥及敗血癥。近幾年報道急性胰腺感染壞死(IPN)的發(fā)病率似乎開始遞減。感染發(fā)生的時間是多變不可預(yù)料的,并且發(fā)生的高峰是在胰腺炎開始后的2～4周,因此應(yīng)考慮預(yù)防性使用抗生素。SAP抗生素選擇應(yīng)考慮胰腺感染的致病菌主要為腸道移位菌(革蘭陰性菌)和厭氧菌等腸道常駐菌;抗生素的抗菌譜應(yīng)與其配對;并且對胰腺有較好的滲透性。哌拉西林、亞胺培南、美羅培南以及奎諾酮和頭孢菌素一樣已被臨床數(shù)據(jù)證實有足夠的滲透力。已有研究表明,動脈給藥與靜脈給藥相比,可提高藥物濃度5～10倍。臨床研究證明,經(jīng)動脈持續(xù)給藥組的病死率及感染發(fā)生率比未施行此療法組明顯降低?？股貞?yīng)用時間長短應(yīng)根據(jù)病情決定,在感染被控制后,可繼續(xù)用藥7～10d,如果胰腺壞死較大,可適當(dāng)延長抗生素應(yīng)用時間。只要患者全身中毒癥狀減輕,腸蠕動恢復(fù)或已排便、體溫正常3d即可果斷停藥。否則,易引起真菌感染,Hoerauf報道急性壞死性胰腺炎患者的腹腔念珠菌感染發(fā)生率可達35.4%。氟康唑仍被認為是在此病和其他高危病組中抗真菌治療的藥物代表。當(dāng)氟康唑被經(jīng)驗性或者決定被使用來進行治療時,就應(yīng)當(dāng)給予足夠的劑量(12mg/kg的負荷量后,繼續(xù)6mg/kg)。2.4抗炎作用的描述Hershkoviz等認為低分子肝素通過抑制炎癥反應(yīng)擴大和持續(xù)時間,增強抗炎作用,可在炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的器官損傷中產(chǎn)生保護作用。研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療能明顯降低PE的發(fā)生率和病死率,提高治愈率,提示低分子肝素治療SAP有確切療效。2.5心地位33:聚合物而眾多研究表明,胰腺腺泡細胞鈣超載在SAP發(fā)病機制中占有中心地位33],不僅是引發(fā)SAP關(guān)鍵環(huán)節(jié),而且在促進SAP發(fā)展中起重要作用。周新澤等運用鈣通道阻滯劑異搏定通過抑制PLA2的活化而起到治療SAP的良好作用,為臨床治療SAP提供新思路。2.6細胞溶酶體膜的修復(fù)納洛酮治療急性胰腺炎的機理之一是作用于嗎啡受體,特異性增加胰腺血流量并改善其全身血流動力學(xué)。同時納洛酮可穩(wěn)定胰腺細胞溶酶體膜和減輕其它超微結(jié)構(gòu)的破壞,從而在早期阻斷了胰酶的激活和自身消化作用,有效地阻止了水腫性胰腺炎向出血壞死性胰腺炎發(fā)展。納洛酮0.8mg加入5%葡萄糖40ml,靜推,2次/d,癥狀減輕后改為0.4mg,靜推,2～3次/d,至癥狀完全消失為止。納洛酮最大劑量11.2mg,最小劑量4.8mg,平均7.2mg。3ld50的治療中醫(yī)中藥治療,主要有柴胡、黃連、黃芩等,水煎,分次保留灌腸,具有清熱解毒,通里攻下作用,可使毒素從腸道排除,以減輕患者中毒癥狀,有較好的療效。有實驗表明地塞米松聯(lián)合中藥灌腸治療,能減少SAP患者發(fā)生急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的危險,縮短住院時間。4手術(shù)和外科治療4.1腹部清潔腹腔灌洗可以清除腹腔內(nèi)細菌、內(nèi)毒素、胰酶、炎性因子等,可以減少這些物質(zhì)進入血液循環(huán)后對全身臟器損害。4.2胰腺活檢的并發(fā)癥對于病因明確的膽道梗阻引發(fā)的膽源性急性胰腺炎,應(yīng)盡早解除梗阻,可選做經(jīng)纖維十二指腸鏡下Oddi括約肌切開取石,或作開腹手術(shù)。無膽道梗阻者,可先行非手術(shù)治療。對于病因不明確者,盲目的早期手術(shù)并不能終止胰腺炎的病理進程,由于麻醉及手術(shù)的打擊,反而有可能加重全身循環(huán)代謝紊亂,增加感染的發(fā)生及病死率。一般來說,下列情況下應(yīng)考慮手術(shù):腹膜炎體征進一步加重,范圍進一步擴大,體溫持續(xù)上升,心率持續(xù)加快者。CT示胰腺病變嚴(yán)重,胰腺腫大,胰周暗區(qū),腹腔大量積液者。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,CT檢查更能清楚顯示胰腺周圍情況,若有氣泡征即可明確手術(shù)指征,如無氣泡,臨床上疑有胰腺繼發(fā)感染者,反復(fù)行診斷性腹腔穿刺可早期診斷胰腺膿腫,對明確手術(shù)指征更有臨床意義。因此,SAP手術(shù)指征主要是針對胰腺感染繼發(fā)形成嚴(yán)重并發(fā)癥,手術(shù)指征的選擇更是重中之重。5減少胰腺感染和胰腺組織損傷的功能高壓氧能明顯改善急性胰腺炎時的胰腺組織細胞免疫功能,增強巨噬細胞的吞噬功能,從而減少胰腺感染和胰腺組織的損傷。高壓氧也能降低白細胞與血管內(nèi)皮細胞的刺激和損傷,減少血細胞聚集導(dǎo)致的微血栓形成。6呼吸和臟器并發(fā)癥PE的預(yù)后與SAP的嚴(yán)重程度相關(guān),除了以上基礎(chǔ)治療外,還應(yīng)配合相應(yīng)的全面治療。在全身炎性反應(yīng)綜合征期,嚴(yán)密觀察病情發(fā)展,行動態(tài)APACHEⅡ評分,評估重癥胰腺炎的嚴(yán)重度,積極液體復(fù)蘇,維護